乌索酸对人肝星状细胞凋亡及TGFβ_1 mRNA表达的影响

肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是肝纤维化形成的主要效应细胞,TGFβ_1是目前已知最重要的致肝纤维化细胞因子之一~([1]).因此,降低TGFβ_1表达,抑制HSC增殖,诱导其凋亡是治疗肝纤维化的重要策略~([2,3]).国内外研究资料显示乌索酸具有护肝作用~([4～7]),本研究拟观察乌索酸对人HSC凋亡及TGFβ_1 mRNA表达的影响,以探索其在抗肝纤维化方面的作用.     

细胞凋亡的死亡受体途径

死亡受体信号转导通路是诱导细胞凋亡的主要途径之一,目前已知的死亡受体有8种,其信号转导途径主要有3条,分别为TNFR、TRAIL和Fas/FasL信号途径.本文将就这三条通路的研究概况进行阐述.     

肝纤维化分子机制及治疗研究进展

肝纤维化由慢性肝炎造成,若治疗不及时将发展成为肝硬化、肝癌。目前,临床上尚无理想的治疗药物。随着肝纤维化分子机制逐渐得以阐明、基因技术不断发展,使肝纤维化的治疗成为可能。目前,肝纤维化治疗主要是通过抑制肝星状细胞（HSC）活化、增殖,抑制细胞外基质（ECM）的合成,促进ECM的降解,诱导活化HSC凋亡。本文就肝纤维化的分子机制和治疗进行综述,为以后的研究提供参考。     

肝星状细胞信号转导机制及可能的抗肝纤维化药物作用新靶点

肝纤维化是肝脏对一系列慢性刺激的损伤修复反应,以细胞外基质的过度沉积为主要特征。近年来,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活以及由此产生的一系列复杂生物学效应在肝纤维化发生、发展过程中所处的重要地位已得到普遍共识。各种损伤刺激通过不同或相同的HSC信号转导途径介导了HSC的激活,并使其转化为肌成纤维细胞,合成大量细胞外基质成分。作用于这些信号或其转导过程的药物正成为防治肝纤维化的策略之一。     

处于临床试验阶段的抗肝纤维化药物研究进展

肝纤维化是继发于各种致病因素引起的肝脏损伤和炎症后组织修复过程中的代偿反应,研究发现,肝纤维化是一种可逆性病变,如果能在此阶段给予有效的治疗,将对慢性肝炎的治疗、肝硬化和肝癌的预防具有重要意义。目前被批准用于治疗肝纤维化的药物较少,很多药物还处在临床试验阶段。处于临床试验阶段的抗肝纤维化药物有CC趋化因子受体2/5拮抗剂、法尼醇X受体激动剂、细胞凋亡信号调节激酶(ASK1)抑制剂等,本文将对处于临床试验阶段的抗肝纤维化药物的作用机制和研究进展进行总结。     

wnt信号转导通路与肝纤维化

肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织,并导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变。肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MFB)是肝纤维化发生的中心环节,而HSC的激活需要通过细胞内的信号转导才能实现,研究发现HSC激活过程中存在wnt信号转导通路。近年来,针对wnt信号转导通路在肝纤维化进程中的作用正成为新的研究热点。     

肝纤维化病程中Kupffer细胞分泌的细胞因子对肝星状细胞活化增殖、凋亡的调控

肝纤维化是对慢性肝损伤的愈合反应,为一个可逆的过程。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝脏分泌细胞外基质(extra cellular matrixc,ECM)的主要细胞,在肝纤维化的发展机制中占有重要的地位。如何控制HSC的活性并逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。在肝纤维化病程中,一系列细胞因子通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC,影响其增殖、趋化、代谢及凋亡。鉴于Kupffers细胞为细胞因子的主要来源,其在肝纤维化病程中对HSC细胞的活化增殖、凋亡发挥着重要的调控作用。HSC、Kupffers细胞及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切,阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究,现就其关系综述如下。     

丹芍化纤胶囊对肝纤维化大鼠肝脏细胞凋亡与凋亡调控基因表达的影响

目的研究丹芍化纤胶囊对CCI4肝纤维化大鼠肝细胞及肝星状细胞 (HSC)凋亡的影响 ,以探讨丹芍化纤胶囊的作用机制。方法雄性Wistar大鼠制备CCI4肝纤维化动物模型 ,然后予丹芍化纤胶囊 (1 g/kg)灌胃治疗 8周 ,设正常对照组、肝纤维化模型组、自然恢复组、治疗组。实验结束后各组大鼠检测肝细胞凋亡、HSC凋亡情况及肝组织Bcl 2、Bax的表达。结果模型组大鼠肝纤维化程度均达肝纤维化的Ⅲ～Ⅴ期以上。治疗组较肝纤维化模型组、自然恢复组肝纤维化程度减轻 ;Bax的表达量下降 ;肝细胞凋亡指数下降 ;HSC凋亡增加 (P <0 .0 1或P <0 .0 5 )。结论肝纤维化时Bcl 2、Bax的表达加强 ,丹芍化纤胶囊能够促进HSC凋亡 ,且通过下调Bax的表达 ,减少肝细胞的凋亡可能是丹芍化纤胶囊抗肝纤维化的机理之一。     

TGFβ信号转导通路及以其为靶点的肝纤维化治疗

肝纤维化是指由多种慢性疾病引起的肝脏持续的创伤修复反应而导致的细胞外基质(ECM)过度沉积和肝脏功能的受损。激活的肝星状细胞(HSC)是促进ECM过度沉积的主要细胞。转化生长因子β(TGFβ)可激活HSC和调节ECM的合成和沉积,被认为是肝纤维化中最关键的因素。介导TGFβ信号进入细胞核内的最主要途径是Smad转导通路,而越来越多的证据表明,非Smad途径也参与了TGFβ的信号转导。TGFβ信号通路对维持内环境的稳态非常重要并涉及多种病理状态。这种具有多重生物活性的细胞因子对正常健康的维持同样非常重要,所以在TGFβ信号转导中通过阻断对纤维化的形成具有特异性作用的下游通路且不影响其他的生物活性而治疗肝纤维化具有重要的挑战性。     

肝星状细胞激活的分子机制及其防治策略

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的中心环节和肝内最主要的胶原合成细胞，与肝纤维化的发生发展密切相关。HSC激活主要分为始动阶段和持续阶段。始动阶段即激活早期，包括基因表达及表型的早期变化，使HSC具有对细胞因子和其他局部刺激的反应性，主要和炎症细胞、损伤肝细胞或胆管细胞的旁分泌刺激以及细胞外基质组分的早期变化激活了HSC信号转导途径和启动转录因素有关。持续阶段即通过旁分泌、自分泌刺激及细胞外基质重建，进一步放大HSC的表型变化（如增殖、收缩、纤维形成、基质降解、趋化、白细胞化学吸引、维生素A缺乏和细胞因子释放）．维持其激活状态。     

miRNA 与胆道闭锁肝纤维化

胆道闭锁(BA)是婴儿期引起梗阻性黄疸的主要病因之一, 以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为主要特征, 导致胆汁淤积和肝纤维化及肝硬化。肝纤维化中最重要的是肝星状细胞(HSC)的活化, 这一过程受到多种机制的调节, 其中 miRNA 家族成员可通过调控靶基因的表达, 进而作用于多种信号通路促进 HSC 的活化, 在细胞外基质(ECM)的合成和降解中发挥调节作用。大量文献表明 PI3K/Akt 信号通路与肝纤维化的发生、 发展密切相关, 参与了活化 HSC 增殖、 凋亡的调控, miRNA 通过各种靶基因激活 PI3K/Akt 信号通路, 进而激活 HSC, 促进肝纤维化的发展。本文就胆道闭锁肝纤维化相关的 miRNA综述如下。     

TGF-β/Smad信号转导通路与肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的中间过程,以胶原蛋白为主的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成与降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,是多条细胞信号转导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果。转化生长因子β（TGF-β）是肝纤维化病变过程中最关键的细胞因子之一。其中TGF-β/Smad信号转导通路是TGF-β信号转导调节肝星状细胞（HSC）活化促进ECM生成的主要途径。本文就TGF-β/Smad信号转导通路在肝纤维化过程中的作用及其研究进展予以综述。     

Apoptosis of hepatic stellate cells mediated by specific protein nitration

Inflammatory conditions are characterized by continuous overproduction of nitric oxide (NO) that can contribute to cell survival but also to cell demise by affecting apoptosis. These facts are important in regulation of hepatic fibrogenesis during exposure to inflammatory stress, since elevated NO may pose the risk of cells with a pro-fibrogenic phenotype giving rise to a sustained proliferation leading to chronic fibrosis. Since nitration of tyrosine residues occurs in a range of diseases involving inflammation, we tested the hypothesis that nitration of specific proteins could result in apoptosis of hepatic stellate cells (HSC), the primary cellular source of matrix components in liver diseases. We found the peroxynitrite generator SIN-1 to promote apoptosis in human and rat HSC, based on oligonucleosomal DNA fragmentation, caspase-3 and -9 activation, Bcl-2 depletion and accumulation of Bax protein. We also showed that SIN-1-induced apoptosis of HSC was due to protein nitration. Among the tyrosine-nitrated proteins, tyrosine kinase Lyn was identified. SIN-1 triggered a signaling pathway through Src kinase Lyn activation that resulted in increased activity of the tyrosine kinase Syk. The involvement of these signaling molecules in the apoptotic process induced by SIN-1 as well as the mechanism by which they are activated was confirmed by using specific inhibitors. In summary, NO, via protein-nitration, could play an important role in controlling liver fibrosis resolution by regulation of HSC apoptosis.     

Targeting ribosomal S-6 kinase for the prevention and treatment of liver injury and liver fibrosis

Activation of hepatic stellate cells (HSC) is responsible for the development of liver fibrosis in chronic liver diseases of all causes, and remarkably, HSC clearance by apoptosis may allow recovery from liver injury and reversal of liver fibrosis. Because in preclinical studies it has been shown that activation of ribosomal S-6 kinase (RSK) and phosphorylation of the CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) beta in activated HSC is critical for the progression of liver fibrosis, RSK has been considered as a therapeutic target for the liver fibrosis. Unexpectedly, preclinical studies documented a strong antiinflammatory effect of RSK inhibitors, decreasing liver injury induced by hepatotoxins. Therefore, RSK inhibitors reduce liver fibrosis directly by inducing apoptosis of activated HSC, and indirectly by preventing liver injury and inflammation. The activation of RSK and C/EBPbeta phosphorylation also occurs in human liver fibrosis. Thus, appropriate RSK inhibitors may be beneficial in the prevention and treatment of liver injury and liver fibrosis. These issues will be discussed in this review.     

肝星状细胞激活与增殖相关信号转导通路在肝纤维化中的作用及机制

肝星状细胞激活和增殖在肝纤维化的发生过程中占有重要的地位。控制肝星状细胞的激活和增殖并逆肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。本综述以肝星状细胞激活与增殖相关信号转导通路为中心,探讨其在肝纤维化发病作用方面的作用机制。通过干预细胞外信号传导通路,为研究肝纤维化的发病机制和药物治疗提供新的途径。     

肝复康经JNK信号通路在肝星状细胞凋亡中的调节机制

目的探讨中药肝复康经JNK(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路在肝星状细胞凋亡中的调节机制。方法将SD大鼠随机分为5组:正常对照组(C),模型组(M),肝复康高(HT)、中(MT)、低(LT)剂量治疗组,每组给予相应的处理;HSC-T6细胞株随机分为3组:正常对照组、乙醛组及肝复康治疗组。HE染色法观察肝组织形态结构变化;RT-PCR法测定MKK4、MKK7、JNK1、JNK2、COX-2、Survivin、Caspase-3、α-SMA、collagenⅠ和collagenⅢ的基因表达水平;免疫组织化学法和免疫蛋白印记法观察COX-2在肝组织和肝星状细胞中的表达。结果正常组中COX-2几乎不表达。与正常组相比,模型组中COX-2表达显著增加(P<0.05)。与模型组相比,肝复康治疗组各组中COX-2表达均明显降低,其中,中剂量组最明显(P<0.05)。与正常组相比,模型组中MKK4、MKK7、JNK1、JNK2、COX-2、Survivin的基因表达水平均显著上调(P<0.05)。与模型组相比,肝复康治疗组各基因表达水平均明显减弱,中剂量组最明显(P<0.05),其中Caspase-3基因表达呈相反趋势。COX-2和Survivin的表达呈正相关,和Caspase-3的表达呈负相关。检测α-SMA、collagenⅠ与collagenⅢ基因表达,与模型组相比,中剂量治疗组表达水平明显下调(P<0.05)。结论肝复康可通过抑制JNK信号通路的传导诱导肝星状细胞凋亡,发挥抗纤维化作用。     

JNK信号通路与胰岛β细胞凋亡

c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）信号通路是近几年发现的与细胞凋亡机制、应激反应以及糖尿病发生与发展关系密切的通路之一,其生物学效应对胰岛β细胞的调节至关重要。根据刺激源的不同,JNK会介导3条凋亡通路的激活,包括死亡受体通路、线粒体凋亡通路以及内质网应激通路,各通路之间以某个因子或刺激源而产生串扰关系。活性氧作为应激源可以激活JNK信号通路,从而激活相关凋亡通路。因此,对JNK信号通路的各个节点进行调控,极有可能减少胰岛β细胞凋亡数量,保护胰腺组织完整性,降低糖尿病及并发症的风险。     

Impact of inhibitors of the Renin-Angiotensin-aldosterone system on liver fibrosis and portal hypertension

Morbidity and mortality of chronic liver disease are primarily caused by liver cirrhosis and portal hypertension, both of them secondary disorders of progressive liver fibrosis. The main fibrogenic cell type in the liver, the hepatic stellate cell (HSC), is activated and stimulated by several factors, among which the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays a major role. Angiotensin II induces various profibrotic pathways via the angiotensin II receptor type 1 (AT(1) receptor) not only in heart and kidney, but also in liver tissue. Stimulation of the AT(1) receptor promotes the transformation of the quiescent HSC into the myofibroblast like activated HSC and the synthesis of transforming growth factor-beta1 (TGF-beta), the major profibrotic cytokine in the liver. In addition, aldosterone has been suggested to induce profibrotic effects in chronic heart and liver disease. This review focuses on the concept that inhibitors of the RAAS retard or even reverse liver fibrosis and reduce portal hypertension. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, AT(1) receptor antagonists, and aldosterone antagonists have been demonstrated to reduce the proliferation of HSC, to decrease the synthesis of profibrotic molecules, and to have the potential to improve liver fibrosis. However, side-effects such as systemic hypotension may impair the clinical application of RAAS inhibitors in patients with liver cirrhosis and portal hypertension. Also, efficacy may be limited by the downregulation of AT(1) receptors in advanced fibrosis, which has been observed in animal and human studies. Randomized clinical studies are essential to evaluate, whether this approach is beneficial in patients with chronic liver disease and progressive fibrosis.     

药物性肝损伤的肝细胞死亡方式及治疗药物研究进展

药物性肝损伤（DILI）是临床常见的肝损伤类型,是严重的药物不良反应之一。细胞死亡是DILI的重要特征,药物可通过诱导内质网应激和激活死亡受体等方式激活凋亡通路,诱导肝细胞凋亡或坏死,诱发肝损伤。除凋亡和坏死外,DILI过程中还伴随着自噬、焦亡和铁死亡。自噬可以清除受损的蛋白质以及细胞器,是肝细胞存活的重要机制,但也可能诱导肝细胞死亡。焦亡和铁死亡是最近发现的细胞死亡方式,其在DILI中的作用尚未完全阐明。阻断肝细胞死亡通路,是治疗DILI的重要手段。水飞蓟素、柚皮素、人参皂苷等可以抑制肝细胞死亡通路,是DILI的潜在治疗药。针对不同细胞死亡方式的机制和特点,研究改善肝细胞死亡的药物对治疗DILI具有重要意义。总结了DILI中肝细胞死亡的机制,并论述了潜在的药物治疗,旨在为DILI的治疗提供参考。