基于化合物结构预测人体ADME/PK性质的效能评价

目的：整合定量结构性质关系（QSPR）模型预测化合物在人体的吸收、分布、代谢、排泄 （ADME）性质参数和基于生理药代动力学（PBPK）模型预测人体药代动力学（PK）曲线的方法,并评价该方法的预测能力。方法：以文献报道的具有体外实测理化、生物药剂学性质和临床观测PK性质的 14个化合物作为模型药物。采用ADMET Predictor软件的QSPR模型预测各个化合物的理化与生物药剂学参数,将上述预测的参数加载到GastroPlus软件的PBPK模型中预测各个化合物经口服给药后在人体的PK 曲线以及主要PK参数。对比预测与实测ADME/PK参数间的差异,以评估所用模型的预测效能。结果： QSPR模型预测的理化与生物药剂学性质参数与观测值间的绝对值较为接近,两者具有较好的线性关系（大部分参数的相关系数均接近或超过0.7）;14个化合物中,有6个化合物（43%）的最大血药浓度 （C_max）预测值落在观测值的2倍误差范围内,9个化合物（64%）的C_max落在观测值的3倍误差范围内; 有7个化合物（50%）的血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）预测值落在观测值的2倍误差范围内,8个化合物（57%）的AUC落在观测值的3倍误差范围内。结论：联合QSPR和PBPK模型可用于评估化合物的ADME性质并进一步预测人体PK特征。经过当前工作的验证,表明该方法具有较高的预测能力。