自由能与药物分子设计

设计出药效好、毒性低的药物一直是人们的一个梦想.随着生命科学的发展以及生命科学与化学、物理学、计算机和信息科学等的交叉、综合,新药的开发研究已经从过去单纯依靠随机、筛选方法发展成有目的的分子设计.药物分子设计在药物研究中已发挥着越来越重要的作用.     

计算机辅助药物设计在药物合成中的应用

计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从20世纪60年代构效关系方法(QSAR)提出以后,经过40多年的努力和探索,CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型,从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类:基于小分子的药物分子设计方法;基于受体结构的药物分子设计方法;计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术,它大大加快了新药设计的速度,节省了创制新药工作的人力和物力,使药物学家能够以理论作指导,有目的地开发新药。     

药物分子设计的策略：双靶标药物设计

新药研究可分两种模式：以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究,这两种模式相互补充和印证。当今以靶标为切入点的模式占主导地位,研发出不少新药。许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈,同时干预与疾病相关的双（多）靶标药物可提高药物的效力,因而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角,构建双靶标药物分子可将两个活性分子或其药效团用连接基连接在一起,构成连接型分子;两个活性分子的部分结构或药效团特征相同,可将共同部分融合或并合,形成融合型或并合型分子,可以控制分子的大小和相对分子质量,使得分子结构的药效空间与药代动力学空间有较大的重叠,提高成药的几率。     

药物化学视角的新药创制

以患者需求为核心,实现临床价值为导向,是新药创制的宗旨和路径。无论首创性药物或是仿创性药物都是为了满足患者对无药可治或更加安全有效的药物需求。以生物学基础研究驱动的创新药物,为实现临床价值包含三个要素或环节,即理解致病的分子机制;把握疾病的微观特征;阐明药物的作用机制。这三者之间的相互关联,是贯穿其中的转化医学,药物化学扮演重要角色。即将生物学/医学的基础研究成果通过各种模型阐明疾病发生发展的分子机制,从分析分子调控过程中找到治疗疾病的关键节点。患者的症状、生化常规和影像特征等宏观表象,难以在分子水平上为药物分子设计提供信息,生物学的发展,得以在微观水平作分子生物学分析,例如基因缺失与变异、蛋白质组学、表观遗传学等技术,结合疾病的分子机制,可从多样本和大数据分析中归纳基因-蛋白(酶、受体、通道、信号分子等)与疾病的关系,对创制新药和疗法提供新的科学依据。洞察疾病的微观特征是上述发病的分子机制的延续和深化,为创制新药提供可行的科学路径。当阐明了疾病的分子机制和药物的作用机制,对既有药物(或活性物质)的应用就有了更深刻和广泛的认识,提供了药物设计和应用的新思路。构建新分子结构(NME)的药...     

Tripos公司SYBYL7．3软件新品发布

Tripos公司27年来一直面向全球主要的制药、生物和生命科学相关企业以及科研院校提供先进的分子模拟和计算机辅助药物设计工具。产品覆盖了定量构效关系、药效团解析、基于结构的药物设计、全新药物设计、蛋白质模拟和生物信息学、组合化学和分子多样性分析、数据库搜索和化学信息学、药物ADME／Tox性质研究与预测及高通量筛选等。业界公认的QSAR研究工具CoMFA即为Tripos公司的专利产品。2006年11月10日，Tripos公司又发布了新的SYBYL7．3版本，在以下几方面做了大的改进：     

药物分子设计的模拟原理

药物分子设计的模拟原理郭宗儒（中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）药物分子设计是人工预建可与机体重要功能成分（蛋白质、核酸、酶、受体、离子通道等）发生作用的化学物质的分子操作，以达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。药物...     

抗真菌药物的创新设计研究

运用计算机辅助药物设计技术和分子生物学技术,建立了一套集分子设计、化学合成和分子筛选三大系统为一体的抗真菌药创新设计体系.其工作原理是:通过药效构象搜寻、3D-QSAR研究,建立了抗真菌药物与受体作用模型,预测设计高活性化合物;另一方面,根据抗真菌药靶酶--羊毛甾醇14α-去甲基化酶的已知序列,采用同源蛋白模建技术构建其三维结构,再通过药物-靶酶对接研究,确定活性位点,设计与活性位点最佳匹配的活性化合物;然后针对设计的化合物类型,研究建立一套科学的合成方法,完成化合物的合成;最后以靶酶为模型,建立一套快速准确的分子筛选方法,用筛选结果指导进一步的设计与合成,直至得到最佳的新化学单体(NCE).将该体系用于抗真菌药物设计,获得了一个广谱、高效、低毒的抗真菌新药--艾迪康唑.     

多靶点配体与药物设计

综述有关多靶点配体药物设计的基本原理和方法,包括整合共有药效团法、轭合药效团法、可分解轭合药效团法及筛选法;并讨论多靶点配体与合理药物设计的关系以及设计中应注意的问题,为新药的研究与开发提供参考。     

21世纪药物化学展望

２０世纪的新药研究集中在作用于细胞膜上的酶靶和受体靶，是信息传递和阻断，打边缘战。２１世纪新药研究的热点将是作用于核靶和多糖靶，主要是细胞和基因的修饰与调控，打细胞核内战。２１世纪时，药物研究的攻关病种、难点仍然是病毒病（如肝炎和艾滋病）、癌症、心脑血管疾病和老年病等。在理论方法上，２０世纪药物化学研究的热点是药物构效关系和计算机辅助药物设计研究，实际上上对某种先导化合物的优选设计研究，对于创造性     

基于结构的计算机辅助药物设计方法学与应用研究

基于受体结构的计算机辅助药物设计方法始见于20世纪80年代早期,是多学科交叉,综合的新兴产物,虽还不很成熟,本文结合近年来若干成功应用实例,综述活性位点分析,数据库搜寻,全新药物设计,配体打分函数等计算机辅助药物设计技术的研究新进展。