小分子药物开发中的药物代谢及代谢产物安全性评价

药物代谢是小分子药物开发过程中的一项重要研究内容,在药物开发的不同阶段,需开展一系列体外和体内试验阐明其在人体和动物中的代谢特征。种属间的代谢差异,可能导致人体和动物中的代谢产物存在明显不同,某些代谢产物可能仅在人体中出现,或者在人体中的暴露量远高于标准毒理学试验中所用动物种属的暴露水平,标准毒理学试验可能无法充分识别这些临床相关代谢产物的安全性风险。因此,在非临床试验中可能需要对可能导致安全性担忧的代谢产物进行安全性评估。结合工作实践和国内外相关技术指南,本文初步探讨了小分子药物开发过程中代谢产物的研究策略,界定了何种代谢产物可能会导致安全性担忧,何时以及如何鉴定这些可能引起安全性担忧的代谢产物,并就如何进行代谢产物非临床安全性评价提供了建议,以期为研究者和监管机构提供参考。     

生物技术药物临床前安全性评价的进展

生物技术药物是指用DNA重组、杂交瘤和细胞培养等现代生物技术所生产的医药产品和为诊断、治疗或免疫目的所合成的多肽和核酸。近年来，随着现代分子生物学、免疫学技术的蓬勃发展，生物技术药物的研究开发势头异常迅猛。据估计，目前全球市场上大约有近百种生物技术药物，另有数百种正处于后期开     

药物代谢的种属和性别差异研究

药物代谢的种属和性别差异已成为人们日益关注的研究热点,了解药物代谢的种属和性别差异对临床合理用药及新药的筛选和研发具有重要的意义。本文综述了国内外药物代谢的种属和性别差异的研究现状,阐述药物代谢的种属和性别差异研究的重要性。     

代谢组学研究方法在药物安全性评价中的应用

代谢组学是以生物体液、细胞组织提取物、细胞培养液等为对象,通过定性定量地分析生物系统中内源性代谢物变化,来评价外源性刺激物（如药物、毒物等）对机体带来的影响的一门学科。通过对代谢组学研究方法的介绍,探讨代谢组学在药物安全性评价研究中的应用,指出其在药物安全性评价的基础性研究中发挥着重要的作用。     

干扰素临床前安全性评价中的种属特异性问题

干扰素 (ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ,ＩＦＮ)是人类发现的第 1个细胞因子 ,因其具有较好的生物学活性和良好的市场前景 ,故近年来我国此类药物的研究和开发发展迅速 ,但其报审前的临床前安全性评价工作却受制于其严格的种属特异性而成为新药报审的瓶颈问题 ,我们拟就种属特异性对安全性评价的限制和制约作一评述。人的ＩＦＮ主要有α、β、γ 3个类型 ,分别由白细胞、成纤维细胞和活化的淋巴细胞产生。ＩＦＮ α由受病毒刺激后的白细胞分泌 ,ＩＦＮ β由活化的成纤维细胞分泌 ,两者的抗原性和结构类似并在发挥生物活性时共享细胞表面的同种受体…     

药物安全性评价中病理技术人员个人防护

通过对药物安全性评价病理诊断过程中个人防护问题的分析,以此引起国内病理技术人员对工作环境安全重视,以及培养自我防护意识,以保障实验室环境的安全及减小对病理技术人员的危害。     

放线菌的代谢产物

放线菌是产生各种生物活性次级代谢产物最丰富的来源。从各类微生物分离到的抗生素及其他生物活性物质的数量示于表一。到1988年已鉴定的化合物有7899种(100%)。放线菌产生的占67%,细菌产生的占12%,真菌产生的占20%。日本和美国的科学家贡献最大。放线菌产生的活性物质中,有286种是吸水链霉菌产生的,189种是灰色链霉菌产生的,129种是淡紫灰链霉菌产生的;     

纳米药物毒性效应机制和安全性评价

目的 随着纳米技术在医学领域的应用,纳米药物和纳米材料的安全性问题越来越受到人们的关注。纳米药物毒性效应机制和安全性评价研究对加速纳米药物临床转化进程,确保纳米药物临床应用的安全有效具有一定的参考价值。方法 对纳米药物特殊的理化性质影响纳米药物安全性的内在机制、纳米药物安全性评价的方法框架和具体的检测手段进行了综述。结果与结论纳米药物与生物系统的相互作用是纳米药物对机体造成毒性效应的主要原因,这种相互作用又主要取决于纳米粒的理化性质,包括粒径、形态、可变形性、表面性质、生物可降解性和生物相容性等。由于纳米药物复杂的结构组成和特殊的理化性质,传统药物的安全性评价方法并不完全适用于纳米药物,需要采取基于级联检测的毒理学评价方案并对特殊的理化性质进行充分表征。     

代谢组学在中药安全性评价中的应用

代谢组学是后基因时代的一种全新的组学技术,近年来发展极为迅速。随着基于核磁共振、质谱以及化学计量学软件的代谢组学分析技术平台的不断发展,代谢组学技术为中药毒性和安全性研究提供了崭新的和强有力的技术手段,并得到了广泛应用,如发现毒性物质、探讨毒性机制等。综述中药毒性及安全性评价领域代谢组学研究进展,并探讨其应用前景和存在的问题。     

药物肝代谢研究方法进展

<正>药物代谢是指药物在体内经历的化学结构的变化过程, 也称为生物转化。药物在体内的代谢大多是酶系统催化反应。药物通过代谢起到解毒作用,但也常常会出现代谢产物毒性更强;有的药物本身没有活性,但进入体内后,代谢产物具有活性。因此药物代谢研究非常重要。     

临床前药物安全性评价中的毒性病理学

毒性病理学是从形态学的角度阐明药物毒性造成的组织损伤,包括药物损伤类型、作用部位、病变程度和预后等基本问题,为临床前药物安全性评价研究提供客观准确的数据支持。因此,毒性病理学在药物安全性评价中具有重要作用,其数据或结论常常决定了许多药物研发项目的终止或继续。从毒性病理学的特点、规范性管理、病理学新技术的发展（包括原位杂交、激光扫描细胞技术、激光捕获显微切割等）,以及毒性病理学发展面临的问题等方面进行了简要论述。     

药物安全评价中脏器系数的意义及不足

在药物安全评价的长期毒性试验中，通常要提供动物脏器重量和脏器系数(脏器重／体重)的统计学检验结果。由于药物的影响，动物体重可能变化较大，这使得脏器系数的意义受到很大影响。用另一种脏器系数(脏器重/脑重)表达药物毒作用对脏器的影响能克服体重变化的不足。笔者对脏器重量和2种脏器系数(脏器重/体重、脏器重/脑重)优缺点进行了比较和讨论。     

药物安全性研究中免疫系统的病理学评价

免疫系统是一个复杂的、涉及多个器官的系统,自身易受年龄、性别、环境等多个因素的影响,其正常的生理变异较大,因此在临床前安全性研究中评估药物所致的免疫毒性是一个巨大的挑战。目前,免疫系统的组织形态学评价是确定免疫毒性公认的基石。就免疫系统病理学评价相关的指导原则,以及胸腺、脾脏、淋巴结等重要免疫器官的病理学评价进行简要论述,以帮助毒性病理学家准确和一致性评价免疫系统中预期的或意外的药物所致的毒性改变。     

异常毒性检查法在药物安全性评价中的作用及发展情况

描述异常毒性检查法在药物安全性评价中的作用.考察国内外制药企业的生产现状,联系《中国药典》2010年版的实施和国际药学科学技术的发展状况,讨论异常毒性在我国药品检验工作中的意义.     

利用合理用药监测系统促进用药安全及对合理用药监测系统的评价

目的调查并评价合理用药监测系统在临床的使用。方法利用系统查询统计程序,分析我院限定时间内问题医嘱构成、频率和涉及药品等。结果共审查出1 564 337条问题医嘱,其中黑、红2色超过15%,80%以上为配伍禁忌和药物相互作用;重症病房黑、红2色问题医嘱发生率居一级科室首位,平均2条·床~(-1)·d~(-1);阿托品和苯巴比妥注射液居黑色配伍禁忌首位,地高辛与含钙注射液、螺内酯与氯化钾分居黑、红2色药物相互作用首位;儿童警告占全部问题医嘱的1.09%(17 055条),金霉素眼膏居首位。结论合理用药监测系统有助于发现问题医嘱,促进用药安全,但是有诸多问题急需改进。     

基于毒性通路扰动的药物安全性评价新策略

安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒理学意义,重点阐述了基于毒性通路扰动的安全性评价新策略的提出及其发展,并以药物线粒体毒性预测为例,介绍了毒性测试新策略的原理及应用,为药物安全性评价的发展提供新的思路。     

美国食品药品监督管理局复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍

研发复方制剂旨在通过联合用药提高疗效和(或)降低单药的某些不良反应。因为药物间可能产生多种相互作用,如药动学、药效学、毒理学、化学的相互作用,所以复方制剂非临床安全性评价应重点关注单药间相互作用可能带来的安全性问题。本文根据FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则草案,对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点如组方类型、可能的相互作用、附加实验研究等进行介绍,以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路,供大家参考。     

线粒体毒性评价及其在创新药物安全性评价中的意义

线粒体是细胞内能量和活性氧自由基(ROS)的主要来源,在病理条件下对细胞的存活与死亡具有十分重要的调控作用。线粒体是药物毒性作用的重要靶标。一些抗病毒药物、抗肿瘤药物和抗生素等可显著诱导肝脏和心脏等靶器官线粒体损伤。药物诱导的线粒体损伤可能涉及多条途径和多种机制。近年来研究表明,线粒体毒性可能是多种已上市药物被迫撤市或受到美国FDA"黑框"警告以及候选药物研发失败的重要原因。因此,在创新药物研发过程中,开展线粒体毒性评价具有十分重要的意义。     

药物安全性评价中生物标志物验证的研究进展

随着现代分子生物学技术的快速发展,生物标志物的研究成为临床前药物安全性评价中发展最快的领域。同时,生物标志物的定义、可使用的验证以及广泛使用的有关问题也逐渐受到关注。就临床前药物安全性评价中相关的生物标志物验证的概念、药品监督管理部门对生物标志物验证的要求、药物临床前安全性评价中已验证的生物标志物、生物标志物验证的过程以及未来面临的问题等进行简要的论述。