还原型谷胱甘肽对顺铂肾毒性损伤的保护作用及其机制的研究

目的：观察还原型谷胱甘肽对顺铂所致肾毒性损伤的预防性保护作用。方法：100例癌症患者随机分成两组,比较其肾毒性。结果：以顺铂为主的联合化疗有效率均达到53%以上,化疗后对照组肾毒性损伤要高于治疗组。结论：还原型谷胱甘肽能有效地预防顺铂所致肾毒性损伤。     

维生素E 对顺铂所致的小鼠肾毒性的影响及其机制研究

目的观察维生素E对抗癌药物顺铂致小鼠肾毒性的影响及其可能机制。方法采用10mg.kg-1顺铂腹腔注射诱导小鼠肾脏损伤,48小时后分别予维生素E250mg.kg-1和500mg.kg-1口服灌胃,顺铂诱导72小时后通过检测小鼠血清尿素氮和肌酐水平评价肾功能的变化,检测肾组织中丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量,过氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、还原型谷胱甘肽(reduce glutathione,GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase,GPX)活性的变化,以评价小鼠肾组织氧化应激水平。结果与正常小鼠相比,10mg.kg-1顺铂诱导的小鼠血清尿素氮、肌酐水平和肾组织MDA水平均显著升高(P<0.01),而肾组织SOD、CAT、GSH、GPX的活性均显著降低(P<0.01);与10mg.kg-1顺铂诱导的小鼠相比,250mg.kg-1和500mg.kg-1维生素E灌胃的小鼠血清尿素氮、肌酐水平和肾组织MDA水平均显著降低(P<0.01),250mg.kg-1维生素E灌胃的小鼠肾组织GPX的活性显著升高(P<0.01),500mg.kg-1维生素E灌胃的小鼠肾组织CAT和GPX的活性均显著升高(P<0.01),而三组之间肾组织SOD活性的差异无统计学意义(P>0.05)。结论高剂量的维生素E可以有效改善顺铂诱导的小鼠肾功能,可能与其降低肾组织的氧化应激有关。     

川芎嗪预防顺铂耳毒性效果的实验研究

目的：研究川芎嗪对顺铂耳毒性的防护作用。方法：80只听力正常体重250～350g的豚鼠随机分为4组（每组20只豚鼠）：生理盐水组、顺铂组、川芎嗪组及川芎嗪＋顺铂组。前3组分别腹腔注射生理盐水4ml/（kg·d）、顺铂4mg/（kg·d）、川芎嗪140mg/（kg·d）,连续注射6d;第4组在第1、2天腹腔注射川芎嗪140mg/（kg·d）,第3天注射川芎嗪后30min,再腹腔注射顺铂4mg/（kg·d）,连续注射6d。在给药前及最后1次给药后测定各组豚鼠听觉脑干诱发电位（ABR）阈值的变化。另外,在最后1次给药后测定每组10只豚鼠的耳蜗组织超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）含量,并用透射电镜观察每组另10只豚鼠的耳蜗毛细胞形态的变化。结果：顺铂组、生理盐水组、川芎嗪组及川芎嗪＋顺铂组的ABR阈值分别为：（55.652±6.562）dB、（40.556±4.532）dB、（42.321±5.362）dB及（45.639±6.069）dB。顺铂组的ABR阈值明显高于其他3组（P〈0.01）。生理盐水组、顺铂组及川芎嗪＋顺铂组的SOD活性分别为（33.30±5.89）U/mg、（21.44±6.42）U/mg及（29.69±4.47）U/mg。顺铂组SOD活性明显低于生理盐水组（P〈0.01）。川芎嗪＋顺铂组SOD活性与生理盐水组比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。生理盐水组、顺铂组及川芎嗪＋顺铂组的MDA含量分别为（10.34±1.74）nmol/mg,（15.72±2.04）nmol/mg及（11.07±1.56）nmol/mg。顺铂组MDA含量明显高于生理盐水组（P〈0.01）。川芎嗪＋顺铂组MDA含量与生理盐水组比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。川芎嗪＋顺铂组耳蜗毛细胞细胞体及核的形态基本正常;而顺铂组耳蜗毛细胞核染色质固缩、凝集,空泡样变性,组织超微结构损伤明显。结论：川芎嗪对顺铂所致耳毒性有较好的防护作用。     

姜黄素对顺铂所致大鼠肾毒性的防护作用及其可能机制

目的 顺铂（Cis-diamminedichloroplatinum，CDDP）是当前临床上应用较广泛的一种肿瘤化疗药物。目前，在国内外多种实体瘤治疗中被推荐为首选药物。CDDP却有诸多令人遗憾的毒副作用，特别是肾毒性。CDDP所致肾毒性的确切机制迄今尚不清楚，但大量最新实验研究表明，CDDP诱导氧化应激可能是其机制之一。姜黄素（curcumin，CMN）是中药姜黄（curcumalonga L）中的酚类色素成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等广泛的药理作用，而且毒性很低。有关研究     

硫胺素对小鼠顺铂肾毒性的防护作用

硫胺素（１５０ｕｍｏｌ·ｋｇ￣（－１），ｉｍ）于顺铂（３０ｕｍｏｌ·ｋｇ￣（－１），ｉｐ）前１．５ｈ首次给予小鼠，随后每１．５ｈｉｍ半量，连续４次，可显著减轻上述剂量顺铂引起的血尿素氮水平升高和近髓肾单位小管的坏死。经硫胺素处理的小鼠，０－２４ｈ期间肾及尿内铂含量明显低于单用顺铂组（Ｐ＜０．０１），血浆铂含量无变化。肾内铂含量的减少可能与硫胺素防护顺铂肾毒性有关。     

磷霉素减轻顺铂肾毒性实验研究

目的 考查磷霉素对顺铂肾毒性的影响。方法 测定中性磷霉素钠与顺铂合并单次静注后小白鼠生存天数，LD50；通过病理以及血液学检查，测定对大鼠肾毒性的影响。结果 磷霉素对顺铂在未产生蓄积中毒时所致的肾功能改变有保护作用。     

顺铂肾毒性的防治措施

顺铂肾毒性的防治措施１０００３９军事医学科学院附属医院药理室梁月琴综述郭军华张秀国审校顺铭是１９６５年Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等’“发明的抗肿瘤药物，它对卵巢癌、肺癌、膀优癌、乳腺癌、头颈部肿瘤和星丸肿瘤有极好的治疗作用，但顺铂易引起严重的肾毒性，且肾毒性...     

水杨酸钠对顺铂所致耳毒性的保护作用

目的探讨水杨酸钠（SS）是否对顺铂（CDDP）所致的豚鼠耳毒性具有保护作用。方法将48只豚鼠随机分为4组：A组（对照组）、B组（SS组）、C组（CDDP组）、D组（SS＋CDDP组）,每组12只。对每组豚鼠右耳测用药前、后听性脑干反应（ABR）阈值;每组随机取6只耳蜗,通过免疫组化测定各组耳蜗螺旋神经节细胞（SGC）中Caspase-3的表达情况。结果 A组与B组用药后ABR阈值、SGC的Caspase-3表达量比较差异均无显著统计学意义（P〉0.05）;C、D组用药后ABR阈值、SGC的Caspase-3表达量明显高于A、B组（P〈0.05）;D组用药后ABR阈值、SGC的Caspase-3表达量明显低于C组（P〈0.05）。结论水杨酸钠对顺铂所致的耳毒性具有一定的保护作用。     

硝酸铋处理对顺铂肾毒性的防护作用

大鼠预先sc硝铋（30umol.kg^-1.d^-1)连续3d，可显著降低肾毒性剂量顺铂（5mg.kg^-1)引起的尿蛋白含量，尿NAG活性和BUN水平的升高；并可有效地防护顺铂造成的肾脏髓层外带近端小管坏死，铋对肾脏MTW事成有诱导作用，这可能与其防护顺铂的急性肾毒性有关。     

多种药物联合应用对小鼠顺铂肾毒性的拮抗作用

目的探讨硫酸锌(Zn)、亚硒酸钠(Se)、磷霉素钠(Fos)、乙酰半胱氨酸(NAC)、硫代硫酸钠(STS)、蛋氨酸(Met)和牛磺酸(Tau)等对顺铂肾毒性的联合拮抗作用。方法采用7因素(7个药物)2水平(给药或不给药)的正交设计,共8个实验组。各组小鼠ig给予不同组合的拮抗药物,每日1次,连续9d。从第3天起,ig给予拮抗药后6h,ip顺铂3.5mg.kg-1,连续5d,分别于给予顺铂前和实验结束前测量小鼠体重。给药结束次日,摘小鼠眼球取血,然后处死。快速取肾组织,并分别测定血清尿素氮(BUN)、肾还原型谷胱甘肽(GSH)含量及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。结果Zn,Fos和Met可显著改善顺铂引起的体重减轻;Fos和Met可显著降低顺铂引起的肾脏系数升高;Fos,STS和Met可显著抑制顺铂引起的血清BUN和肾GSH含量升高;Met可显著抑制顺铂引起的肾GSH-Px活性升高。单独给予Se,NAC和Tau对以上指标未见明显改善作用。结论多种药物联合应用可协同拮抗顺铂的肾毒性作用,以Zn(或Se),Fos(或STS)和Met联合应用的拮抗效果最好。     

益气补肾方药对顺铂致大鼠肾脏氧化损伤的保护作用

目的:探讨不同剂量中药对顺铂(DDP)所致大鼠肾脏氧化损伤的保护作用。方法:实验大鼠分为正常对照组、DDP模型组、低剂量中药组(10.8 g·kg^-1)、中剂量中药组(21.6 g·kg^-1)和高剂量中药组(32.4 g·kg^-1)。DDP模型组和3个中药组一次性尾静脉注射DDP (8 mg·kg^-1),正常对照组注射等量生理盐水。注射DDP当天起,3个中药组每日灌服相应剂量的中药煎剂。检测血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肾皮质丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量和超氧化物歧化酶(SOD)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的活性。结果:灌服中剂量中药组的大鼠与DDP模型组相比肾脏系数、BUN、Cr含量显著降低,肾皮质SOD活性显著升高,MDA、NO含量以及iNOS活性显著降低。结论:适当剂量的益气补肾方药可有效拮抗DDP所致的肾毒性,抑制DDP诱导的肾脏氧化损伤。     

左旋肉碱改善顺铂诱导肾损伤机制的相关研究

左旋肉碱可有效改善某些药物引起的肾损伤,其在顺铂诱导的急性肾损伤中起保护作用。多数研究认为左旋肉碱主要通过抗氧化、抗炎及抗凋亡作用发挥对顺铂肾毒性的保护作用,但目前发现其机制还涉及其他方面。该文就左旋肉碱改善顺铂肾损伤的相关研究综述如下。     

Effect of oleuropein against chemotherapy drug-induced histological changes,oxidative stress,and DNA damages in rat kidney injury

Cisplatin-based chemotherapy is responsible for a large number of renal failures, and it is still associated with high rates of mortality today. Oleuropein (OLE) presents a plethora of pharmacological beneficial properties. In this study we investigated whether OLE could provide sufficient protection against cisplatin-induced nephrotoxicity. With this aim, Sprague-Dawley rats were divided into eight groups: control; 7 mg/kg/d cisplatin, 50 mg/kg, 100 mg/kg, and 200 mg/kg OLE; and treatment with OLE for 3 days starting at 24 hours following cisplatin injection. After exposure to the chemotherapy agent and OLE, oxidative DNA damage was quantitated in the renal tissue of experimental animals by measuring the amount of 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG) adducts. Malondialdehyde (MDA) level, total oxidative stress (TOS), and total antioxidant status (TAS) were assessed to determine the oxidative injury in kidney cells. The histology of the kidney was examined using four different staining methods: hematoxylin-eosin (H&E), periodic acid Schiff (PAS), Masson trichrome, and amyloid. In addition, the blood urea nitrogen (BUN), uric acid (UA), and creatinine (CRE) levels were established. Our experimental data showed that tissue 8-OHdG levels were significantly higher in the cisplatin group when compared to the control group. The glomerular cells were sensitive to cisplatin as tubular cells. In addition, treatment with cisplatin elevated the levels of BUN, UA, CRE, and TOS, but lowered the level of TAS compared to the control group. The OLE therapy modulated oxidative stress in order to restore normal kidney function and reduced the formation of 8-OHdG induced by cisplatin. Furthermore, the OLE treatment significantly reduced pathological findings in renal tissue. We demonstrate for the first time that OLE presents significant cytoprotective properties against cisplatin-induced genotoxicity by restoring the antioxidant system of the renal tissue. According to our findings, OLE is a promising novel natural source for the prevention of serious kidney damage in current chemotherapies.     

益母草总生物碱对小鼠肝、肾的亚急性毒性作用

目的:研究益母草总生物碱提取物(AE)对小鼠肝、肾的亚急性毒性作用。方法:采用毛细管区带电泳法测定AE中水苏碱的含量,小鼠灌胃给予AE(0.615,1.23g.kg-1.d-1),连续给药15d,取血和肝、肾组织标本,测定小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性和尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)的水平,观察肝、肾组织病理学变化。结果:AE中水苏碱的含量为21.25%。AE高剂量给药组小鼠血清AST明显增高,其余各肝、肾功能指标无明显改变,低剂量给药组小鼠各指标无明显异常。给药组小鼠肝、肾组织均未见明显病理改变。结论:采用毛细管电泳法测定AE中水苏碱含量的方法简便,结果准确;AE灌胃给予小鼠未表现明显的肝、肾毒性,仅高剂量时可影响小鼠肝功能。     

D-硝基精氨酸对小鼠肾损伤及氧化应激作用

目的研究D-硝基精氨酸(D-NNA)对小鼠的肾损伤及其氧化应激机制。方法 ICR小鼠ig给予D-NNA150,50和15 mg·kg-1,连续30 d。测定并计算肾系数;血液生化分析仪检测血清中肌酐(Crea)和尿素氮(BUN);分光光度法测定肾组织一氧化氮(NO),硫代巴比妥酸法测丙二醛(MDA)含量,比色法测定谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性;观察肾病理组织学变化。结果与5%葡萄糖对照组相比,D-NNA 150,50和15 mg·kg-1组血清中BUN分别明显升高了83.6%,36.2%和27.4%(P<0.05),D-NNA150和50 mg·kg-1组血清中Crea分别明显升高了281.6%和10.6%(P<0.05);D-NNA150 mg·kg-1组肾系数和NO水平分别明显降低了5.6%和25.5%(P<0.05);D-NNA150和50 mg·kg-1组肾组织中MDA水平分别明显升高了69.0%和36.9%(P<0.01),SOD活性和GSH-Px活性分别明显下降了17.4%和17.7%,7.3%和13.7%(P<0.05);D-NNA150 mg·kg-1组病理检查可见肾小管损伤,嗜碱性变,萎缩或囊性扩张和间质炎性浸润,D-NNA50和15 mg·kg-1组出现炎症细胞浸润。结论 D-NNA对小鼠肾有一定的损伤作用,其作用机制可能与D-NNA的手性转化产物L-NNA导致NO合成减少,产生ROS有关。     

促红素预防顺铂所致的大鼠急性肾功能衰竭的肾脏保护作用

目的观察促红细胞生成素（EPO）预防顺铂所致的急性肾衰竭（ARF）大鼠肾损伤的效果。方法正常对照组：腹腔注射生理盐水7ml/kg体重;ARF组：腹腔单次注射顺铂7mg/kg体重;促红素预防组：单次腹腔注射顺铂7mg/kg体重前0.5h皮下注射EPO5000Iu/kg体重。其中ARF组、促红素预防组各分为1d,3d,5d,7d,10d等5个观察亚组。观察各组大鼠尿量、肾功能和肾组织病理变化。结果与ARF组相比,EPO预防组血尿素氮、血肌酐浓度均明显降低,ATN评分下降（P〈0.05）。ARF组大鼠3d肾组织中出现明显的小管细胞凋亡,EPO预防组凋亡减轻;ARF组肾小管出现明显再生的时间晚于EPO预防组。结论预防性注射大剂量EPO可减轻顺铂诱导的大鼠急性肾功能衰竭肾组织病理改变,且促进肾小管再生。     

姜黄及姜黄素对微囊藻粗毒素致急性肝损伤的化学预防作用

目的研究中药姜黄及姜黄素对微囊藻粗毒素致急性肝损伤的化学预防作用及机制。方法52只昆明种♂小鼠随机分为4组:姜黄组,20g·kg-1体重姜黄煎剂灌胃;姜黄素组,300mg·kg-1体重姜黄素灌胃;藻毒素组和对照组生理盐水灌胃,连续灌胃7d。d8,除对照组外,各组腹腔注射微囊藻粗毒素38.11μg·kg-1(0.6LD50),3h后处死动物,取肝制备肝匀浆,检测肝ALT、AST、LDH、ALP、GST、SOD和MDA水平,比较各组变化情况。结果藻毒素组肝匀浆中ALT、LDH、GST分别为(198.65±14.11)U·L-1、(597.47±124.95)U·L-1和(85.23±27.28)kU·g-1Pro,明显高于正常对照组(P<0.05);姜黄组分别为(178.40±13.46)U·L-1、(422.18±105.53)U·L-1和(55.86±13.39)kU·g-1Pro,姜黄素组分别为(168.41±16.13)U·L-1、(220.60±117.36)U·L-1和(54.22±23.87)kU·g-1Pro明显低于藻毒素组(P<0.05);藻毒素组SOD活性(2.08±0.38)kU·L-1明显低于正常对照组(2.62±0.25)kU·L-1(P<0.01),MDA水平为(1.74±0.30)mmol·g-1Pro,明显高于正常对照组(1.10±0.22)mmol·g-1Pro;(P<0.01);姜黄、姜黄素组肝SOD活性分别为(2.47±0.18)kU·L-1和(2.44±0.21)kU·L-1,肝MDA水平分别为(1.30±0.33)mmol·g-1Pro和(1.19±0.21)mmol·g-1Pro,与藻毒素组比较,差别有统计学意义(P<0.01)。其他指标各组之间无统计学意义。结论中药姜黄、姜黄素可明显降低微囊藻粗毒素染毒小鼠肝ALT、LDH和GST升高水平,明显提高染毒小鼠肝SOD活性,降低肝MDA水平,对藻毒素引起的肝脏过氧化损伤具有明显的保护作用。提示中药姜黄和姜黄素可望用于藻毒素等环境肝毒物的化学预防。     

人肝细胞刺激因子对环磷酰胺致S180荷瘤小鼠肝损伤的保护作用

目的：肝细胞刺激因子（HSS）对环磷酰胺（CP）致S180荷瘤小鼠化疗性肝损伤的保护作用及可能机理。方法：采用S180荷瘤小鼠，观察HSS对CP化疗后S180荷瘤小鼠血清生化指标和肝组织匀浆氧化及抗氧化指标、肝组织病理学以及S180瘤重的影响。结果：HSS明显降低CP化疗组S180荷瘤小鼠肝组织丙二醛（MDA）含量，使肝组织谷胱甘肽（GSH）含量和超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性升高；血清谷丙转氨酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）活性，HSS治疗组与对照组、CP化疗组比较均无显著性差异；病理学检查发现CP化疗组肝组织点状及小灶性坏死．坏死区及汇管区大量炎性细胞浸润，HSS可部分逆转这些变化；HSS治疗组瘤重与CP化疗组瘤重无显著性差异。结论：CP可致S180荷瘤小鼠化疗性肝损伤，HSS具有保护作用，其抗损伤机制可能与抗氧化应激有关。     

Study on early biomarkers of zebrafish liver injury induced by acetaminophen

The aim of this study was to systematically study zebrafish model to predict drug-induced liver injury (DILI) with the drug acetaminophen (APAP) and find the sensitive early biomarkers. The concentration–toxicity relationship was determined at concentrations 1, 2, 4, 8, 16?mmol/L of APAP. APAP caused a concentration-dependent mortality of zebrafish. APAP caused a time-dependent mortality. Mild to severe vacuolar degeneration of liver cells were observed. APAP increased serum alanine aminotransferase (ALT), lactate dehydrogenase (LDH) and xanthine oxidase (XOD) levels significantly, while it delevated argininosuccinic acid lyase (ASAL) and total bile acid (TBA) levels. TBA and ASAL were more sensitive than ALT in this process. Zebrafish may be a convenient, practical and valuable biological model to predict DILI.