自噬在多柔比星所致心脏毒性中的作用研究进展

多柔比星是一种广谱高效的抗肿瘤药物,但其心脏毒性是限制其临床应用的主要原因之一。多柔比星致心脏毒性的机制尚不完全清楚,通常认为与活性氧增加、线粒体损伤和细胞凋亡等机制相关。细胞自噬是一类依赖于溶酶体的蛋白质降解途径。近年来大量研究证实,自噬在多柔比星所致心脏毒性中具有重要作用。本文主要回顾自噬在多柔比星所致心脏毒性中的作用。     

西红花酸对多柔比星致大鼠心脏毒性的影响

目的：研究西红花酸减轻多柔比星心脏毒性的作用并探讨其机制。方法：建立多柔比星损伤大鼠心脏模型，灌胃给予西红花酸，观察动物心电图变化，测定血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、超氧化物歧化酶（SOD）、全血谷胱甘肽过氧物酶（GSH—Px）和丙二醛（MDA）的变化，用光镜及透射电镜观察心肌的病理改变。结果：西红花酸可以有效改善多柔比星诱导的大鼠心电图异常，如QRS复合波变宽、Q＆T间期延长、T波高耸以及心率变缓（P〈0．05），阻滞多柔比星引起的总SOD，Cu-Zn-SOD，全血GSH—Px活性降低和LDH，CK活性升高及MDA的升高（P〈0．05）；改善心肌超微结构的病理变化。结论：西红花酸可以减轻多柔比星的心脏毒性。     

多柔比星对心脏毒性的探讨及相关心电图分析

目的观察多柔比星对心脏的毒性反应。方法对544例接受多柔比星化疗的患者的前后心电图改变进行观察和对比。结果544例患者用多柔比星化疗前心电图均正常,化疗后出现窦性心动过速、窦性心动过缓、房性及室性期前收缩、ST段压低、T波低平、T波倒置、肢导联QRS波群低电压、心房纤颤、房室传导阻滞176例（异常率32．3％）。结论多柔比星有较强的毒性作用,而心电图作为一种化疗过程中对心肌毒性的监测方法,经济实用简便,重复性好,在一定程度上能够提供多柔比星对心脏毒性产生的信息。     

吡柔比星与多柔比星的急性心脏毒性比较

［摘要］目的观察吡柔比星（THP）或多柔比星（ADM）联合化疗方案治疗恶性肿瘤疗效及急性心脏毒性。方法128例癌症患者分为ADM组63例,THP组65例; THP组又分为THP老年组15例,THP普通组50例。THP剂量为60 mg•（m2） 1, ADM为50 mg•（m2） 1,THP老年组将总量分为二次静脉滴注,其余均为总量一次静脉滴注;用药期间静脉滴注维生素C 4 g•d 1,老年THP组 加用参麦注射液100 mL•d 1。结果THP组（老年组+普通组）和ADM组有效率分别为55.4%和55.6%,两组比较差异无显著性（P＞0.05）。两组化疗后出现心电图异常8例,占6.2 %,其中ADM组6例,THP 2例。结论THP或ADM联合化疗方案治疗恶性肿瘤疗效相当,THP急性心脏毒性较低;对老年人,既往有高血压或心绞痛病史,化疗前心电图异常者应选择THP。     

多柔比星心脏毒性的研究

多柔比星(ADM,阿霉素)是1969年从链霉Str.peucetius var．caesius培养基中分离的抗癌药。注射时药物宜用5％葡萄糖或O．9％氯化钠注射液稀释,不宜用蒸馏水,静滴浓度2 mg·ml-1,应于8h内用完。混合后可发生配伍禁忌的药物有:氨茶碱,头孢噻吩,氢化可的松,地塞米松,氟尿嘧啶及肝素。由于ADM的心脏毒性明显,探讨有效的防护心脏的药物十分必要。     

血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响

目的通过建立大鼠多柔比星（DOX）亚急性/慢性心肌损伤模型来观察血小板生成素（TPO）对多柔比星心肌毒性的影响并探索其机制。方法 30只Wistar大鼠被随机分成3组,分别为对照组、DOX组、DOX＋TPO组。对照组给予0.9%氯化钠溶液10mL/kg,其余各组给予DOX1mg/kg腹腔内注射,每周5次,共3周;TPO干预组则给予TPO5μg/kg,每天1次,共21d。实验第8周处死大鼠,测定大鼠肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌钙蛋白I（cTNI）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性;应用超声心动图记录大鼠心脏功能参数（HR、LVDEE、LVESD、CO）;通过HE染色,观察心肌组织学改变;利用电子显微镜了解心肌细胞超微结构的变化;采用免疫组化的方法观察心肌细胞DNA氧化损伤产物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）表达情况,计算累积光密度（IOD）及8-OHdG index。结果 （1）TPO干预组CK-MB、cTNI其活力较DOX组明显下降（P〈0.01）;（2）与DOX组比较,DOX＋TPO组SOD及GSH-Px较高（P〈0.01）,而MDA较低（P〈0.01）;（3）TPO干预组心功能参数LVDEE、LVESD较DOX组对应值减低（P〈0.05）,而CO则明显增加（P〈0.01）;（4）电子显微镜下DOX组心肌细胞超微结构损害明显,给予TPO后变化减轻;（5）TPO干预组心肌细胞IOD和8-OHdG index较DOX组明显下降（P〈0.01）。结论 TPO通过抗氧化损伤来拮抗大鼠多柔比星所致的亚急性/慢性心脏损害。     

NOD样受体蛋白 3炎症小体在多柔比星诱导心脏毒性中的意义

晚期肿瘤病人的生命周期因新药的出现不断延长,同时,抗肿瘤药物所致的毒副作用也受到重视。多柔比星( DOX)作为强大的广谱抗肿瘤药物虽极大地延长了肿瘤病人的生存周期,但其诱导的剂量相关性的心脏毒性限制了其临床应用。 NOD样受体蛋白 3(NLRP3)炎症小体在 DOX诱导的心脏毒性( DIC)的炎症过程发挥着重要作用,且一些炎症小体抑制剂还可减轻 DIC。该文根据近 5年的最新进展,围绕 NLRP3炎症小体参与 DIC的作用及机制等做一归纳、总结。     

多柔比星斑马鱼胚胎心脏发育毒性表现

目的通过观察多柔比星的斑马鱼胚胎心脏毒性表现,为其作为心脏毒性评价模型提供可靠的检测指标。方法选择发育正常的6hpf(hours post fertilization)斑马鱼胚胎暴露于多柔比星2.16～34.48μmol·L-148h。显微镜观察72hpf斑马鱼心血管系统的形态学改变。通过DVC摄像系统测定心率;测量静脉窦-动脉球(SV-BA)间距,HE染色观察斑马鱼心肌结构。结果多柔比星2.16μmol·L-1组斑马鱼心血管系统形态无改变,但心率下降,为(166±5)min-1;SV-BA间距增加,为(237±13)μm。多柔比星4.31μmol·L-1可引起斑马鱼出现心包水肿,心脏畸形,心率减低,为(166±5)min-1;SV-BA间距增加,为(268±13)μm。随着多柔比星浓度增加,斑马鱼出现体长缩短、体节发育异常、脊柱弯曲、卵黄囊水肿、出血、心脏缩小等多种表型改变。心脏组织切片显示,多柔比星8.62μmol·L-1可引起斑马鱼心包腔变大、心脏缩小、心肌层变薄和心肌细胞减少。结论多柔比星对斑马鱼胚胎心脏毒性作用的表现与对哺乳动物的毒性作用表现相同,有望成为评价药物心脏发育毒性的模型。     

多柔比星心脏毒性及其中药防治研究进展

多柔比星是一种高效广谱抗肿瘤药物,由于严重的细胞毒性,其临床应用受到一定影响,且目前缺乏有效的预防和治疗方法。该文探讨了多柔比星的心脏毒性及其作用机制,并从中药、中药活性成分、中药注射液、中成药和煎剂等方面就近年来国内外有关中药预防多柔比星心脏毒性的研究进展进行归纳总结,以期为临床防治多柔比星毒性提供参考。     

生脉注射液预防多柔比星相关性心脏毒性反应的临床观察

目的探讨生脉注射液对多柔比星(阿霉素)相关性心脏毒性的保护作用。方法59例恶性肿瘤患者,随机地分成观察组和对照组两组。观察组30例,在以ADM为主的一线方案化疗前3天予生脉注射液50ml加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注,每日一次,两周一疗程;对照组29例,于化疗前3天开始服用VitE每次100mg,每日两次,辅酶Q10每次20mg,每日三次,两周一疗程。治疗前后检查心电图,超声心动图中左心室舒张末期内径(LVIDD)、左心室收缩末期内径(LVISD)、舒张早期与晚期充盈速度比值(A/E)、射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)等各项指标。结果在本组ADM化疗后,观察组与对照组间,虽然EF差异无显著性(P>0.05),但心电图异常改变及LVIDD、LVISD、A/E、EF、FS的差异有显著性(P<0.05)。结论生脉注射液是预防和减轻ADM引起的急性心脏毒性的较为理想的药物,对慢性心脏毒性发生的减轻也有益。     

缬沙坦对2型糖尿病大鼠心肌病变的防治作用

目的　观察 2型糖尿病大鼠心肌病变时一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶 (NOS)基因表达的变化及缬沙坦对心肌病变的防治作用。方法　采用高能量饮食加小剂量腹腔注射链脲佐菌素 (STZ)的方法 ,建立 2型糖尿病大鼠模型。缬沙坦连续灌胃 8wk。观察注射STZ 12wk和 2 0wk后大鼠的心功能、心脏重量指数、心肌和血浆中NO含量、心肌中eNOSmRNA和iNOSmRNA表达情况。结果　从注射STZ后的 12wk到 2 0wk ,2型糖尿病组大鼠左心室收缩和舒张功能进行性减退 ,心脏重量指数增加 ;心肌和血浆中NO水平于注射STZ 12wk时上升 ,2 0wk时下降 ;心肌iNOSmR NA的表达在 12wk和 2 0wk时均明显增加 ,eNOSmRNA的表达在 12wk时无明显改变 ,在 2 0wk时则明显减少 ;缬沙坦能使上述异常显著减轻。结论　NO及NOSmRNA基因表达的异常改变可能参与了 2型糖尿病心肌病变发生发展的过程 ;缬沙坦对 2型糖尿病心肌病具有一定防治作用。     

甘糖酯对高脂血症大鼠主动脉中MCP-1表达的抑制作用甘糖酯对高脂血症大鼠主动脉中MCP-1表达的抑制作用

目的探讨甘糖酯对高脂血症大鼠主动脉中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响。方法以甘糖酯或甘糖酯辅以超氧化物歧化酶(SOD)抑制剂diethyldithiocarbamate(DDC)治疗高脂血症大鼠3周,测定SOD活性、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的浓度变化及主动脉中MCP-1 mRNA的表达。结果甘糖酯治疗后MCP-1 mRNA的表达量显著降低,呈剂量依赖性关系;并升高SOD活性、降低MDA的含量;而在DDC作用下SOD活性被抑制,使MDA含量又升高,但是MCP-1 mRNA水平不受影响,仍处于降低状态。结论甘糖酯抑制高脂血症大鼠主动脉中MCP-1 mRNA的表达,且此抑制作用与其降低MDA的作用无关。     

2型糖尿病大鼠主动脉内皮细胞氧化损伤及缬沙坦的保护作用

目的探讨2型糖尿病大鼠氧化应激与主动脉内皮细胞损伤的关系,观察缬沙坦对两者的影响。方法SD大鼠,用长期高能量饮食加小剂量注射链脲佐菌素(STZ)的方法复制模型。注射STZ12wk末,将大鼠分为3组:正常组、糖尿病组、缬沙坦治疗组(24mg·kg-1·d-1,灌胃给药8wk)。在注射STZ12和20wk末,检测大鼠的内皮依赖性血管舒张反应及主动脉内皮形态,血清超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)含量,以及主动脉一氧化氮合酶(NOS)基因表达情况。结果①12wk末,糖尿病大鼠主动脉对低浓度乙酰胆碱(ACh)舒张反应减弱,局部内皮隆起,血清SOD、GSH-Px活性增强,MDA和NO含量增加,主动脉iNOS mRNA表达明显上调,eNOS mRNA表达无明显改变。②20wk末,糖尿病大鼠主动脉对各浓度ACh的反应性均减弱,主动脉内皮变性、坏死,血清SOD、GSH-Px活性减弱,MDA含量进一步增加,NO含量下降,主动脉iNOS mRNA表达仍升高,eNOS mRNA表达降低,缬沙坦治疗后能减轻主动脉病变,改善血清SOD、GSH-Px、MDA、NO及主动脉NOS mRNA表达的异常。结论糖尿病大鼠的氧化应激和NO系统的紊乱参与了主动脉病变过程,增强机体抗氧化能力及调节NO生成可能是缬沙坦发挥主动脉保护作用的机制之一。     

辛伐他汀对高脂血症患者单核细胞趋化蛋白-1和血管内皮功能的影响

目的：探讨辛伐他汀对高脂血症患者炎症因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和血管内皮功能的影响。方法：选取高脂血症患者60例,采用双盲对照试验,把入选患者随机分为治疗组（n=30）和对照组（n=30）,并以健康志愿者作为正常对照组（n=26）。对照组患者仅给予低脂饮食,治疗组在推荐低脂饮食基础上给予辛伐他汀20 mg/d,疗程8周。采用超声心动图仪检测血管内皮依赖性血流介导的舒张功能（FMD）,采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测MCP-1血清浓度。结果：高脂血症患者治疗前FMD显著低于正常对照组,MCP-1显著高于正常对照组。直线相关分析显示,MCP-1与FMD呈显著负相关（r=-0.562 0,P〈0.001）。经8周辛伐他汀治疗后,治疗组患者的TC、LDL-C和MCP-1显著降低（P〈0.05）,FMD较治疗前显著增高。FMD的增高程度与TC、LDL-C降低程度无显著相关性（r=-0.110 0,0.022 0,P〉0.05）。结论：辛伐他汀抗动脉粥样硬化作用可能部分与减少炎症因子MCP-1及改善血管内皮功能有关。辛伐他汀对高脂血症患者血管内皮依赖性舒张功能的改善可能部分独立于降脂作用。     

1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪(H-7)对肺纤维化大鼠肺单核细胞趋化蛋白-1 mRNA表达的影响

研究蛋白激酶C(PKC)抑制剂 1 (5 异喹啉磺酰基 ) 2 甲基哌嗪 (H 7)对肺纤维化大鼠单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)mRNA表达的影响 ,为临床治疗肺纤维化提供理论基础 .博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型 ,腹腔注射H 7后 ,定量RT PCR方法检测其对肺组织MCP 1mRNA表达的影响 ;测定实验组和对照组肺组织匀浆内羟脯氨酸的含量 ,观察肺组织病理学变化并计数单核细胞 .结果发现 ,H 7能显著抑制大鼠肺纤维化组织MCP 1mRNA表达和单核细胞的聚集以及羟脯氨酸的含量 .结果表明 ,H 7通过抑制肺组织MCP 1mRNA的表达 ,对博来霉素致肺纤维化有明显的防治作用 .     

缺氧缺血新生大鼠脑MCP—1蛋白表达及意义

目的 研究新生大鼠缺氧缺血性脑损伤（HIE）时脑组织单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）蛋白在缺氧缺血后不同时期的表达和单核细胞／小胶质细胞的浸润情况。方法 24只新生大鼠按缺氧缺血后不同生存时点分组,免疫组化法检查脑组织MCP－1蛋白的表达,光镜下观察脑组织切片HE染色下单核巨噬细胞浸润和神经元变化情况。结果 新生大鼠缺氧缺血后MCP－1蛋白开始表达,24－48小时达到高峰,72小时仍有表达。单核细胞／小胶质细胞的浸润在缺氧缺血后逐渐增多,24小时达到高峰。结论 新生大鼠缺氧缺血后损伤部位脑组织中单核巨噬细胞浸润增加与损伤部位MCP－1蛋白始表达增加有关。     

骨化三醇及其类似物对MCP-1与单核细胞衍生的树突状细胞间相互作用的影响(英文)

目的:研究骨化三醇及其类似物对单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和单核细胞衍生的树突状细胞(MoDC)两者之间相互作用的影响。方法:用GM-CSF和IL-4使单核细胞经体外培养5天后分化为MoDC。用RT-PCR分析MCP-1及其受体的mRNA表达,ELISA测定蛋白质水平。用微孔化学趋化板检测MoDC对MCR-1的游走功能。结果:MoDC能表达MCP-1 mRNA,分泌低水平MCP-1蛋白,并表达MCP-1受体从而具有向MCP-1游走的功能。骨化三醇及其类似物卡泊三醇和他卡西醇对维生素D受体具有相同亲和力,它们均能上调MoDC的MCP-1和MCP-1受体的表达,增加MCR-1蛋白质水平并促进MoDC对MCP-1的游走功能。结论:树突状细胞(DC)与MCP-1间可能存在自调节作用。骨化三醇及其类似物对DC和MCP-1的调节可使其在肿瘤治疗中起积极作用。     

白藜芦醇对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的研究进展

阿霉素是多种血液恶性肿瘤和实体瘤的主要治疗药物。然而,其临床应用受剂量相关性心脏毒性的限制。阿霉素诱导心脏毒性的机制可能涉及多种信号通路,包括自由基产生、钙超载、线粒体功能障碍、细胞凋亡和自噬。已有研究表明白藜芦醇与阿霉素联合用药可以预防心脏毒性,并且对肿瘤细胞发挥协同治疗效应。主要对白藜芦醇的心脏毒性保护作用进行综述,阐明白藜芦醇在阿霉素诱导心脏毒性中保护作用的机制。     

Cardioprotective effect of ascorbic acid on doxorubicin-induced myocardial toxicity in rats

Objective:

To investigate the preventive and curative role of ascorbic acid on doxorubicin (dox)-induced myocardial toxicity in rats.

Materials and Methods:

Animals were divided into five groups of six animals each. Group I served as normal control and received saline 5 ml/kg/day intraperitoneal (i.p.) for a period of 15 days. Group II animals received ascorbic acid 20 mg/kg per oral (p.o.) for 15 days as a pretreatment control (PR). Group III animals received dox 2.5 mg/kg body weight (b.w.), i.p., in six equal injections for two weeks for a total cumulative dose of 15 mg/kg b.w. Group IV animals received ascorbic acid 20 mg/kg p.o. for 15 days as a pretreatment followed by dox 2.5 mg/kg b.w., i.p., in six equal injections for two weeks for a total cumulative dose of 15 mg/kg body weight. Group V animals received dox 2.5 mg/kg b.w., i.p., in six equal injections for two weeks for a total cumulative dose of 15 mg/kg b.w. followed by ascorbic acid 20 mg/kg p.o for 15 days as post-treatment control (CR). The biochemical parameters such as tissue glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), catalase (CAT), and superoxide dismutase (SOD), and enzyme biomarkers such as creatine phosphokinase (CPK), lactate dehydrogenase (LDH), aspartate aminotransferase (AST), and alanine aminotransferase (ALT) were monitored.

Results:

Pretreatment with ascorbic acid (20 mg/kg p.o.) significantly protected the myocardium from the toxic effect of dox (PR), by increasing the levels of antioxidant enzymes such as GSH, SOD, and CAT toward normal and decreased the levels of MDA, CPK, LDH, AST, and ALT as compared with dox-treated rats. Post-treatment with ascorbic acid to dox-treated group (CR) significantly increased the levels of tissue GSH, SOD, CAT and significantly decreased the level of MDA as compared with dox-treated group. It also reduced the severity of cellular damage of the myocardium as confirmed by histopathology. The restoration of the endogenous antioxidant system clearly depicts that ascorbic acid produced its protective effect by scavenging the reactive oxygen species.

Conclusion:

The results obtained in this study provide evidence for the usefulness of the ascorbic acid as a cardioprotective agent.