小檗碱缓解胰岛素抵抗信号通路的研究进展

糖尿病是一种代谢紊乱型疾病,恢复胰岛素敏感性和改善代谢稳态对治疗糖尿病及其并发症至关重要。小檗碱可缓解胰岛素抵抗,降低血糖。总结了小檗碱通过依赖性蛋白激酶（MAPK）信号通路、胰岛素信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路以及其他信号通路改善胰岛素抵抗来说明小檗碱降血糖的作用机制。     

小檗碱及其主要Ⅰ相代谢产物改善人肝癌Hep G2细胞胰岛素抵抗作用及机制初探

目的探讨小檗碱及其4个主要的Ⅰ相代谢产物改善胰岛素抵抗的作用及相关分子机制。方法首先本研究采用高浓度葡萄糖刺激人肝癌HepG2细胞建立胰岛素抵抗模型。采用葡萄糖氧化酶法和2-NBDG法检测小檗碱及其代谢产物在胰岛素抵抗的HepG2细胞中葡萄糖摄取的情况;分别采用蛋白质免疫印迹法和实时-PCR技术检测小檗碱及其活性代谢产物对于葡萄糖转运及糖异生关键蛋白GLUT1、GLUT2和PEPCK表达的变化;采用蛋白质免疫印迹考察小檗碱及其代谢产物对PI3K/Akt信号通路的影响。结果与空白对照组相比,高浓度葡萄糖刺激HepG2细胞后,葡萄糖摄取显著降低,提示本研究条件可以建立体外胰岛素抵抗模型。小檗碱及其代谢产物M1,M2和M3可以显著增加葡萄糖摄取(P<0.05)。本研究进一步发现,在高糖诱导的胰岛素抵抗的HepG2细胞中,BBR,M1和M2不影响GLUT1的表达,而BBR和M1明显上调GLUT2的膜上蛋白表达(P<0.05);同时,BBR,M1和M2抑制PEPCK的mRNA表达(P<0.05)。此外,BBR和M2上调PI3K和Akt蛋白磷酸化的水平(P<0.05)。结论小檗碱及其代谢产物M1,M2和M3在体外可以明显改善胰岛素抵抗。其中,小檗碱和M1可以通过促进葡萄糖转运缓解胰岛素抵抗,而小檗碱和M2可能通过PI3K/Akt通路调控糖异生进而发挥缓解胰岛素抵抗的作用。     

小檗碱对高果糖饲养诱导大鼠胰岛素抵抗和肝脏TNF-α表达的影响

目的研究小檗碱对高果糖饲养诱导胰岛素抵抗大鼠的作用。方法高果糖饲料喂养SD大鼠6wk后,分为3组,模型组,小檗碱组(187.5mg.kg-1.d-1灌服)、二甲双胍组(184mg.kg-1.d-1灌服)作为对照,继续高果糖饮食。实验同时设立正常对照组,普通饮食喂养。4wk后处死大鼠;测定血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗指数及血脂的变化,用RT-PCR方法观察肝脏TNF-αmRNA的表达。结果模型组胰岛素、胰岛素抵抗指数、游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)及甘油三酯(triglycerides,TG)水平均明显升高;肝脏TNF-αmRNA的表达与正常对照组比较明显升高。小檗碱降低了胰岛素抵抗大鼠的血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗指数、TG、FFA及TNF-αmRNA的表达。二甲双胍降低了大鼠的血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗指数及TG。结论小檗碱可以改善胰岛素抵抗,其机制可能包括抑制肝脏TNF-αmR-NA的表达与改善脂代谢紊乱。     

信息动态

黄连素又称小檗碱,是从传统中药黄连等植物中提取的一种异喹啉类生物碱,具有增加胰岛素敏感性而改善胰岛素抵抗的作用.多囊卵巢综合征是一种常见的妇科内分泌疾病,现对近年来黄连素在治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的临床疗效及可能的机制作一综述.     

小檗碱抑制核因子NF-кB p65的核转位改善高糖诱导的3T3-L1细胞胰岛素抵抗的分子机制

目的:观察小檗碱对高糖诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型核因子NF-кB p65表达及转位的影响,探讨小檗碱改善胰岛素抵抗的分子生物学机制.方法:以25mmol·L-1葡萄糖加0.6nml·L-1胰岛素诱导3T3-L1脂肪细胞产生胰岛素抵抗,以小檗碱进行干预,同时阿司匹林作为阳性对照,以2-脱氧-[3H]-D-葡萄糖摄入法推算葡萄糖的转运率,用Western blot检测3T3-L1脂肪细胞总NF-кB p65蛋白及核NF-кB p65蛋白的表达,激光扫描共聚焦(CLSM)对NF-кB p65蛋白进行定位显示.结果:25mmol·L-1葡萄糖加0.6nmol·L-1胰岛素作用18h后使3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运率抑制60%, Western blot显示核NF-кB p65蛋白表达明显增加, CLSM显示NF-кB p65核转位增加;同时加入小檗碱或阿司匹林则可逆转上述效应.但高糖、小檗碱、阿司匹林对3T3-L1脂肪细胞总NF-кB p65蛋白的表达无明显影响.结论:小檗碱可以改善高糖诱导的胰岛素抵抗,其分子机制可能与小檗碱抑制NF-кB p65的核转位有关.     

小檗碱抑制核因子NF-kBp65的核转位改善高糖诱导的3T3-L1细胞胰岛素抵抗的分子机制

目的：观察小檗碱对高糖诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型核因子NF-kBp65表达及转位的影响，探讨小檗碱改善胰岛素抵抗的分子生物学机制。方法：以25mmol&#183;L^-1葡萄糖加0．6nmol&#183;L^-1胰岛素诱导3T3-L1脂肪细胞产生胰岛素抵抗，以小檗碱进行干预，同时阿司匹林作为阳性对照，以2-脱氧-[3H]-D-葡萄糖摄入法推算葡萄糖的转运率，用Westernblot检测3T3-L1脂肪细胞总NF-kBp65蛋白及核NF-kBp65蛋白的表达，激光扫描共聚焦（CLSM）对NF-kBp65蛋白进行定位显示。结果：25mmol&#183;L^-1葡萄糖加0．6nmol&#183;L^-1胰岛素作用18h后使3T3L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运率抑制60％，Westernblot显示核NF-kBP65蛋白表达明显增加，CLSM显示NF-kBp65核转位增加；同时加入小檗碱或阿司匹林则可逆转上述效应。但高糖、小檗碱阿司匹林对3T3-L1脂肪细胞总NF-kBp65蛋白的表达无明显影响。结论：小檗碱可以改善高糖诱导的胰岛素抵抗，其分子机制可能与小檗碱抑制NF-kBp65的核转位有关。     

小檗碱与梓醇及其配伍对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞Glut-4、IRS-1、IRS-1 Ser307磷酸化蛋白表达的影响

目的：观察梓醇与小檗碱及其配伍对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗及这一过程中葡萄糖转运子-4（Glut-4）、胰岛素受体底物-1（IRS-1）和胰岛素受体底物-1丝氨酸307（IRS-1Ser307）磷酸化蛋白表达的影响。方法：采用高糖联合高胰岛素诱导3T3-L1脂肪细胞产生胰岛素抵抗，分别给予小檗碱、梓醇、小檗碱＋梓醇、盐酸罗格列酮进行干预，以葡萄糖氧化酶法检测培养液中葡萄糖消耗量，以WesternBlot法检测蛋白的表达。结果：与模型组相比，小檗碱能增加培养液中葡萄糖的消耗（P〈0．01），但对Glut，4蛋白的表达无影响；梓醇、小檗碱＋梓醇均能显著增加培养液中葡萄糖的消耗（P〈0．01），并使细胞中Glut-4蛋白的表达增强（P〈0．05），且小檗碱＋梓醇组的效应优于梓醇组及小檗碱组；与模型组相比，小檗碱与梓醇及其配伍对IRS-1的表达没有显著性影响，但能降低IRS-1 Ser307磷酸化蛋白表达。结论：小檗碱、梓醇及其配伍能改善胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞的胰岛素敏感性，其作用机制与罗格列酮不同。     

小檗碱激活PAK1/PDK1缓解胰岛素抵抗治疗糖尿病脑病的作用

目的： 观察小檗碱对糖尿病模型大鼠胰岛素抵抗及PAK1/PDK1通路的作用,并探讨其改善糖尿病脑病的作用。方法： 将100只Wistar大鼠构建糖尿病模型后分为正常组（control,Con）、糖尿病组（diabetes mellitus,DM）、小檗碱组（berberine,BBr）、二甲双胍组（metformin,Met）、石杉碱甲组（huperzine A,Hup）5组。期间监测每组大鼠体质量、饥饿血糖值、空腹胰岛素水平并计算胰岛素抵抗指数。HE染色观察神经元结构改变,刚果红染色检测Aβ42的生成,Western-blot法检测p-PAK1/PAK1与p-PDK1/PDK1的蛋白表达水平。结果： 与Con比较,DM组大鼠体质量降低,饥饿血糖值、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数增加;与DM组比较,BBr组大鼠体质量增加,饥饿血糖值、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数降低,其作用与Met组相当。与Con组比较,DM组大鼠海马神经元结构紊乱、Aβ42明显增加以及PAK-1/PDK-1信号通路显著抑制;与DM组比较,BBr组、Met组及Hup组大鼠海马神经元结构改善,Aβ42生成减少且PAK-1/PDK-1信号通路被明显激活。结论： 小檗碱一方面可直接通过降低饥饿血糖值、空腹胰岛素水平改善外周胰岛素抵抗,另一方面也可通过激活PAK1/PDK1信号通路改善中枢胰岛素抵抗从而改善糖尿病脑病。     

小檗碱对3T3-L1前脂肪细胞增殖和分化的影响

脂肪细胞的增多是由于前脂肪细胞的不断分化引起。小檗碱是中药黄连的成分，具有改善胰岛素抵抗、降低血糖和调节血脂紊乱的作用，可用于治疗2型糖尿病，但它是否参与脂肪细胞的增殖和分化过程，目前尚不清楚。本研究通过小檗碱干预小鼠前脂肪细胞观察其对该细胞增殖和分化的影响，为肥胖的2型糖尿病的治疗提供可能的途径。     

小檗碱治疗非酒精性脂肪肝病相关通路的研究进展

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与代谢综合征密切相关的病理性疾病,主要表现为肝脏中的脂肪沉积超过了健康人群的允许范围.然而目前还没有治疗NAFLD的推荐药物.小檗碱能够通过改善胰岛素抵抗、脂质代谢、氧化应激、调节肠道菌群等途径治疗NAFLD,但其作用机制尚不完全清楚.本文简要综述了NAFLD的发病机制,并着重探讨了小檗碱治疗NAFLD的机制进展情况,为小檗碱的开发利用提供理论基础.     

Effects and mechanisms of berberine in diabetes treatment

Berberine from Rhizoma Coptidis is an oral hypoglycemic agent with anti-dyslipidemia and anti-obesity activities. Its metabolic activity of regulating blood glucose and lipids has been widely studied and evidenced in patients and various animal models. Berberine is known as an AMP-activated protein kinase (AMPK) activator. Its insulin-independent hypoglycemic effect is related to inhibition of mitochondrial function, stimulation of glycolysis and activation of AMPK pathway. Additionally, berberine may also act as an α-glucosidase inhibitor. In the newly-diagnosed type 2 diabetic patients, berberine is able to lower blood insulin level via enhancing insulin sensitivity. However, in patients with poor β-cell function, berberine may improve insulin secretion via resuscitating exhausted islets. Furthermore, berberine may have extra beneficial effects on diabetic cardiovascular complications due to its cholesterol-lowering, anti-arrhythmias and nitric oxide (NO) inducing properties. The antioxidant and aldose reductase inhibitory activities of berberine may be useful in alleviating diabetic nephropathy. Although evidence from animal and human studies consistently supports the therapeutic activities of berberine, large-scale multicenter trials are still necessary to evaluate the efficacy of berberine on diabetes and its related complications.     

黄连素的降血糖药效学试验与临床观察

目的探讨中药小檗碱(黄连素)的降血糖作用。方法用四氧嘧啶建立糖尿病小鼠模型,以小檗碱不同剂量和西药降糖灵对照治疗观察糖尿病小鼠,采用葡萄糖氧化酶法测定血糖和糖耐量,用放射免疫法测定血清胰岛素;并采用黄连素与对照组达美康随机分配73例糖尿病患者进行临床对比观察。结果小檗碱对糖尿病小鼠有降血糖作用,有提高其糖耐量和提高血清胰岛素作用,且有量效关系。黄连素治疗糖尿病43例,临床有效率为81.39%,对照组达美康治疗同症30例,临床有效率为80.00%,两组疗效明显,但无明显差异(P<0.05)。结论小檗碱对糖尿病小鼠和糖尿病患者有降血糖作用。     

Ameliorative effect of berberine on endothelial dysfunction in diabetic rats induced by high-fat diet and streptozotocin

Berberine can improve insulin resistance, lower blood glucose, and regulate lipid metabolism disorders which cause endothelial dysfunction, leading to vascular complications of type 2 diabetes mellitus. The aim of the present study was to investigate the effects of berberine on endothelial dysfunction of aortas in type 2 diabetes mellitus rats and its mechanism. Wistar rats were randomly divided into four groups: diabetic rats, control rats, diabetic rats treated with berberine (100 mg/kg), and control rats treated with berberine. The serum fasting blood glucose, insulin, total cholesterol, triglyceride and nitric oxide (NO) levels were tested. Acetylcholine-induced endothelium-dependent relaxation and sodium nitroprusside induced endothelium-independent relaxation were measured in aortas for estimating endothelial function. The expression of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) mRNA was measured by RT-PCR, and the protein expressions of eNOS and NADPH oxidase (NOX4) were analyzed by western blot. The results showed that berberine significantly decreased fasting blood glucose, and triglyceride levels in diabetic rats. Berberine also improved endothelium-dependent vasorelaxation impaired in aorta. The expressions of eNOS mRNA and protein were significantly increased, while NOX4 protein expression was decreased in aortas from diabetic rats with berberine treatment. Moreover, serum NO levels were elevated after berberine treatment. In conclusion, berberine restores diabetic endothelial dysfunction through enhanced NO bioavailability by up-regulating eNOS expression and down-regulating expression of NADPH oxidase.     

小檗碱调脂作用机制的研究进展

小檗碱是从黄连等植物中提取的一种异喹啉类生物碱,作为传统的抗炎、抑菌药物在临床应用已久。近年来研究发现其具有调脂作用,可通过调节肠道菌群结构、影响胆汁酸的合成与代谢、上调低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达、激活内脏脂肪组织相关基因的表达、升高血清脂联素的表达、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途径、改善胰岛素抵抗等多个作用靶点发挥调脂作用,主要针对小檗碱的调脂作用及其机制进行综述。     

小檗碱抗肿瘤研究进展

目的 介绍小檗碱抗肿瘤作用的研究概况及展望。方法 总结小檗碱的抗肿瘤活性及机制。结果 小檗碱具有明显的抗肿瘤作用。结论 小檗碱是有发展前景的抗肿瘤药。     

盐酸小檗碱对2型糖尿病大鼠胰岛素敏感指数影响的Meta分析

目的:系统评价盐酸小檗碱对2型糖尿病大鼠胰岛素敏感指数(ISI)的影响。方法:通过计算机检索万方医学数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库以及Pub Med数据库,收集盐酸小檗碱治疗2型糖尿病大鼠的随机对照实验,采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入6篇文献,94只大鼠。Meta分析结果显示,盐酸小檗碱可以改善2型糖尿病大鼠的ISI[WMD:-0.67,95%CI(-1.03,-0.31),P<0.000 01],各研究之间存在异质性。结论:盐酸小檗碱可以明显改善2型糖尿病大鼠的ISI。     

Insulin sensitizing and insulinotropic action of berberine from Cortidis rhizoma

Our preliminary study demonstrated that 70% ethanol Cortidis Rhizoma extracts (CR) had a hypoglycemic action in diabetic animal models. We determined whether CR fractions acted as anti-diabetic agent, and a subsequent investigation of the action mechanism of the major compound, berberine ([C(20)H(18)NO(4)](+)), was carried out in vitro. The 20, 40 and 60% methanol fractions from the XAD-4 column contained the most insulin sensitizing activities in 3T3-L1 adipocytes. The common major peak in these fractions was berberine. Treatment with 50 microM berberine plus differentiation inducers significantly reduced triglyceride accumulation by decreased differentiation of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes and triglyceride synthesis. Significant insulin sensitizing activity was observed in 3T3-L1 adipocytes which were given 50 microM berberine plus 0.2 nM insulin to reach a glucose uptake level increased by 10 nM of insulin alone. This was associated with increased glucose transporter-4 translocation into the plasma membrane via enhancing insulin signaling pathways and the insulin receptor substrate-1-phosphoinositide 3 Kinase-Akt. Berberine also increased glucose-stimulated insulin secretion and proliferation in Min6 cells via an enhanced insulin/insulin-like growth factor-1 signaling cascade. Data suggested that berberine can act as an effective insulin sensitizing and insulinotropic agent. Therefore, berberine can be used as anti-diabetic agent for obese diabetic patients.     

小檗碱对正常小鼠血糖调节的影响

本文探讨了小檗碱降低正常小鼠血糖的作用机制。实验表明,小檗碱未影响胰岛素的分泌与释放,也未影响肝细胞膜胰岛素受体的数目与亲和力,小檗碱的作用可能为受体后效应。实验观察到小檗碱可以对抗注射葡萄糖引起的血糖升高,可以抑制以丙氨酸为底物的糖原异生,以及小檗碱的降血糖作用与血乳酸的升高密切相关,因而小檗碱可能通过抑制糖原异生和/或促进糖酵解产生降血糖作用。     

盐酸小檗碱-羟丙基-β-环糊精包合物的制备、表征及溶出度研究

目的:制备盐酸小檗碱-羟丙基-β-环糊精(盐酸小檗碱-HP-β-CD)包合物,以提高其溶出度,并对其进行表征。方法:以HP-β-CD为包合材料,采用喷雾干燥法制备盐酸小檗碱-HP-β-CD包合物。通过相溶解度法考察包合物中盐酸小檗碱与HP-β-CD的包合摩尔比及包合过程的热力学常数;以桨法测定盐酸小檗碱原料药、盐酸小檗碱-HP-β-CD包合物及其物理混合物的溶出度;以X射线衍射法和扫描电子显微镜法对包合物进行物相鉴定。结果:30、40、50℃下盐酸小檗碱和HP-β-CD均形成1∶1摩尔比的包合物,相溶解度图呈AL型,50℃时表观稳定常数KC为647.17,吉布斯自由能变化ΔG<0,包合反应的热焓值ΔH为6.11 kJ/mol,熵值ΔS为72.73 J/(mol·K),包合过程为吸热过程,包合反应是一个熵驱动的反应;与盐酸小檗碱原料药和物理混合物比较,包合物的溶出度明显增加;物相鉴定结果表明包合物中盐酸小檗碱的晶体衍射峰均消失。结论:制得的盐酸小檗碱-HP-β-CD包合物能显著提高盐酸小檗碱的溶出度。