治疗原发性胆汁性胆管炎新药——法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸

法尼醇X受体属核受体,在肝脏和肠道中表达,在胆汁酸的合成过程中发挥重要的调节作用。激活法尼醇X受体可抑制胆汁酸的合成,降低肝脏对胆汁酸的暴露。奥贝胆酸为鹅去氧胆酸的半合成衍生物,属法尼醇X受体的天然激动剂,由Intercept制药公司研制,于2016年5月在美国批准用于单用熊去氧胆酸效果不佳或不能耐受的原发性胆汁性胆管炎的添加治疗。本文从作用机制、药动学、临床疗效及不良反应等方面对奥贝胆酸进行介绍。     

奥贝胆酸的合成工艺

目的以鹅去氧胆酸为原料合成奥贝胆酸,以期得到更好的奥贝胆酸合成工艺。方法经氧化、酯化、亲电加成、催化加氢和水解还原共5步反应得到奥贝胆酸(6α-乙基鹅去氧胆酸)新的合成工艺,总收率达38%。其结构经1H-NMR、MS分析测试技术确认。结果通过考察各步反应条件,得出最佳工艺条件:氧化反应中,鹅去氧胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺物质的量比为1∶1.5;亲电加成中,3α-羟基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯与三乙胺与叔丁基二甲基氯硅烷物质的量比为1∶2∶2.2;还原反应中,3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯与硼氢化钠物质的量比为1∶6。     

猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究进展

临床上用于治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸最初是从熊的胆汁中提取得到,受熊胆汁来源的限制目前主要是以胆酸为原料合成而得。之后随着鹅去氧胆酸提取工艺和鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸工艺的成熟,鹅去氧胆酸逐渐代替胆酸成为生产熊去氧胆酸的主要原料。由于猪去氧胆酸来源丰富、价格低廉,近几年由猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究成为甾类药物合成研究的热点之一。本文对这一领域的研究进展进行综述,以期为相关研究提供有价值的参考。     

植物性原料合成熊去氧胆酸的研究进展

熊去氧胆酸可溶解胆固醇结石，改善胆汁淤积性疾病的肝功能，在临床上广泛用于治疗各种肝胆疾病。过去，熊去氧胆酸主要从活熊胆中引流胆汁进行提取，但该方法步骤繁杂且违反了动物保护法，来源受限，无法满足工业生产的需求。目前，熊去氧胆酸可通过胆酸、7-酮石胆酸、鹅去氧胆酸或猪去氧胆酸作为起始原料进行化学合成、微生物或酶法合成。然而以上原料都是从动物胆汁酸中提取分离而得，属于动物性原料，可能存在致病菌、病毒和过敏源等问题。植物性原料可避免动物原料的各种安全风险，且来源更为广泛、价格更为低廉。近几年由植物性原料合成熊去氧胆酸的研究成为甾体药物合成研究的热点之一。本文作者对这一领域的研究进展进行综述，以期为相关研究提供有价值的参考。     

从猪胆膏中分离纯化鹅去氧胆酸的新工艺

鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA),又称3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸,是动物体胆汁中的一种生化物质,临床上不仅用作溶解胆固醇类结石和纠正饱和胆汁的药物[1],还具有显著的平喘、抗炎、镇咳和祛痰作用[2,3].鹅去氧胆酸可以作为昂贵的熊去氧胆酸合成原料,它们都是治疗胆道疾病的有效药物[4].     

基于FARES数据库的奥贝胆酸不良反应真实世界研究

目的 基于美国FDA不良事件报告系统(FARES)数据库中收录的不良事件数据,分析研究奥贝胆酸相关不良事件的风险信号,为临床安全用药提供参考。方法 收集2016年5月27日-2023年6月30日美国FARES数据库中奥贝胆酸相关的不良事件报告,提取报告数排名前50位不良事件报告,采用报告比值法(ROR)挖掘奥贝胆酸不良反应风险信号。结果 共收集奥贝胆酸相关不良事件报告数5 800例,不良事件报告数前5位依次为瘙痒、乏力、恶心、关节痛、死亡。对报告数排名前50位不良事件进行药物不良反应风险信号分析,检测出36个不良反应风险信号,主要累及胃肠系统(6个)、皮肤及皮下组织(5个)、生化检查(5个)、神经系统(4个)、肝胆系统(4个);发现了13个说明书中未记载的阳性信号,强度排名前5位的依次是药物漏用、腹胀、皮肤干燥、记忆损伤和失眠。结论 根据奥贝胆酸不良事件的真实世界数据系统、全面地分析了其潜在的不良反应风险,提示临床予以关注及进一步进行安全性评价,为有效开展药学监护和临床合理用药提供参考依据。     

原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。熊去氧胆酸是目前最具循证医学支持的PBC治疗药物,但约40％PBC患者对熊去氧胆酸治疗应答不良。本文综述糖皮质激素、免疫抑制剂、贝特类降脂药、抗逆转录病毒药物以及利妥昔单抗等临床常用药物和某些临床有可能选用的联合治疗方案。     

熊去氧胆酸的研究概况

熊去氧胆酸作为胆结石和胆汁淤积性肝硬化等疾病的常用药,具有利胆、保肝、降糖、降脂和免疫调节等重要特性。本文主要对熊去氧胆酸的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应等进行了综述,为进一步的药物基础和临床研究提供新思路。     

从猪去氧胆酸合成具有生物活性的甾体化合物

综述了用猪去氧胆酸合成具有生物活性的甾体化合物如6α-甲基黄体酮、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、油菜甾醇内酯及其类似物和维生素 D_3活性代谢物等的概况。     

RP-HPLC法测定熊去氧胆酸胶囊中熊去氧胆酸及有关物质的含量

目的建立反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定熊去氧胆酸胶囊中熊去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸及胆石酸的含量。方法使用Diamonsil C18色谱柱(200 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.03 mol·L-1磷酸溶液(体积比为40∶60),流速为1.4 mL·min-1,检测波长为205 nm,柱温为35℃。结果熊去氧胆酸胶囊中熊去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸及胆石酸在25 min内洗脱并基线分离。熊去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸及胆石酸的线性范围分别为0.80²00.00、0.45200.00、0.45¹10.00、0.30110.00、0.30⁷0.00和0.3070.00和0.30⁸0.00 mg·L-1,平均回收率分别为99.7%、99.3%、98.7%和99.1%,RSD分别为1.30%、1.47%、1.87%和1.95%(n=3)。结论 RP-HPLC可用于同时测定熊去氧胆酸胶囊中熊去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸及胆石酸的含量,可应用于熊去氧胆酸胶囊胶囊制剂的质量控制。     

Synthesis of obeticholic acid,a farnesoid X receptor agonist,and its major metabolites labeled with deuterium

Simple and facile methods for the synthesis of deuterium‐labeled obeticholic acid and its 2 metabolites, glycine and taurine conjugates of obeticholic acid, are described herein. The 3 deuterated compounds were applicable for use as internal standards in drug development.     

健脾利胆合剂联合熊去氧胆酸治疗婴儿胆汁淤积症的临床效果观察

目的:探讨健脾利胆合剂联合熊去氧胆酸治疗婴儿胆汁淤积症的临床效果。 方法:选择2015 年6 月至2017 年6 月我院收治的 72 例胆汁淤积症患儿,随机分为对照组和观察组各 36 例。 对照组给予熊去氧胆酸,观察组给予熊去氧胆酸和健脾利胆合剂,比较两组患儿临床治疗效果、血清学生化指标水平和不良反应发生情况。 结果:治疗后对照组和观察组的总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和 酌鄄谷氨酰胺转移酶(GGT)水平较治疗前显著降低(P<0.05),观察组 TBIL、DBIL、ALT、AST 和 GGT 水平显著低于对照组(P<0.05)。 观察组患儿治疗总有效率97.22%,显著高于对照组的 75.00%(P<0.05)。 两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论:健脾利胆合剂联合熊去氧胆酸能够明显提高婴儿胆汁淤积症的治疗效果,值得临床推广应用。     

Ursodeoxycholic acid alleviates cholestasis-induced histophysiological alterations in the male reproductive system of bile duct-ligated rats

Ursodeoxycholic acid is the most widely used drug for treating cholestatic liver diseases. However, its effect on the male reproductive system alterations associated with cholestasis has never been studied. Thus, this study aimed to investigate the effect of ursodeoxycholic acid on cholestasis-induced alterations in the male reproductive system. Cholestasis was induced by bile duct ligation. Bile duct-ligated rats had higher cholestasis biomarkers and lower levels of testosterone, LH and FSH than did the Sham rats. They also had lower reproductive organs weights, and lower sperm motility, density and normal morphology than those of Sham rats. Histologically, these animals suffered from testicular tubular atrophy, interstitial edema, thickening of basement membranes, vacuolation, and depletion of germ cells. After ursodeoxycholic acid administration, cholestasis-induced structural and functional alterations were significantly ameliorated. In conclusion, ursodeoxycholic acid can ameliorate the reproductive complications of chronic cholestasis in male patients, which represents an additional benefit to this drug.     

薄层色谱法检查熊去氧胆酸的有关物质

目的:建立熊去氧胆酸有关物质检查的薄层色谱方法。方法:以丙酮-水(9∶1)为溶剂,制备熊去氧胆酸溶液(10 mg.mL-1),鹅去氧胆酸对照溶液+熊去氧胆酸对照溶液(各0.4 mg.mL-1)、鹅去氧胆酸对照溶液(0.1 mg.mL-1)、胆石酸对照溶液(0.01 mg.mL-1)、胆酸对照溶液(0.05 mg.mL-1)、系列自身对照溶液(0.01,0.02,0.05 mg.mL-1);各点样5μL于硅胶G薄层板上,以二氯甲烷-丙酮-冰醋酸(60∶30∶3)为展开剂,以4.5%磷钼酸硫酸溶液-冰醋酸(1∶20)溶液为显色剂。结果:熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸分离较好;熊去氧胆酸可能含有的各有关物质的斑点清晰可见。结论:本法适用于熊去氧胆酸的质量控制。     

Enhancement of ursodeoxycholic acid bioavailability by cross-linked sodium carboxymethyl cellulose

The bioavailability of ursodeoxycholic acid from a new formulation based on drug-loaded cross-linked sodium carboxymethyl cellulose was studied in man. The plasma levels of ursodeoxycholic acid were determined by gas chromatography-mass spectrometry after derivatization and sample purification by solid-phase extraction. Capsules containing the drug/polymer system were prepared and compared with conventional commercial ursodeoxycholic acid capsules after single oral administration using a randomized crossover experimental design. Although the drug/polymer system improved the in-vitro dissolution rate of ursodeoxycholic acid in simulated intestinal fluid, statistical evaluation of the area under the plasma concentration curves indicated no significant difference in the extent of bioavailability between the two formulations (14.93+/-4.43 vs 14.95+/-5.79 microM h; P > 0.2). However, following the administration of the ursodeoxycholic acid/cross-linked sodium carboxymethyl cellulose system with an enteric-coated capsule, the mean area under the plasma concentration curve (27.60+/-10.11 microM h) was significantly higher than that obtained after treatment with the commercially available ursodeoxycholic acid capsule (16.24+/-8-38 microM h; P < 0.05). We concluded that improved intestinal absorption of the drug was obtained with enteric-coated capsules filled with the ursodeoxycholic acid/polymer system. Moreover, the simplicity of the preparation and the non-toxicity of the polymer used as the carrier represented additional advantages of this dosage form.     

丙谷胺与熊去氧胆酸治疗胆囊结石疗效比较

目的：比较丙谷胺与熊去氧胆酸治疗胆囊结石的疗效。方法：将１６０例胆囊结石病人随机分为２组。丙谷胺组８０例（男性１２例，女性６８例；年龄３８±ｓ５ａ），用丙谷胺片每次５片（０．２ｇ／片），ｐｏｂｉｄ。熊去氧胆酸组８０例（男性１１例，女性６９例；年龄３７±６ａ），用熊去氧胆酸片４片（５０ｍｇ／片），ｐｏ，ｔｉｄ。２组病例均加用硝苯地平片每次１片（１０ｍｇ／片），ｐｏ，ｔｉｄ；３３％硫酸镁溶液２０ｍＬ，ｑｎ。２组疗程均为３ｍｏ。结果：丙谷胺组总有效率６０％，治愈率３０％，熊去氧胆酸组总有效率３９％和治愈率１２％（Ｐ＜０．０１）。结论：丙谷胺的疗效优于熊去氧胆酸。