家兔体内环孢素A微囊栓剂的药动学

目的 :制备环孢素A微囊栓 ,考察其药动学性质。方法 :利用复凝聚法制备环孢素A微囊 ,并用于环孢素A微囊栓的研制 ;利用家兔进行药动学实验 ,用荧光偏振免疫分析仪测定血药浓度 ,以 3P97药动学软件按二室模型拟合 ,并对所得药动学参数进行统计学分析。结果 :环孢素A微囊栓的生物半衰期显著延长 (P <0 .0 5 ) ,AUC有增加的趋势。结论 :与环孢素A口服液和普通栓剂相比 ,环孢素A微囊栓具有一定缓释作用。     

再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学研究

目的：建立环孢素在再生障碍性贫血患儿中的群体药动学模型,为其临床个体化用药提供依据。方法：回顾性收集94例再生障碍性贫血患儿的194份血药浓度常规监测数据,应用NONMEM（7.2.0）软件建立药动学模型,用一级条件估计及交互作用（FOCE-Ⅰ）估算药动学参数和个体间、个体内变异。定量考察人口学特征、生化指标、血常规指标、合并用药及CYP3A4＊18B、CYP3A5＊3基因多态性等协变量对药动学参数的影响,采用自举法对最终模型的稳定性进行评价。结果：基础模型选用一房室、一级吸收和一级消除模型。环孢素的群体药动学参数：表观清除率（CL/F）为（29.5±1.3）L/h,表观分布容积（V/F）为（419.4±52.2）L。CL/F和V/F的个体间变异分别为27.8%和0.14%,个体内变异为36.4%和70ng/ml。按照最终模型,仅有年龄对CL/F有显著影响。自举法验证结果表明模型较稳定。结论：本研究建立的再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学模型可为该群体的临床个体化用药提供依据。     

肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。     

危重症患者替加环素的群体药动学

目的: 建立替加环素在危重症患者中的群体药动学模型,探究该类人群中影响替加环素药动学的因素。方法: 收集静脉使用替加环素的危重症患者的血样,使用高效液相色谱-质谱联用技术测定替加环素的血药浓度。利用NONMEM软件估算替加环素的药动学参数,通过向前纳入法和逆向剔除法建立替加环素群体药动学模型,并对该模型进行验证和评价。结果: 收集54名患者的143个血药浓度建立替加环素的群体药动学模型,静脉给药的一室模型较好地描述替加环素的药动学特征,替加环素的清除率(CL)、表观分布容积(V_d)的群体典型值分别为11.3 L·h^-1和105 L,患者的APACHE Ⅱ评分和年龄对模型有显著影响。结论: 建立的替加环素群体药动学模型预测性能稳定良好,APACHE Ⅱ评分影响替加环素CL,年龄影响替加环素V_d,可为临床替加环素在危重症患者中的个体化给药提供参考。     

老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立

目的:应用非线性混合效应模型计算国人老年心衰患者口服地高辛(digxion)群体药动学参数,以促进个体化给药。方法:采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定84例老年患者120例次地高辛的血清浓度并收集相关临床指标,运用NONMEM软件建立群体药动学模型。结果:地高辛的药动学符合一室线性开放模型,固定效应参数中,体质量、剂量、血肌酐及尿素氮对参数有影响。最终回归模型中地高辛血药浓度估算值与实测浓度间线性关系良好。结论:用群体药动学模型分析常规监测数据可为老年患者个体化给药提供依据。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

环孢素A-Eudragit S100纳米粒冻干粉制剂在犬体内的药动学

目的:研究环孢素A-Eudragit S100纳米粒冻干粉制剂(freeze-dried cyclosporine A-Eudragit S100 nanoparticles,CyA-S100-NP)在家犬体内药动学及相对生物利用度。方法:以双周期交叉随机试验设计法,高效液相色谱法测定6只家犬口服给予环孢素A-Eudragit S100纳米粒冻干粉硬胶囊和新山地明微乳软胶囊(Neoral)后环孢素A的血药浓度,采用3P97软件计算药动学参数。结果:经3P97软件拟合,环孢素A的药动学过程符合二室模型。与Neoral相比,CyA-S100-NP的AUC显著增大(P<0.05),CL显著降低(P<0.05),相对生物利用度为135.9%。结论:CyA-S100-NP可促进药物口服吸收,显著提高环孢素A的生物利用度,有望开发成为一种新型口服环孢素A纳米粒固体制剂。     

肝移植术后环孢素治疗药物监测

目的:研究肝移植受者环孢素A临床药动学特点,优化环孢素A治疗药物监测方案。方法:采用荧光偏振免疫法测定环孢素A血药浓度,计算临床药动学参数。建立AUC0-12h与浓度变量回归模型。对C0、C2常规监测数据进行分析。结果:环孢素代谢呈二房室开放模型。C0 C2与AUC0-12h相关较为强烈,C2与AUC0-4h和AUC0-12h的相关性高于C0。在估算AUC0→12h的回归模型中,C0 C2最好,SE和R-sq分别为501.0和94.7,其后是C6,C2,C9,C4和C0。结论:环孢素A临床药动学个体差异大。C0 C2两点监测是环孢素A最好的监测方法,可客观评价环孢素A体内药物暴露(AUC0-12h),减少急性排斥和药物中毒发生。C2/C0可以作为评价移植肝功能恢复的灵敏指标。     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

Bayesian反馈法估算肾移植患者环孢素A的血药浓度

目的:应用Bayesian反馈法估算肾移植患者环孢素A的血药浓度,制定、优化个体化给药方案。方法:用荧光偏振免疫分析法测定肾移植患者环孢素A的血药浓度。以实测血药浓度作为反馈,用Bayesian反馈法拟合估算肾移植患者环孢素A的血药浓度,并与实测值进行比较。结果:实测血药浓度值与估算血药浓度值之间无显著性差异(P>0.05)。结论:利用Bayesian反馈法估算肾移植患者环孢素A的血药浓度与实测血药浓度相近,可用于预测血药浓度及优化个体化给药方案。     

MDR1基因C3435T多态性对重症肌无力患者环孢素血药浓度的影响

目的 :研究MDR1基因C3435T多态性与重症肌无力患者环孢素药物动力学的关系。方法 :采用荧光PCR的方法检测 96名重症肌无力 (MG)患者MDR1C3435T基因型 ,其中临床资料较全的 73名 ,对其环孢素用药的血药检测结果与基因型结果分析。结果 :重症肌无力患者MDR1C3435T的分布频率接近 1:1;野生型 3435CC患者的环孢素全血谷浓度高于杂合型和突变型 (P <0 .0 5 ) ,杂合型与突变型之间无明显差异。结论 :药物遗传学研究对环孢素治疗重症肌无力患者的临床合理用药有指导意义。     

国产环孢素新老剂型对重症肌无力患者血药谷浓度的影响

目的:了解环孢素新老剂型对重症肌无力患者血药谷浓度的影响。方法:回顾性分析环孢素剂型更换前后189例重症肌无力患者的病案、用药记录以及血药浓度检测结果。结果:环孢素血药谷浓度随着每日用药剂量的增加稳步升高;微乳剂环孢素血药谷浓度与测定浓度前日最后一次服药剂量相关,油剂环孢素血药谷浓度与测定浓度前一日服药剂量相关;剂型改变(微乳剂与油剂)对患者血药谷浓度影响差别不大;临床上,根据体重计算两种剂型环孢霉素服用剂量意义不大,其中微乳剂相对于油剂更不适用mg·kg-1换算环孢素用量。结论:环孢素微乳剂逐渐代油剂,如何合理有效的进行剂型转换对重症肌无力疾病的治疗有重要意义。     

Influence of food on serum ambenonium concentration in patients with myasthenia gravis

Summary Influence of food on the serum concentration and kinetics ambenonium chloride (AMBC) has been examined in thirteen patients with myasthenia gravis (MG).Mean serum concentrations and C_max during fasting were higher than those in the non-fasting state. The AUC (0–3 h) was also about four-times larger.The drug effects versus the serum concentration were observed to be anti-clockwise or clockwise. The effective range of the C_max varied between patients. The unexpected increase in C_max led to adverse muscarinic actions of AMBC, when the condition was changed from the non-fasting to the fasting state.It is recommended that the dose be changed during non-fasting treatment when adjusting the optimum regimen for patients myasthenia gravis. Patients must be advised to keep to the dosing and dietary schedule in order to avoid unexpected adverse actions to AMBC.     

Population pharmacokinetic model of valproate and prediction of valproate serum concentrations in children with epilepsy

AIM:Usingsparsedataofvalproate(VPA)serumconcentrationstobuildapopulationpharmacokinetic(PPK)modelofVPAinChinesechildrenwithepilepsyandtopredictserumconcentrationsfornewpatientsusingaBayesianapproach.METHODS:Twohundredepilepticchildren,whoseVPAserumconcentrationswerecollected,weredividedrandomlyintotwogroups(AandB,n=100each).ThePPKparametervaluesofgroupAwerecalculatedtoestablishaPPKModelbyusingtheNPEMProgramofUSC*PACKsoftware.Basedonit,VPAserumconcentrationsofgroupBwerepredi…     

Population pharmacokinetics of lamotrigine in Chinese children with epilepsy

Aim:

To establish a population pharmacokinetics (PPK) model for lamotrigine (LTG) in Chinese children with epilepsy in order to formulate an individualized dosage guideline.

Methods:

LTG steady-state plasma concentration data from therapeutic drug monitoring (TDM) were collected retrospectively from 284 patients, with a total of 404 plasma drug concentrations. LTG concentrations were determined using a HPLC method. The patients were divided into 2 groups: PPK model group (n=116) and PPK valid group (n=168). A PPK model of LTG was established with NONMEM based on the data from PPK model group according to a one-compartment model with first order absorption and elimination. To validate the basic and final model, the plasma drug concentrations of the patients in PPK model group and PPK valid group were predicted by the two models.

Results:

The final regression model for LTG was as follows: CL (L/h)=1.01^*(TBW/27.87)^0.635*e^−0.753*VPA*e^0.868*CBZ*e^0.633*PB, Vd (L)= 16.7^*(TBW/27.87). The final PPK model was demonstrated to be stable and effective in the prediction of serum LTG concentrations by an internal and external approach validation.

Conclusion:

A PPK model of LTG in Chinese children with epilepsy was successfully established with NONMEM. LTG concentrations can be predicted accurately by this model. The model may be very useful for establishing initial LTG dosage guidelines.     

用群体药代动力学预测癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度

目的 用群体药代动力(PPK)模型和贝叶斯法预测血药浓度。方法 用癫痫儿童丙戊酸钠PPK模型和USC~*PACK软件中的贝叶斯程序,对100例新癫痫患儿丙戊酸钠的血药浓度进行预测。将预测值与实测值做配对t检验,相关和回归分析,计算平均预测误差、预测误差的百分比、不同预测误差百分比的符合率及其95％可信区间、构成比和评价预测的准确程度。结果 预测值与实测值的相关系数为0.99,P<0.001,线性回归Y_(OBS)=0.99)Y_(PRED),决定系数为0.98,P<0.001;平均预测误差为-0.43μg·mL~(-1),预测误差百分比分别为5％,10％,15％,20％,25％,30％的符合率为62％,74％,82％,85％,89％,93％。结论 PPK模型和贝叶斯法可准确预测丙戊酸钠稳态血药浓度。     

异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究

目的：研究并建立环孢素A（cyclosporine,CsA）静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型。结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量。最终模型为CL=θ₁·θ₂^（POD/15）·θ₃^{（HCT/0.26）}·θ₄^ⅠNHⅠ,V=θ₅。CsA清除率（CL）和分布容积（V）的群体典型值分别为28.4 L·h^-1,586.7 L,个体间变异分别为15.8%,52.3%,个体内变异系数为16.2%。Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性。贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC_0-24值为5.17±1.19（2.58~9.94）g·L^-1·h。结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据。     

异氟醚和依托咪酯对重症肌无力患者胸腺切除术Bcl-2的影响

目的探讨异氟醚和依托咪酯对重症肌无力患者胸腺切除术血清Bcl-2的影响。方法40例重症肌无力胸腺切除术患者,随机分为异氟醚组和依托咪酯组,每组20例。采用ELISA法检测患者术前、术后血清Bcl．2水平的变化。结果异氟醚组血清Bcl-2术后低于术前垆〈0.01）,依托咪酯组血清Bcl-2水平术后高于术前（P〈0．01）。两组血清Bcl-2水平术前比较差异无统计学意义（P〉0．05）,术后血清Bcl-2水平依托咪酯组高于异氟醚组（P〈0．01）。结论异氟醚用于重症肌无力患者麻醉可降低Bcl-2水平,而依托咪酯则升高Bcl-2水平,异氟醚可能比依托咪酯更适合用于重症肌无力患者胸腺切除术的麻醉。     

Population pharmacokinetics of valproate in Chinese children with epilepsy

Aim： The aim of the present study is to establish a population pharmacokinetic （PPK） model of valproate （VPA） in Chinese epileptic children to promote the reasonable use of anti-epileptic drugs. Methods： Sparse data of VPA serum concentrations from 417 epileptic children were collected. These patients were divided into 2 groups： the PPK model group （n=317） and the PPK valid group （n=100）. The PPK parameter values of VPA were calculated by NONMEM software using the data of the PPK model group. A basic model and a final model were set up. To validate the 2 models, the concentrations of PPK valid group were predicted by each model, respectively. The mean prediction error （MPE）, mean squared prediction error （MSPE）, root mean squared prediction error （RMSPE）, weight residues （WRES）, and the 95% confidence intervals （95% CI） were also calculated. Then, the values between the 2 models were compared. Results： The PPK of VPA was determined by a 1-compartment model with a first-order absorption process. The basic model was： Ka=3.09 （h^-1）, V/F=20.4 （L）, CL/F=0.296 （L/h）. The final model was： Ka=0.251＋2.24-（1-HS） （h^-l）, V/F=2.8 8＋0.157-WT （L）, CL/F=0.106^0.98.CO＋ 0.0157·AGE （L/h）. For the basic model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -23.53 （-30.36,-16.70）, 3728.96 （2872.72, 4585.20）, 39.62 （34.34, 44.90）, and-0.06 （-0.14, 0.02）, respectively. For the final model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -1.16 （-4.85, 2.53）, 1002.83 （1050.64,1143.61）, 23.04 （21.12, 24.96）, and 0.08 （-0.04, 0.20）, respectively. The final model was more optimal than the basic model. Conclusion： The PPK model of VPA in Chinese epileptic children was successfully established. It will be valuable to facilitate individualized dosage regimens.