卡德沙星主要相关杂质的分析和鉴定卡德沙星主要相关杂质的分析和鉴定

目的卡德沙星原料药中相关杂质的分离及结构鉴定。方法用液相色谱-质谱联用技术分离并鉴定卡德沙星原料药中的主要相关杂质,并合成了化合物:1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(简称DMCA)。比较合成的化合物与原料药中相关杂质的液相色谱、紫外吸收光谱及质谱。结果相关杂质的分子量比卡德沙星少14,即一个亚甲基,推测该杂质可能为卡德沙星中3-甲基哌嗪的去甲基化合物,合成的DMCA的液相色谱、紫外吸收光谱及质谱分析结果与原料药中相关杂质一致。结论确证了该相关杂质的结构为1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。     

巴罗沙星与DNA的相互作用及Mg2+的影响

目的研究巴罗沙星与DNA的分子作用机制和Mg²⁺对巴罗沙星与DNA相互作用的影响。方法利用荧光光谱研究巴罗沙星与DNA的作用强度并计算热力学数据ΔH；利用紫外光谱、黏度测定、竞争实验、与变性DNA作用的比较等方法确定巴罗沙星与小牛胸腺DNA的相互作用方式；利用荧光光谱考察Mg²⁺对巴罗沙星与小牛胸腺DNA相互作用的影响。结果DNA对巴罗沙星的荧光猝灭常数为(5.43±0.07)×10³ L·mol^-1，ΔH=-8.03 kJ·mol^-1；Mg²⁺使巴罗沙星与DNA的作用增强。结论巴罗沙星以沟槽键合方式与DNA相互作用；Mg²⁺对巴罗沙星与DNA的结合有中介作用。     

巴罗沙星片与胶囊人体生物利用度研究

目的 比较巴罗沙星胶囊剂与片剂在健康人体内的生物等效性.方法 20名健康志愿者采用双周期交叉试验,单剂量空腹口服巴罗沙星胶囊和巴罗沙星片各200mg,HPLC法测定其血清中巴罗沙星浓度,血药浓度-时间数据经DAS2.0统计软件处理,计算主要药动学参数,并进行两种制剂的生物等效性评价.结果 巴罗沙星胶囊和巴罗沙星片的主要药动学参数分别为t1/2(5.666±1.085)和(7.020±2.658)h、cmax(2.912±0.848)和(2.637±0.780)μg/ml、tmax(1.238±0.631)和(1.400±0.615)h、AUC0-48(18.987±4.284)和(20.737±9.681)(μg·h)/ml.巴罗沙星胶囊的相对生物利用度为(105.30±43.47)%.结论 巴罗沙星片剂与胶囊剂具有生物等效性.     

马来酸氨氯地平的结构分析

目的:建立药物马来酸氨氯地平的化学结构确证方法。方法:通过高效液相色谱(HPLC)测定纯度;热分析(TA)、红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)、元素分析(EA)以及X射线粉末衍射(XRD)等分析手段测定结构。结果:证实马来酸氨氯地平的结构为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯顺丁烯二酸盐。结论:本法测定结果准确,为马来酸氨氯地平的生产和鉴定提供了较为全面的参考数据。     

美洛西林钠化学结构的确证

目的 建立美洛西林钠化学结构的确证方法。方法 通过热分析 ( TA )、元素分析( EA )、紫外吸收光谱( UV )、红外吸收光谱( IR )、核磁共振( NMR )以及质谱( MS )等分析手段对美洛西林钠样品进行结构分析。结果 证实了美洛西林钠的结构为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(2R)-[3-(甲磺酰基)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。结论 该方法准确可行,可为美洛西林钠的生产和鉴定提供较全面的参考依据。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

右佐匹克隆的波谱分析及结构确证

目的建立仪器分析方法确证右佐匹克隆的化学结构。方法通过元素分析、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)、差热(DSC)、X-射线粉末衍射、核磁共振(NMR)、比旋度测定、手性柱-液相色谱法分析,确证其结构。结果通过实验证实右佐匹克隆的结构为4-甲基-1-哌嗪甲酸-(5S)-6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯。结论该方法准确可行,可为右佐匹克隆的结构鉴定提供依据。     

HPLC法测定甲磺酸帕珠沙星原料及其制剂含量

目的:采用高效液相色谱法测定甲磺酸帕珠沙星原料及其制剂含量.方法:Hypersil C18(5 μm,4.6 mm×250 mm)色谱柱,0.1%磷酸溶液(加磷酸氢二钾80.5 mg)-乙腈(85:15)为流动相,流速1.0ml·min-1,柱温30℃,检测波长243 nm.结果:甲磺酸帕珠沙星在5～500μg·ml-1内与峰面积呈良好的线性关系.甲磺酸帕珠沙星原料(3批)加样回收率99.2%甲磺酸帕珠沙星注射液加样回收率均值为100.1%;甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液加样回收率均值为99.7%.结论:采用HPLC测定原料及其制剂中甲磺酸帕珠沙星含量方法简便,结果可靠.     

氟罗沙星临床药代动力学

一、氟罗沙星药理学 (一)化学结构 氟罗沙星(Fleroxacin,Ro23-6240,AM833)化学名称为6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3喹啉羧酸,其主要代谢产物为N-去甲基氟罗沙星和N-氧化氟罗沙星,其结构式如下:     

甲磺酸帕珠沙星的合成工艺改进

目的改进甲磺酸帕珠沙星的合成工艺.方法以(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为起始原料,经亲核取代、酯水解及选择性脱羧、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得甲磺酸帕珠沙星.结果与结论合成甲磺酸帕珠沙星的化学结构经元素分析、IR、1H-NMR、MS得以确证.该工艺路线缩短了反应步骤,总收率达51.6%,适合工业化生产.     

新一代氟喹诺酮类抗菌素--巴洛沙星的合成

目的合成新一代氟喹诺酮类抗菌素--巴洛沙星.方法以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸为起始原料,在硼酸酯的作用下与3-甲胺基哌啶二醋酸盐缩合得到目标产物--巴洛沙星.以3-氨基吡啶为原料,分别通过甲酰化反应、氢化铝锂还原和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原两种方法得到3-甲胺基吡啶,最后经催化氢化得到中间体3-甲胺基哌啶.结果合成巴洛沙星的总收率为60%,两种方法合成3-甲胺基哌啶的总收率分别为16%和32%.结论改进了合成路线,降低了成本,有助于巴洛沙星的合成.     

巴洛沙星片在健康人体内的药动学

目的:研究中国健康志愿者单次和多次口服巴洛沙星片的药动学。方法:12名健康志愿者,男女各半,单次给药试验口服(100 mg、200 mg、400 mg)3个剂量,多次给药试验口服剂量为每次200 mg,每日1次,连续5 d。采用高效液相色谱-紫外检测法测定巴洛沙星血药浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果:主要药动学参数如下,单剂量(100 mg)c_(max)(1.42±s 0.25)mg·L~(-1),t_(max)(0.8±0.4)h,t_(1/2)(7.4±2.7)h,AUC_(0～∞)(9.8±1.7)mg·h·L~(-1);单剂量(200 mg)c_(max)(2.9±0.6)mg·L~(-1),t_(max)(0.9±0.4)h,t_(1/2)(7.2±1.1)h,AUC_(0～∞)(21±3)mg·h·L~(-1);单剂量(400 mg)c_(max)(5.6±1.4)mg·L~(-1),t_(max)(1.2±0.4)h,t_(1/2)(8.4±2.2)h,AUC_(0～∞)(44±12)mg·h·L~(-1)。多剂量c_(max)(2.9±0.8)mg·L~(-1),t_(max)(0.83±0.19)h,t_(1/2)(8.2±2.0)h,AUC_(0～∞)(21±5)mg·h·L~(-1),FI(93.7±1.4)%。结论:巴洛沙星在人体内符合二室模型,一级动力学过程。     

巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性

目的:评价巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性。方法:收集泌尿道感染病人尿液中所分离到的249株病原菌,其中革兰阳性菌90株(金黄色葡萄球菌30株、表皮葡萄球菌27株、粪肠球菌18株、B溶血性链球菌15株)、革兰阴性菌159株(大肠埃希菌84株、肺炎克雷伯菌20株、肠杆菌属25株、奇异变形杆菌15株、铜绿假单胞菌15株),采用琼脂二倍稀释法,测定巴洛沙星与左氧氟沙星对该249株泌尿道病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。结果:巴洛沙星对革兰阳性菌的MIC_(90)(2～8 mg·L~(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L~(-1))的1/4～1/2或相等,对革兰阴性菌的MIC_(90)(4～32 mg·L~(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L~(-1))的2～4倍或相等。结论:巴洛沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有抗菌活性,其中对革兰阳性菌的作用稍强于或等于左氧氟沙星,对革兰阴性菌的作用等于或稍弱于左氧氟沙星。     

Electrophysiological safety of novel fluoroquinolone antibiotic agents gemifloxacin and balofloxacin

Some fluoroquinolones have been reported to induce QT interval prolongation associated with the onset of torsades de pointes (TdP), resulting in a life-threatening ventricular arrhythmia. We investigated the cardiac electrophysiological effects of two new fluoroquinolones, gemifloxacin and balofloxacin, by using conventional microelectrode recording techniques in isolated rabbit Purkinje fiber and whole-cell patch-clamp techniques in human ether-á-go-go related gene (hERG)-transient transfected CHO cells. Gemifloxacin had no significant effects on the resting membrane potential, total amplitude, action potential, and Vmax of phase 0 depolarization at concentrations up to 30 microM, but gemifloxacin at 100 microM significantly decreased total amplitude (p < 0.01). These values of gemifloxacin (30 and 100 microM) were approximately 25- and 83-fold more than the free plasma concentration of 1.2 microM in a single therapeutic injection in humans. For I(hERG), the IC(50) value was about 300 microM. Balofloxacin had also no significant effects on the resting membrane potential, total amplitude, action potential duration, and Vmax of phase 0 depolarization at concentrations up to 30 microM, but balofloxacin at 100 microM significantly (p < 0.01) prolonged action potentials at both 50% repolarization (APD(50)) and 90% repolarization (APD(90)). These values of balofloxacin (30 and 100 microM) were approximately 6.8- and 23-fold more than the free plasma concentration of 4.4 microM in a single therapeutic injection in humans. For I(hERG), the IC(50) value was 214 +/- 14 microM. Therefore, our data suggested that in the electrophysiological aspect, gemifloxacin and balofloxacin may have no torsadogenic potenties up to 30 microM.     

盐酸头孢唑兰的结构确证

目的:建立利用仪器分析盐酸头孢唑兰化学结构的方法。方法:通过元素分析仪分析盐酸头孢唑兰的元素组成,并利用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)对盐酸头孢唑兰进行结构分析。结果:通过实验证实盐酸头孢唑兰的结构为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-嗡-1-基-甲基)-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-乙酸内盐单盐酸盐。结论:该方法准确可行,可为以后盐酸头孢唑兰的结构鉴定提供依据。     

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌性感染的多中心随机双盲对照临床试验

目的评价巴洛沙星片治疗泌尿系统急性细菌性感染的安全性和有效性。方法采用多中心、双盲双模拟、随机、阳性药物平行对照试验设计。共入选221例,其中可评价疗效病例209例,巴洛沙星组102例,左氧氟沙星组107例。巴洛沙星组予巴洛沙星片200 mg,hid,左氧氟沙星组予左氧氟沙星片200 mg,bid,2组疗程均为7～14 d。结果巴洛沙星组临床总有效率和痊愈率分别为98.0%和87.2%,细菌清除率为100%;左氧氟沙星组临床总有效率和痊愈率分别为100.0%和87.9%,细菌清除率为100%。巴洛沙星组和左氧氟沙星组药物不良反应发生率分别为4.8%和0.9%。2组比较均无显著差异(P>0.05)。结论巴洛沙星治疗急性细菌性泌尿系统感染安全、有效。     

巴洛沙星片人体药动学研究

目的:研究巴洛沙星片在健康人体内的药动学。方法:采用随机双交叉试验设计,12名健康志愿者口服巴洛沙星片100mg或200mg,用高效液相色谱法测定血、尿药物浓度,用DAS软件进行数据处理。结果:志愿者单剂量口服巴洛沙星片100、200mg的Cmax分别为(0.970±0.245)、(1.849±0.466)μg.mL-1,tmax分别为(1.25±1.10)、(1.24±0.81)h,t1/2分别为(7.14±1.01)(7.11±0.72)h,AUC0～36分别为(7.309±1.368)、(15.214±1.727)μg.h.mL-1,AUC0～∞分别为(7.531±1.386)、(15.695±1.762)μg.h.mL-1,36h尿平均累积排出率分别为(64.47±11.56)%、(63.24±11.93)%。结论:健康志愿者口服巴洛沙星具血药峰浓度高、半衰期长的良好药动学特点。本方法灵敏、准确、可靠、特异性强,可满足药动学研究需要。     

聚酰胺-胺树状大分子作为药物载体的体外增溶、缓释试验

目的:考察以聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)作为喹诺酮类药物载体在增溶、缓释方面的作用。方法:根据文献合成PAMAM,并作结构分析;以巴洛沙星为模型药物,检测不同代数不同浓度的PAMAM对巴洛沙星的增溶作用;同时用不同代数的PAMAM与巴洛沙星复合,检测PAMAM对巴洛沙星体外释放的影响,以及在水及模拟肠液中的释放情况。结果:巴洛沙星在水中溶解度约为1.5g·L-1,完全释药时间约为4h。随着PAMAM代数和浓度的增加巴洛沙星溶解度增加(2～5.25g·L-1),PAMAM与巴洛沙星复合物在水中24h释放80%,在模拟肠液中72h释放73%。结论:PAMAM对巴洛沙星具有增溶、缓释作用,有可能促进其制成具有缓释作用的溶液剂或注射剂。     

巴洛沙星眼用原位凝胶的制备及质量控制

目的：建立巴洛沙星眼用原位凝胶剂的制备及质量控制方法。方法：以泊洛沙姆407为基质,卡波姆940为增稠剂,尼泊金乙酯为抑茵荆,氯化钠为渗透压调节剂,制备巴洛沙星眼用原位凝胶剂;采用HPLC法测定含量。结果：巴洛沙星浓度在5．0～50．0μg·ml^-1范围内线性关系良好（r=0．9996）,平均回收率为100．6％（RSD=1．41％）;家免眼刺激性实验表明本制剂无刺激性,符合《中国药典》对眼用制剂的质量要求。结论：该制剂处方设计合理,制备方法简便,含量测定方法适用于本品质量控制。