FGF1基因启动子-1385A/G多态性与阿尔茨海默病的关联性研究

目的　探讨中国汉族人成纤维细胞生长因子 1(FGF1)基因启动子、载脂蛋白 E(Apo E)基因多态性与散发性阿尔茨海默病 (Sporadic Alzheimer’s disease,SAD)的相关情况。方法　应用 PCR- RFL P方法检测 4 1例患者和 4 3例正常人中 FGF1基因启动子和 Apo E基因多态性分布 ,并通过比值比 (OR)对这两种基因与 AD之间进行关联分析。结果　 FGF1基因启动子多态性 (- 1385 A/G)与 AD的发病风险显著相关 ;GG基因型与非 GG基因型的比值比 (OR) =3.15 ,95 % CI=1.0 8～ 5 .4 6。SAD患者与 Apo E基因的等位基因 ε4正关联 ,Apo Eε4与非 ε4的比值比 (OR) =4 .0 2 ,95 % CI=1.6 4～ 9.5 2。在 Apo Eε4中携带 FGF1GG基因型的 (OR) =15 .2 2 ,95 % CI=6 .6 8～4 0 .5 8。结论　 FGF1基因启动子 - 1385 A/G多态是 AD发病的遗传危险因素。     

三磷酸腺苷结合盒转运子A1基因多态性与散发性阿尔茨海默病的关系

目的 探讨三磷酸腺苷结合盒转运子A1（ATP—binding cassette transporter 1，ABCA1）基因第6外显子D→A（R219K）多态性位点与散发性阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer disease，SAD）易患性的关系。方法 采用病例．对照研究方法，利用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）技术对168例SAD患者和215名健康对照的ABCA1基因多态性进行检测，比较不同基因型与阿尔茨海默病（AD）发病风险之间的关系。结果 SAD组ABCA1基因第6外显子G—A多态位点A等位基因频率明显低于对照组（37．8％ vs 48．1％，）（X^2=8．204，P=0．004）；SAD组AA基因型频率也明显低于对照组（14．3％ vs 22．8％，）（X^2=8．230，P=0．016）。Logistic回归分析表明，校正年龄、性别和ApoEe4等位基因的影响后，携带A等位基因者（G／A＋A／A基因型）比携带GG基因型者AD发病风险降低43．0％（OR 0．57，95％CI 0．36—0．91，P=0．019），而AA纯合子比携带GG基因型者AD发病风险降低60．0％（OR 0．40，95％ CI 0．21—0．77，P：0．006）。结论 ABCA1基因第6外显子D—A多态性与SAD相关，携带A等位基因或者AA基因型对SAD发病可能有一定的保护作用。     

PSEN2基因启动子多态性与阿尔茨海默病易患性的关联研究

目的探讨PSEN2基因启动子多态性与散发性阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的关联关系。方法采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性方法（PCR—RFLP）检测160例AD和160名年龄、性别相匹配的健康对照组的PSEN2和ApoE基因型分布，并应用非条件Logistic回归分析判断PSEN2和ApoE基因型是否为AD的危险因素。结果PSEN2启动子＋A／-A多态性频率在AD组（＋A／＋A58．8％，＋A／-A35．0％，-A／-A6．3％）和对照组（＋A／＋A65．0％，＋A／-A33．1％，-A／-A1．9％）间的差异无统计学意义（P=0．11）。年龄分层后，早发性和晚发性AD与相应对照组基因型频率差异仍无统计学意义（早发性P=0．381，晚发性P=0．287）。但根据ApoE ε4携带与否分层后，在84非携带组AD（＋A／＋A50．7％，＋A／-A41．1％，-A／-A8．2％）与对照组（＋A／＋A65．0％，＋A／-A32．8％，-A／-A2．2％）3种PSEN2启动子基因型频率差异有统计学意义（P=0．038）；在ε4携带组AD与对照组间PSEN2基因型频率差异无统计学意义（P=0．549）。Logistic回归表明，ApoE基因型与AD的发生有关联关系（OR5．2，95％CI3．2～8．5，P〈0．01），PSEN2基因型与AD的发生无关联关系（OR1．4，95％C10．9～2．1，P=0．10），但在ApoEε4非携带组，PSEN2基因型与AD的发生有弱相关（OR1．8，95％CI1．1～3．0，P=0．02），ApoE与PSEN2之间无交互作用。结论PSEN2启动子＋A／-A多态性可能是散发性AD比较弱的遗传危险因素，主要是在未携带ApoE84等位基因的AD患者中具有一定的危险度。     

散发性阿尔茨海默病与ApoE及LRP基因3号外显子C/T多态性的关联分析

目的探讨载脂蛋白E(ApoE)基因与低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)基因3号外显子C/T多态性在散发性阿尔茨海默病(SAD)发病中的作用。方法应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法,检测了56例SAD患者和75例正常老年人的ApoE基因多态性和LRP基因3号外显子C/T多态性,并对SAD与ApoE和LRP各基因型及等位基因进行了关联分析。结果与对照组比较,SAD患者等位基因ε4频率显著升高(x2=11.36,P<0.01),SAD患者与等位基因ε4均呈正关联(OR=3.29,CI1.36～7.95)。SAD患者与LRP等位基因C呈正关联(OR=1.83,P<0.05),与等位基因T呈负关联(OR=0.55,P<0.05)。结论ApoE等位基因ε4和LRP等位基因C可能是SAD发病的危险因素,ApoE和LRP基因多态性与SAD之间有密切相关性。     

胆固醇酯转运蛋白基因多态性与阿尔茨海默病的关系

目的 探讨胆固醇酯转运蛋白（CETP）基因Taq1B、I405V和D442G3个单核苷酸多态性在散发阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer disease，SAD）发病机制中的作用。方法 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测了107例SAD患者和115名性别和年龄匹配的健康老年人CETP基因和载脂蛋白E（ApoE）基因多态性分布特征。结果 对照组的D442G杂合子频率显著高于SAD组（分别为9％和2％，OR=0．202，95％CI，0．043—0．958，P=0．044）；ApoE基因分层后，ApoEε4携带者的D442G杂合子在对照组的频率显著高于SAD组（分别为22％和0，P=0．042），但ApoEε4非携带者的D442G杂合子频率在两组间差异无统计学意义（分别为6％和2％，P=0．284）。结论 D442G突变可能是AD的独立保护性因素，这种保护性作用在ApoEε4携带者明显。     

血管内皮生长因子基因启动子区多态与散发性阿尔茨海默病的关系

目的 研究血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因启动子区多态与散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer's disease,SAD)发病的关系.方法 用聚合酶链反应.限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)或直接测序的方法对北方汉族279例SAD患者和317名健康对照者进行多态分型.采用SPSS 11.5统计学软件包进行等位基因和基因型分布的比较及其与疾病的关联分析.结果 北方汉族人群中VEGF启动子存在3个多态位点:-2578C/A(rs699947)、-2549I/D(rs35569394)和-1154G/A(rs1570360),其中-2549I/D位点为18个碱基的插入或缺失.-2578C/A和-2549I/D存在显著的连锁不平衡,当-2578为A等位基因时,-2549I/D位点有18个碱基的插入,而当-2578是C纯合子时,-2549I/D位点则为18个碱基的缺失.这3个多态位点的基因型频率、等位基因频率以及单体型分布在SAD患者和对照组间差异无统计学意义.用Logistic回归校正年龄、性别和ApoE状态后,-1154G/A的GG基因型增加了SAD的发病风险.在不携带ApoE ε4的亚组中,单体型-2549D/-1154G可能增加SAD的发病风险(OR=1.325,95%CI1.023～1.716,P=0.033).结论 北方汉族人群中VEGF启动子存在3个多态位点-2578C/A、-2549I/D和-1154G/A.-1154G/A的GG基因型增加了SAD的发病风险.在不携带ApoE ε4的情况下,VEGF启动子的-2549D/-1154G单体型可能是SAD发病的危险因素.     

淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究

目的探讨淋巴细胞特并性酪氨酸蛋白激酶（LCK）基因多态性、载脂蛋白E（apoE）基因多态性和阿尔茨海默病（AD）的相关性。方法用TaqMan—PCR法检测单核苷酸多态性（SNP），对380例日本人AD患者[包括327例迟发型AD（LOAD）与53例早发型AD（EOAD）]和380例非痴呆对照纽中。观察LCK基因及apoE基因的多态性分布，并分析其与AD的相关性。结果（1）LCK基因＋6424A/G多态位点的G／G基因型息AD风险为非G／G型的1．41倍（95％CI=1．06～1．87），患LOAD风险为1．37倍（95％CI=1．02～1．85）；（2）apoEε4基因携带者患AD风险为非apoEε4基因携带者的5．11倍（95％CI=3．63～7．19）；（3）排除apoE基因型对AD风险的影响后，G／G基因型患AD风险为非G／G型的1．66倍（95％CI=1．16～2．38），患LOAD风险为1．64倍（95％CI=1．12～2．40），同时风险等位基因G与AD（P〈0．05）和LOAD（P〈0．05）具有相关性。结论LCK基因＋6424A／G多态位点与AD风险的增加呈正性相关性，apoEε4增加了AD的发病风险，LCK是独立于APOE基因的又一新的风险基因。     

乙酰辅酶A:胆固醇乙酰转移酶基因单核苷酸多态性与散发性阿尔茨海默病的相关性研究

目的 此实验旨在探讨ACAT1的基因甾醇氧-乙酰转移酶（sterol O-acyltransferase． SOAT1）的单核苷酸多态性位点rs1044925与散发性AD（SAD）是否具有相关性。方法 在中国北方汉族人群中收集了SAD107例．以及性别和年龄与之相匹配的同一地区健康对照者118例．采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法检测了SOAT1多态性位点rs1044925的基因型以及载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）的基因型。结果 rs1044925位点在SAD组的基因型（AA．AC．CC）频率分别为82．2％。16．8％，1．0％，在对照组的基因型频率分别为81．4％．17．8％，0．8％．两组间基因型频率差异无显著性（P=1．000，χ^2=0．030，OR=0．863．95％CI=0．478～1．857）。SAD组等位基因（A．C）频率分别为90．7％、9．3％，对照组等位基因频率分别为90．3％、9．7％，两组间等位基因频率差异亦无显著性（P=1．000．χ^2=0．021，OR=0．885，95％CI=0．508～1．774）。当数据用ApoEε4分层后．rs1044925位点基因型频率和等位基因频率两组间差异仍无显著性（P〉0．05）。结论 研究表明在中国北方汉族人群中ACAT1的基因SOAT1多态性位点rs1044925与SAD无相关性，SOAT1可能不是SAD的遗传易感基因。     

载脂蛋白E基因-219G/T多态与阿尔茨海默病的相关研究

目的　探讨上海地区汉族人群中载脂蛋白E基因 (ApoE)启动子区 2 1 9G/T多态与阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)发病风险的关系。方法　采用聚合酶链式反应 (PCR)和限制性片段长度多态 (RELP)方法 ,于 1 0 4例AD患者和 1 1 1例正常人中检测 2 1 9G/T多态各基因型及基因频率的分布。按比值比 (OR)作疾病关联分析。结果　①AD患者与正常对照人群之间不存在 2 1 9G/T多态各等位基因和基因型频率分布的差异 (P值均大于0 0 5) ;②按ApoEε4基因分层后 ,无论是ε4型人群还是非ε4型人群中都不存在AD患者与正常对照人群间的多态分布的差异 (P值均大于 0 0 5) ;③ 2 1 9G/T多态各基因型的分布不影响AD与ApoEε4等位基因的关联。结论　上海地区汉族人群中 ,ApoE基因启动子区 2 1 9G/T多态与AD无关     

Pin基因启动子-842G/C位点多态性与散发性阿尔茨海默病的关联分析

目的:探讨Pin1基因-842G/C位点多态性与散发性阿尔茨海默病(SAD)遗传易感性的关系。方法:应用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RELP)方法检测46例SAD患者和52名健康老年人的Pin1基因启动子多态性分布特征,并通过比值比(OR)分析基因与SAD之间的关系。结果:Pin1基因启动子多态性(842G/C)与SAD的发病风险不相关,C等位基因与G等位基因的OR=0.90(95%CI=0.37～2.19),而GG基因型与非GG型基因频率在SAD组与健康对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:Pin1基因启动子-842G/C位点多态性可能并不是SAD发病的独立遗传危险因素,与SAD的发病无关。     

Beware the chopsticks gene

Population stratification is a potential source of error in psychiatric genetics. New study designs and statistical methods can help guard against this problem. Molecular Psychiatry (2000) 5, 11-13.     

重组人生长激素基因的转染和基因表达产物的定量分析

目的：定量分析基因表达产物人生长激素（ｈＧＨ），并确定基因表达期限。方法：我们利用磷酸钙介导的方法将重组ｈＧＨ基因导入培养的人胚皮肤成纤维细胞内，之后用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ杂交证实转染细胞能够表达ｈＧＨ基因。在此基础上又采用放免法对ｈＧＨ进行了定量测定。结果：从细胞转染的第１２天算起，ｈＧＨ水平逐渐提高，到２３天进入一稳定表达阶段，到９０天仍在进行稳定表达。此时每毫升培养液中的细胞数为１．３×１０６个，ｈＧＨ含量为７９．３２±３．２６６３ｎｇ。结论：转染细胞至少能持续表达ｈＧＨ９０天。     

Genetic analysis of the DLGAP1 gene as a candidate gene for schizophrenia

Schizophrenia is a severe chronic mental disorder with high genetic components in its etiology. Several studies indicated that synaptic dysfunction is involved in the pathophysiology of schizophrenia. Postsynaptic synapse-associated protein 90/postsynaptic density 95-associated proteins (SAPAPs) constitute a part of the N-methyl-d-aspartate receptor-associated postsynaptic density proteins, and are involved in synapse formation. We hypothesized that genetic variants of the SAPAPs might be associated with schizophrenia. Thus, we systemically sequenced all the exons of the discs, large (Drosophila) homolog-associated protein 1 (DLGAP1) gene that encodes SAPAP1 in a sample of 121 schizophrenic patients and 120 controls from Taiwan. We totally identified six genetic variants, including five known SNPs (rs145691437, rs3786431, rs201567254, rs3745051 and rs11662259) and one rare missense mutation (c.1922A>G) in this sample. SNP- and haplotype-based analyses showed no association of these SNPs with schizophrenia. The c.1922A>G mutation that changes the amino acid lysine to arginine at codon 641 was found in one out of 121 patients, but not in 275 control subjects, suggesting it might be a patient-specific mutation. Nevertheless, bioinformatic analysis showed this mutation does not affect the function of the DLGAP1 gene and appears to be a benign variant. Hence, its relationship with the pathogenesis remains to be investigated.     

胰岛素样生长因子1、载脂蛋白酶E基因多态性与阿尔茨海默病关系的研究

目的探讨河南省汉族人群胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1)基因rs972936位点多态性、载脂蛋白酶E(Apo E)基因多态性与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)之间的相关性。方法选取58例AD患者和126例年龄、性别相匹配的健康对照(ND)者为研究对象,柱层析法提取外周血基因组DNA,采用PCR和基因测序技术检测IGF-1基因rs972936位点及Apo E基因型多态分布,并进行对比分析。结果与ND组比较,AD组IGF-1基因rs972936位点3种基因型分布总体差异有统计学意义(χ~2=6.108,P=0.047),其中AD组中GG基因型的频率高于对照组(70.7%51.6%,χ~2=5.935,P=0.015),G等位基因频率明显高于健康对照组(χ~2=6.502,P=0.011);AD组Apo Eε4等位基因频率可能增加AD的患病风险(OR=2.872,95%CI 1.542~5.351)(P=0.001);Apo Eε4等位基因不影响IGF-1基因rs972936位点的基因型或等位基因的分布频率(P0.05)。结论 IGF-1基因rs972936位点多态性与河南汉族人群AD的发病可能有相关性,其中GG基因型、G等位基因可能是AD发病的独立于Apo Eε4等位基因的危险因素。Apo Eε4等位基因是散发性AD的主要危险因素。     

8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1、载脂蛋白酶E基因多态性与阿尔茨海默病相关性研究

目的 探讨河南汉族人群8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1(OGG1)、载脂蛋白酶E(ApoE)基因多态性与阿尔茨海默病的相关性.方法 采用聚合酶链反应(PCR)及基因测序检测126例正常对照组和58例阿尔茨海默病患者OGG1基因第326位Ser/Ser、Ser/Cys、Cys/Cys基因型多态分布及ApoE e2、e3、ε4基因型多态分布.结果 与对照组比较,AD组OGG1基因的3种基因型分布总体差异有统计学意义(x2＝6.337,P＝0.042),G等位基因频率高于健康对照组(χ2＝ 6.447,P＝0.011);AD组ApoE等位基因ε4频率显著升高,呈正关联(χ2＝ 11.722,OR＝2.872,95％CI＝ 1.542 ～5.351,P＝0.001).ApoEε4等位基因不影响OGG1基因型或等位基因的分布频率(P＞0.05).经年龄分层后,AD组OGG1基因分布无差异性(P＞0.05),ApoE基因在大于70岁组分布有差异性(x2＝14.163,P＝0.001).结论 河南汉族人群中,OGG1 G等位基因可能是AD发病的独立于ApoE之外的危险因素,与年龄无相关性;ApoEε4等位基因是散发性AD的主要危险因素,并与年龄有相关性,ε3等位基因是AD的保护因素.     

"A gene for...": the nature of gene action in psychiatric disorders

A central phrase in the new "GeneTalk" is "X is a gene for Y," in which X is a particular gene on the human genome and Y is a complex human disorder or trait. This article begins by sketching the historical origins of this phrase and the concept of the gene-phenotype relationship that underlies it. Five criteria are then proposed to evaluate the appropriateness of the "X is a gene for Y" concept: 1) strength of association, 2) specificity of relationship, 3) noncontingency of effect, 4) causal proximity of X to Y, and 5) the degree to which X is the appropriate level of explanation for Y. Evidence from psychiatric genetics is then reviewed that address each of these criteria. The concept of "a gene for..." is best understood as deriving from preformationist developmental theory in which genes-like preformationist anlagen-"code for" traits in a simple, direct, and powerful way. However, the genetic contribution to psychiatric disorders fails to meet any of the five criteria for the concept of "X is a gene for Y." The impact of individual genes on risk for psychiatric illness is small, often nonspecific, and embedded in complex causal pathways. The phrase "a gene for..." and the preformationist concept of gene action that underlies it are inappropriate for psychiatric disorders.     

Organization of the human serotonin transporter gene

Summary The gene encoding the human serotonin transporter (5-HTT) has been isolated and characterized. The human 5-HTT gene is composed of 14 exons spanning 31 kb. The sequence of all exons including adjacent intronic sequences and a tandem repeat DNA polymorphism (VNTR) has been determined and deposited in the EMBL/GenBank data base with the accession numbers X76753 to X76762. The characterization of 5-HTT gene will aid to advance molecular pharmacologic studies of 5-HT uptake regulation and facilitate investigations of its role in psychiatric disorders.     

Discovery of the parkin gene; the gene for young onset autosomal recessive parkinsonism (AR)]

We discovered the gene for young onset autosomal recessive parkinsonism in 1998. We were gifted two lucky episodes. This is a short history on how we were able to discover the gene in a short period. We were primarily interested in the pathogenesis of sporadic Parkinson's disease (PD). We decided to do a genetic association study using a polymorphism of manganese superoxide dismutase (Mn SOD), as it is located at the pivotal position of oxidative stress and mitochondria. While we were screening many patients, we encountered what appeared to be young onset autosomal recessive family, which appeared to be linked to the sod2 locus, which had been mapped to the long arm of chromosome 6. We did linkage analysis on 13 similar families and obtained lod score above 9. Another fortune was that while doing linkage analysis, we encountered a patient who showed complete absence of one of the microsatellite markers that we were using in the linkage analysis. We thought that the marker was likely to be located within the disease gene. We started molecular cloning using this marker as the initial probe. Eventually we were able to clone a novel gene, which we named as parkin.     

血管紧张素原基因M235T及α-内收蛋白基因G460T多态性与脑梗死的关系

目的 探讨血管紧张素原(AGT)基因M235T及α-内收蛋白基因G460T多态性与脑梗死的关系.方法 采用PCR-限制性片段长度多态性(RFLP)方法检测396例脑梗死患者(脑梗死组)和360名健康体检者(正常对照组)AGT基因M235T及α-内收蛋白基因G460T基因型及等位基因频率,分析其与脑梗死的关系.结果 (1)脑梗死组AGT MM基因型频率明显低于正常对照组,MT基因型频率明显高于正常对照组(均P ＜0.05)；两组间等位基因频率差异无统计学意义.(2)两组间α-内收蛋白G460T基因型及等位基因频率差异无统计学意义.(3)脑梗死组MM+ GG频率显著少于正常对照组(P＜0.05).结论 AGT基因MT基因型可能与脑梗死发病有关；α-内收蛋白基因G460T多态性可能与脑梗死的发病无关；MM +GG基因型组合可能为脑梗死发病的保护因素.