马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的对马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强、毒性更低的马蹄金素衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物进行结构优化,合成一系列不同取代基团的马蹄金素衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果合成了马蹄金素衍生物共计9个,经体外活性筛选结果显示有4个衍生物具有抗HBV活性,4a(IC50:24.20μmol·L-1,SI:3.69)、5f(IC50:252.60μmol·L-1,SI:>3.96)、5g(IC50:0.82μmol·L-1,SI:52.57)、5h(IC50:1.44μmol·L-1,SI:59.97)。结论化合物5g和5h显示较强的抗HBV活性,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。     

氟代马蹄金素二肽模拟物的合成及其抗HBV活性初探

为拓展马蹄金素(MTS)二肽衍生物结构多样性,以获得新型抗乙肝病毒活性目标分子,本文采用生物电子等排体替换法,将MTS二肽衍生物中容易水解的酰胺键以含有三氟甲基取代的甲氨基单元替换,设计合成了新型氟代MTS二肽模拟物。所有目标化合物均通过~1H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR、HRMS或ESI-MS进行了结构确证,通过单晶X射线衍射测定了化合物10′的晶体结构,并以HepG2 2.2.15细胞模型对其进行了体外抗乙肝病毒(HBV)测试,结果显示所有目标化合物对HBV DNA的复制均有抑制作用, 14e、14f、14k的IC₅₀值分别为0.37、0.29、0.79μmol·L^-1。     

4-氯苯甲酸取代马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的设计和合成含4-氯苯甲酸取代马蹄金素(Matijin-Su,MTS)衍生物,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强的MTS衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物,通过引入4-氯苯甲酸取代,设计合成一系列MTS衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果设计合成了4-氯苯甲酸取代的MTS衍生物11个(3、4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、5),其中化合物4b、4d、4e、4h表现出良好的抗HBV活性,IC50分别为9.19、15.30、13.48、14.90μmol·L~(-1)。结论 4-氯苯甲酸取代的MTS衍生物具有更强的抗HBV活性,具有进一步研究的价值。     

烷氧基取代的马蹄金素衍生物的设计、合成及抗HBV活性评价

目的合成并考察11个烷氧基取代的马蹄金素衍生物的抗HBV活性。方法以L-酪氨酸氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,经过与苯甲酸缩合反应、水解反应,再与L-苯丙氨醇或L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合得到关键中间体4a~b,随后与二甲胺基氯乙烷盐酸盐发生取代反应、乙酰化反应制备目标化合物;或4a~b经过与1,2-二溴乙烷烷基化后与胺类反应得到目标化合物;采用MTT法评价目标化合物的细胞毒性,斑点杂交法检测细胞中HBV DNA复制程度,分别计算IC50及选择指数(s elective index,SI)。结果设计合成了11个含烷氧基侧链的马蹄金素衍生物,并评价其抗HBV活性。结论化合物6(IC50:2.18μmol·L-1,SI:74.10)对HBV DNA复制的抑制活性显著好于先导物MTS(IC50:11.16μmol·L-1,SI:10.78),且具有更高的SI,具有进一步研究的价值。     

阿齐利特类似物的合成及其抗心律失常活性研究

目的 设计合成阿齐利特类似物,并研究其体外抗心律失常活性。方法 以1-氨基海因盐酸盐(1)为原料,1与一系列醛进行缩合反应得到关键中间体1-(取代甲叉基)氨基海因(2);2与1,4-二溴丁烷或1,3-二溴丙烷反应生成3,3与一系列仲胺反应,再经成盐得到盐酸阿齐利特衍生物。结果 设计合成了未见文献报道的12个目标化合物,所有化合物均经过¹H-NMR谱及MS谱确证。结论 目标化合物5b、5h、5i、5j对离体心肌细胞具有III类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征,其中化合物5h活性最好。     

合成水蛭素羧端肽段及其类似物的抗凝活性

水蛭素Ｃ端肽段为抗凝的活性部位＾［１］。为了进行构铲关系的研究，构建Ｃ端肽段类似物的化学库，首先利用同步多中心合成合成了７种水蛭素Ｃ端类似物。涨ＨＰＬＣ制备纯化，纯度在９６％以上。电喷雾质谱确认了合成肽的分子量。用新鲜人血浆，进行了凝血酶原激酶时间（ＡＰＴＴ）、凝血酶时间（ＴＴ）及凝血酶原时间（ＰＴ）测定。显示水蛭素羧端２０个氨基酸残基肽片是抗凝活性必需的基本骨架。其中应当包含封闭凝血酶催化位点和     

苯丙烯酰胺类化合物的设计、合成及抗HBV活性评价

目的合成苯丙烯酰胺类化合物并考察其抗HBV活性。方法以甘氨酸为起始原料,经过与4-硝基苯甲酰氯缩合,再与2-甲氧基苯甲醛环合,所得产物与氨基醇类化合物反应得到目标化合物。采用MTT法评价目标化合物的细胞毒性,实时荧光定量PCR检测细胞中HBV DNA复制程度,分别计算抑制率、IC_(50)及SI。结果制备了6个苯丙烯酰胺类化合物。化合物5a(IC_(50):2.06μmol·L~(-1),SI:26.35)、5b(IC_(50):0.95μmol·L~(-1),SI:69.58)和5c(IC_(50):4.36μmol·L~(-1),SI:19.86)对HBV DNA复制的抑制活性显著好于先导物MTS(IC_(50):12.57μmol·L~(-1),SI>7.96),对HepG2耐药细胞的HBV DNA也具有较强的抑制作用。结论化合物5a~5c具有进一步研究的价值。     

双炔失碳酯类似物的结构修饰及抗生育活性

为了探索双炔失碳酯类Ａ－失碳－５ａ－雄甾烷衍生物的结构与抗生育活性的关系。寻找抗早孕有效的甾体化合物，本文设计合成了７个炔氢被氯原子陬代的双炔失碳酯类似物，其结构经元素分析，质谱，红外，核磁共振等确证，小鼠抗早孕试验结果表明，此类化合物的抗早孕活性较双炔失碳酯低，作者对共可能的构效关系进行了分析。     

铜紫红素-18的合成及其保肝抗溃疡活性的初步研究

以蚕沙糊状叶绿素为原料，经脱镁、扩环制得紫红素－18，再与铜离子络合得到铜紫红素－18，收率32．7％，并以叶绿素铜钠为阳性对照，对其保肝及抗胃溃疡活性进行了初步研究。结果表明，给予本品后与空白对照相比，小鼠TAA急性肝损伤模型的SGPT活性和大鼠应激性胃溃疡模型溃疡指数显著降低。     

吡喹酮类似物的合成及其抗血吸虫活性

报道了9种吡喹酮类似物的合成。其中2-环己氧羰基类似物(2_a)的体外抗血吸虫活性与吡喹酮接近,提示环己基及其椅式构象对抗虫活性至关重要。化合物3_d可视作12-苯甲酰-14,15-开环-8,12-二氮杂雌甾-1,3,5(10)-三烯-14-酮,有抗虫作用,是值得注意的线索。     

抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

慢性乙型肝炎病毒感染是一个全球性的健康问题，开发抗乙型肝炎病毒药物一直是个热点。本文通过检索相关医药文献，对近几年来此类药物作一比较和评价，尤其对核苷类药物的研究进展进行着重介绍。     

核苷类抗乙肝病毒药物研究近况

主要根据 2 0 0 1年 11月 9～ 13日在美国德州达拉斯市召开的第 5 2届美国肝病学年会的内容对新一代核苷类抗乙肝病毒的药物作一介绍。在这次会议上报告了 7种新的核苷类抗乙肝药 ,已分别进入Ⅰ期 ,Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段 ,其中阿德福韦、恩替卡韦和依曲西他平已在作Ⅲ期临床。但是阿得福韦的肾毒性 ,恩替卡韦的长期安全性和依曲西他平与拉米夫定的交叉耐药性在正式批准临床应用阶段需作进一步的观察。本文还阐述了核苷类药物结构与抗病毒活性的关系 ,介绍了药物对病毒复制动力学影响在研究药物作用中的意义     

白藜芦醇类似物的合成及雌激素样活性研究

目的设计合成白藜芦醇的类似物,进行体外雌激素样活性评价。方法取代溴苄经磷酰化、缩合、脱甲基制得目标分子(1-9),并用人乳腺癌细胞增殖试验测定其体外雌激素样活性。结果目标化合物经核磁共振等确证其结构;白藜芦醇类似物具有不同程度的雌激素样活性,其中以4,4'-二羟基二苯乙烯(2)最高。相对增殖率结果提示:白藜芦醇、2和4为雌激素受体的全激动剂,3,7,8和9为雌激素受体的部分激动剂,1,5和6为雌激素受体的弱激动剂。结论首次报道白藜芦醇类似物的体外雌激素样活性,有进一步研发的价值。     

Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity

Hepatitis B virus (HBV) infection represents a serious medical problem. Introduction of antiviral nucleosides such as lamivudine into the clinic has been the most successful approach. By using this and the structurally related agent zidovudine (AZT) as lead molecules, CNRS and UAB Research Foundation report β-L-2′- or β-L-3′-azido-2′,3′- dideoxy-fluorocytosine derivatives, possessing potent in vitro anti-HBV activity. An entire series of such isomeric azido-nucleosides has been obtained by classical procedures of nucleoside chemistry and greatest activity has been evidenced for the unsubstituted (at the pyrimidine amino moiety) azido-fluorocytosines. These two last nucleosides have the same anti-HBV activity as the clinically used drug lamivudine.     

抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成

目的合成抗乙肝病毒（HBV）药物恩替卡韦。方法以（1S-反式）-2-[（苯甲氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为起始原料,经环氧化、保护羟基、定向加成、保护氨基、氧化、亚甲基化和两步脱保护基合成目标化合物。结果实验总收率为8.9%,其结构经红外、质谱、氢谱和碳谱测试确证。结论该工艺与文献相比操作简便,易于工业化大生产,收率高。     

新型核苷膦酸酯类化合物的合成及其抗乙肝病毒活性研究

目的设计合成新型核苷膦酸酯类化合物,并进行体外抗乙肝病毒活性评价。方法以不同取代的硫酚与2-氨基-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-氯嘌呤进行烃化反应合成目标化合物,化合物结构经1H-NMR和FAB-MS谱确证。采用HepG2.2215细胞进行体外抗乙肝病毒活性评价。结果与结论设计合成了9个核苷膦酸酯类新化合物,这些化合物均有一定的抗乙肝病毒活性。化合物4a、4b的活性强于拉米夫定、阿德福韦酯。苯环上取代基的类型显著影响核苷膦酸酯类化合物抗乙肝病毒活性。     

R-1579类似物的合成及其二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活

目的 设计合成R-1579的类似物,并对其体外DPP-IV抑制活性进行评价。方法 以取代苯甲醛和丙二腈为原料经缩合、与脒环合、氧化及催化氢化等反应制得目标化合物;选择其中部分化合物测试其DPP-IV抑制活性。结果与结论 共制得18个目标化合物,经过1H-NMR、MS确证结构,其中化合物8h、10c及10d的活性优于阳性对照R-1579。     

拉米夫定联合柴胡总皂苷抗乙型肝炎病毒的实验研究

目的研究拉米夫定联合柴胡总皂苷在体内抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用。方法采用乙型肝炎动物模型,用拉米夫定联合柴胡总皂苷（联合组）口服治疗28d,停药观察7d,并与单用拉米夫定（拉米组）、柴胡总皂苷（柴胡组）作为对照,检测用药前后血清中HBVDNA、HBsAg及血清转氨酶（ALT、AST）。结果联合组用药后能显著降低血清中HBVDNA及HBsAg水平（P〈0．05）,停药7d后HBVDNA及HBsAg含量较用药28d时无明显“反跳”（P〉0．05）,拉米组与柴胡组停药7d后有明显回升（P〈0．05）。各组用药28d及停药7d后AIJT及AST含量同一时相内未有明显变化（P〉0．05）。结论拉米夫定联合柴胡总皂苷用药后在体内有抗乙型肝炎病毒的作用,抗病毒效果稳定持久。