应用蒙特卡罗模拟优化亚胺培南在重症病人鲍曼不动杆菌感染中的给药方案

目的优化亚胺培南在接受连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)和非 CRRT重症病人鲍曼不动杆菌感染中的给药方案。方法依据从 1989年 1月至 2019年 12月检索到的亚胺培南在重症病人中的药动学数据,分别以血浆中游离药物浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间比例(fT>MIC)和 fT>4MIC为目标值,应用蒙特卡罗模拟法评估不同给药方案下 CRRT病人及非 CRRT病人的达标概率(PTA)探索最佳给药方案。结果以 40%fT>4MIC为目标值,当 MIC≤2 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 0.5 g、6小时 /次, 0.75 g、6小时/次,0,.75 g、8小时 /次, 1g、6小时 /次和 1g、8小时 /次的给药方案的 PTA均能达到 90%以上;当 MIC为 4 mg/L或 8 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 1g、6小时 /次给药方案的 PTA能达到 90%以上。以 100%fT> MIC为目标值,当 MIC≤2 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 0.75 g、6小时 /次和 1g、6小时 /次的给药方案的 PTA能达到 90%以上;当 MIC为 4 mg/L或 8 mg/L时,仅 CRRT病人 1g、6小时/次给药方案的 PTA能达到 90%以上。结论对于鲍曼不动杆菌感染的 CRRT重症病人,当 MIC≤2 mg/L时,无论以 40%fT>4MIC或 100%fT>MIC为目标值,给予 0.5 g、6小时 /次即可获得较高 PTA(> 90%);与 CRRT重症病人相比,非 CRRT重症病人鲍曼不动杆菌感染时则需要提高亚胺培南剂量以期达到最佳疗效。     

头孢拉宗钠不同剂量单次静滴后在健康人血清的杀菌活性

目的研究单次静滴不同剂量头孢拉宗钠在中国健康受试者的血清杀菌活性(SBA)。方法用微量稀释法,测定14株产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌与7株甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的最低抑菌浓度(MIC);12名健康受试者单次静滴不同剂量头孢拉宗钠,于1 h(峰时),6,8 h与12 h(谷时)采血,用微量肉汤稀释法测定SBA,并进行统计分析。结果头孢拉宗钠对临床常见3种致病菌均敏感;对产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和MSSA,不同剂量头孢拉宗钠对同一种致病菌的峰时SBA中位数比较,差异有统计学意义(P<0.05);单次静滴不同剂量头孢拉宗钠峰时SBA≥1∶8的百分率进行卡方检验,产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌1 g/1 h组和3 g/1 h组间,差异有统计学意义(P<0.05);3个剂量对MSSA组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论相较对MSSA,注射用头孢拉宗钠对产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌具有更强的体内杀菌活性,从而预测其有较好的临床疗效。     

应用蒙特卡洛模拟优化注射用拉氧头孢钠在新生儿细菌感染性疾病中的初始给药方案

目的：应用蒙特卡罗模拟优化注射用拉氧头孢钠在新生儿细菌感染性疾病中的初始给药方案,为临床合理用药提供参考。方法：参考2017年制定的临床和实验室标准协会标准,明确注射用拉氧头孢钠对敏感菌最低抑菌浓度（MIC）的敏感折点,结合拉氧头孢钠的药品说明书,制定15种不同MIC的初始给药方案,应用群体药物代谢动力学/药物效应动力学模型和蒙特卡洛模拟10 000例“真实患者”的获得目标概率（PTA）,优化获得最佳的初始给药方案。结果：注射用拉氧头孢钠对敏感菌的敏感折点为MIC≤8 μg/mL。当MIC=1 μg/mL,所有给药方案PTA>90.0%。当MIC=2 μg/mL,除“40 mg/（kg·d）分2次给药,50 mg/（kg·d）分2次给药”方案外,其余给药方案PTA>90.0%。当MIC=4 μg/mL,“每天4次所有剂量、80 mg/（kg·d）分3次给药、70 mg/（kg·d）分3次给药、60 mg/（kg·d）分3次给药”共8种给药方案PTA>90.0%。当MIC=8 μg/mL,仅“80 mg/（kg·d）分4次给药、70 mg/（kg·d）分4次给药”两种给药方案PTA>90.0%。当4 μg/mL≤MIC≤8 μg/mL,同一给药剂量下,不同给药频次PTA比较差异有统计学意义;当MIC≤2 μg/mL,同一给药剂量下,不同给药频次PTA比较差异无统计学意义。结论：应用蒙特卡洛模拟推荐“60 mg/（kg·d）分2次给药”为注射用拉氧头孢钠在新生儿细菌感染性疾病中的初始给药方案。     

影响美罗培南药动学/药效学效应的主因子分析及其常规方案用于常见革兰阴性杆菌感染的适宜性

摘要：目的:分析影响美罗培南药动学(PK)/药效学(PD)效应的主因子,探讨其常规方案用于常见革兰阴性杆菌感染的适宜性。方法:以美罗培南0.5 g q8h、1 g q8h和2 g q8h为模型方案,以50%fT>最低抑菌浓度(MIC)为PK/PD靶标,以大肠埃希菌(EC)、肺炎克雷伯菌(KP)、铜绿假单胞菌(PA)和鲍曼不动杆菌(AB)为目标菌种,以累积反应分数(CFR)为PK/PD效应指标,将药动学参数、给药参数和目标菌种的MIC分布整入PK/PD效应的数学模型(即%fT>MIC),利用蒙特卡洛模拟计算各方案在不同人群中通过0.5～3 h输注对各目标菌种的菌群达到靶标的CFR。通过敏感性分析探讨影响美罗培南PK/PD效应的主因子。结合CFR和效应的主因子及其特性探讨上述方案用于目标菌感染的适宜性。结果:影响美罗培南对EC和KP抗菌效果的主因子是个体化的药动学参数,但尽管如此,在考察的人群中(或考察的药动学参数下)即使美罗培南0.5 g q8h采取0.5 h输注也可对EC和KP达到≥90%的CFR。影响美罗培南对PA和AB抗菌效果的主因子是菌种的MIC分布。对PA,MIC分布是影响美罗培南PK/PD效应的主要因素,但并非决定因素。不论人群如何,大剂量美罗培南(2 g q8h)对PA仍可达到≥90%的CFR;但对AB,MIC分布则是影响美罗培南PK/PD效应的决定因素,即使2 g q8h也无法达到≥90%的CFR。结论:基于目前各目标菌种的MIC分布和效应影响因素的敏感性分析不同人群中美罗培南0.5 g q8h仍可用于EC和KP感染;对PA,则需采用2 g q8h;但对AB美罗培南常规方案可能无法获得良好的抗菌效果。     

舒巴坦与拉氧头孢配比对产酶菌的体外抗菌活性研究

目的评价拉氧头孢与舒巴坦的不同配比对143株临床分离产酶菌的体外抗菌作用。方法用平皿二倍稀释法对拉氧头孢/舒巴坦与三代头孢菌素头孢噻肟和舒巴坦复合抗生素氨苄西林/舒巴坦及头孢哌酮/舒巴坦的体外抗菌作用进行了测定。结果拉氧头孢对6种标准超广谱β内酰胺酶TEM-1、TEM-3、SHV-1、SHV-2、SHV-5、SHV-18具有高度的稳定性,MIC≤1.0μg/mL;对去遏制持续高产AmpC酶标准菌株的MIC=8.0μg/mL。对临床分离的ESBL_s菌株的MIC_(50)值拉氧头孢(0.5μg/mL)比头孢噻肟、氨苄西林/舒巴坦和头孢哌酮/舒巴坦分别低32倍、64倍和16倍、敏感率大99.1％。对临床分离产AmpC酶菌株的MIC_(50)值(8.0μg/mL)分别比头孢噻肟、氨苄西林/舒巴坦低4倍和8倍,与头孢哌酮/舒巴坦相同,敏感率为81.0％;对临床分离产SSBL菌株的MIC_(50)值(16μg/mL)比头孢噻肟、氨苄西林/舒巴坦低8倍,与头孢哌酮/舒巴坦相同,敏感率为41.7％;对临床分离高产诱导酶菌株的敏感率为100％。各种比例的舒巴坦都不能降低拉氧头孢对标准产酶株和临床产酶株的MIC值。结论拉氧头孢对临床分离的各种产酶菌耐药率极低,对包括质粒及染色体介导的各种β内酰胺酶的稳定性较高,可作为临床治疗由肠杆菌科细菌所致医院内感染的用药。     

基于PK/PD理论及蒙特卡洛模拟评价和优化产超广谱β-内酰胺酶细菌的抗感染治疗方案

目的:分析评价不同抗菌药物给药方案对产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs)细菌的抗感染效果,为制订及优化抗菌药物治疗方案提供参考。方法:回顾性统计西安市中医医院2021—2022年产ESBLs细菌培养及药敏试验结果。基于药动学/药效学(PK/PD)理论,利用抗菌药物PK参数及最低抑菌浓度(minimal inhibitory cocentration, MIC)进行蒙特卡洛模拟,获得不同抗菌药物给药方案治疗产ESBLs细菌的达标概率(probability of target attainment, PTA)及累积反应分数(cumulative fraction of response, CFR),选择CFR≥90%/PTA≥90%的方案为经验性/目标性治疗产ESBLs细菌的最佳方案。结果:亚胺培南0.5 g q6h和1.0 g q8h/q6h静滴3.0 h,美罗培南0.5 g/1.0 g/2.0 g q8h静滴3.0 h,厄他培南1.0 g/2.0 g q24h静滴3.0 h,替加环素50 mg/75 mg/100 mg q...     

拉氧头孢对171株产超广谱β-内酰胺酶菌株的体外抗菌活性检测

采用肉汤稀释法,对100株超广谱β-内酰胺酶（ESBLS）阳性的大肠埃希菌和71株ESBLS阳性的肺炎克雷伯菌进行体外最小抑制浓度（MIC）检测,求得拉氧头孢对ESBLS阳性的大肠埃希菌与ESBLS阳性肺炎克雷伯菌的MIC50和MIC90分别是1μg/ml和8μg/ml,敏感率分别为94.0%和97.2%。实验结果表明,对产ESBLS菌株,拉氧头孢在体外保持较高的抗菌活性,临床可优先考虑选用,并可指导于临床应用。     

美罗培南在血液肿瘤患者中的PK/PD研究及PPK模型构建

目的 探讨血液肿瘤患者使用美罗培南传统输注方案(1 g, q8h,静脉滴注0.5 h)经验性抗感染能否达到可接受的目标获得概率(PTA);并筛选影响其药动学(PK)参数的协变量,构建群体药动学(PPK)模型,为美罗培南在血液肿瘤患者中合理应用提供理论支持。方法 收集2020年12月—2021年6月期间上海交通大学医学院附属第一人民医院使用美罗培南传统输注方案经验性抗感染的血液肿瘤患者29例,每例患者在给药后采集3个点的血药浓度。利用这些稀疏采样数据,借助Phoenix 64版软件采用非线性混合效应法构建PK基础模型,根据该模型输出每例患者的药-时曲线数据,从而计算不同预设药动学/药效学(PK/PD)靶标下的PTA。再采用逐步回归法筛选影响美罗培南PK参数的协变量,构建PPK模型并进行验证。结果 只有当美罗培南对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)≤1μg·mL^-1,且预设PK/PD靶标为游离美罗培南药物浓度超过MIC的时间大于给药间隔40%时(40%fT>MIC),PTA才能达到90%以上。协变量筛选显示血清白蛋白的水平影响美罗培南的PK参数,通过纳入该协变量,最...     

基于蒙特卡洛模拟评价头孢噻肟/他唑巴坦对产ESBL肠杆科细菌不同给药方案研究

目的：探讨头孢噻肟/他唑巴坦对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）分布情况,评估头孢噻肟/他唑巴坦不同给药方案下%fT_>MIC≥50%达标率,为该药临床给药方案的筛选及优化提供参考 。方法：采用微量肉汤稀释法测定头孢噻肟单药、头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定质量浓度4 μg·mL^-1）及头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）对临床分离菌株的MIC值,计算MIC₅₀及MIC₉₀,并统计MIC的分布情况。运用蒙特卡洛模拟（MCS）计算不同给药方案下头孢噻肟/他唑巴坦达目标 PK/PD靶值的达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。结果：相比与单药头孢噻肟,头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定质量浓度4 μg·mL^-1）及头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）对于实验菌株的MIC₅₀和MIC₉₀均明显降低。头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定浓度4 μg·mL^-1）所有给药方案下的CRF均大于90%;头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）仅3.0 g q8h静滴4 h和6 g q24h持续静滴给药方案下CRF大于90%。当MIC≤2 μg·mL^-1时,头孢噻肟/他唑巴坦所有给药方案均能使PTA>90%。当MIC≤8 μg·mL^-1时,q8h及24 h持续静滴方案下的PTA>90%。结论：对于国内产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株,头孢噻肟/他唑巴坦钠（6∶1）的配伍明显提高了头孢噻肟对产ESBL大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的抗菌作用。对于肾功能正常患者,当MIC≤2 μg·mL^-1时,可以选择头孢噻肟/他唑巴坦2 g q12h给药方案,对于高MIC菌株,日剂量不变时,q8h方案比q12h方案更具优势。     

携带耐药基因的肠杆菌科细菌对左氧氟沙星防耐药突变浓度的影响研究

摘要：目的 通过测定左氧氟沙星对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度(MIC)和防耐药突变浓度(MPC),研究携 带耐药基因的肠杆菌科细菌对左氧氟沙星MPC的影响。方法 采用琼脂二倍稀释法测定左氧氟沙星对76株大肠埃希菌和60株 肺炎克雷伯菌的MIC、MPC并计算各自的MIC90、MPC90、SI(MPC/MIC)等值。采用PCR扩增超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和qnr耐 药基因,并统计分析产与非产ESBLs和带与不带qnr各组间MIC、MPC的差异。结果 左氧氟沙星对大肠埃希菌产ESBLs组和 非产ESBLs组的MIC90分别为4和1μg/mL,MPC90分别为10.24和3.2μg/mL。对肺炎克雷伯菌产ESBLs组和非产ESBLs组的MIC90 分别是1和0.0625μg/mL,MPC90分别为5.12和1.6μg/mL。左氧氟沙星对大肠埃希菌带qnr基因组和不带qnr基因组的MIC90分别为 0.5和1μg/mL,MPC90分别为12.8和4.096μg/mL。对肺炎克雷伯菌带qnr基因组和不带qnr基因组的MIC90均是0.5μg/mL,MPC90 分别为6.4和2.56μg/mL。产与非产ESBLs组和带与不带qnr基因组的MIC无统计学差异,但产ESBLs组的MPC明显高于非产组 (P<0.001),耐药基因qnr的存在亦显著提高了临床菌株的MPC值(P<0.05)。结论 本研究证明临床上产ESBLs和带qnr基因的肠 杆菌会增加MPC从而导致细菌耐药。测定致病菌的MPC,尽量延长治疗期间血药浓度高于MPC的时间,则最大程度上抑制了耐 药突变株的富集扩增。针对MIC在左氧氟沙星敏感折点以下的产ESBLs和/或带qnr基因的肠杆菌,应结合PK/PD特点和MSW理 论优化给药方案从而达到兼顾临床疗效和耐药预防的目的。