青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展

青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。一般认为，青蒿素类药物的作用机制与其结构中的内过氧桥有关，最近又提出一些与以往不同的观点。治疗疟疾的其他药物如氯喹、甲氟喹、乙胺嘧啶等在治疗疟疾的过程中均已产生耐药性，而青蒿素类药物由于其独特的化学结构，是至今唯一没有出现耐药性的抗疟药，因此确定其作用机制，对避免其耐药性的产生，延长其使用寿命具有重要意义。     

青蒿素类药物的药理作用研究进展

青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾活性成分,在临床上广泛用于治疗疟疾。由于青蒿素类药物还具有抗疟疾、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等药理作用,且具有安全、高效、无耐药性等优点,备受国内外学者关注。笔者对近年来青蒿素类药物的其他主要药理学作用研究的现状进行了综述。     

青蒿素类药物作用机制的探讨

具有过氧基团结构的青蒿素类化合物主要用于耐药性疟原虫感染治疗，但其作用机制尚未明确。本文根据有关文献的报道，对青蒿素类化合物体内作用的机制进行了探讨，并介绍了一些新的研究结果和研究热点。     

青蒿素及其衍生物抗疟机制研究概况

WHO的疟疾报告,2017年,估计在87个国家中存在2.19亿疟疾病例;死亡人数估计为43.5万例。每2分钟就有1名儿童死于疟疾。中国自2016年8月以来,未发生1例本土疟疾病例。青蒿素类药物对全球疟疾的控制起到了重要作用,现有的最佳治疗方法,特别是恶性疟治疗方法,仍是以青蒿素为基础的联合疗法。青蒿素全新的化学结构,改写了只有含N杂环的生物碱成分抗疟的历史。但青蒿素类药物的抗疟机制目前仍是久而未决的问题,大湄公河次区域的一些地区也出现了青蒿素耐药性现象,WHO因此发起了"紧急应对青蒿素耐药性"行动。深入探讨青蒿素类药物抗疟机制,不仅可以加深对药物的认识,而且对于指导合理用药、提高临床疗效、防止抗药株的产生、发现新的青蒿素抗疟组合以及拓宽其应用范围都有重要意义。青蒿素抗疟机理解释的难点可能在于青蒿素是原药(本身活性不强),激活和靶标都不确定。目前有关青蒿素类药物抗疟机制主要有以下假说:碳自由基假说、血红素靶标假说、肌内质网Ca~(2+)-ATP酶(钙泵)假说、线粒体靶标假说和血红素激活的多靶标假说。另外也有研究证明疟原虫的膜系结构、血红素聚合产物、一些特定蛋白、诱导疟原虫环状体休眠/沉默、自噬相关蛋白18(ATG18)都可能是青蒿素类药物的作用靶标。但这些假说尚不能单独、完全解释青蒿素的抗疟机制。由于疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。下一步的研究工作,除进一步证实上述假说外,可以根据青蒿素选择性杀灭处于红内期的疟原虫、针对疟原虫的膜系结构(表膜-线粒体功能)、疟原虫顶质体内的"蓝藻型"铁代谢通路、染虫红细胞表面膜蛋白、染虫红细胞表面膜离子通道和染虫红细胞改生物力学特征等方面开展研究工作。     

青蒿素类药物的主要研究进展述评

青蒿素是从我国中草药成分里通过化学提炼开发出的有价值药物成分,在治疗疟疾方面取得世界瞩目的成绩。鉴于世界卫生组织已开始重视疟原虫耐药性的严重性,青蒿素类药物在其他领域的临床应用开发显得尤为重要：包括抗寄生虫、抗肿瘤、抗孕等方面的预防和治疗进展,将为其今后的发展前景带来新思路。     

青蒿素及其衍生物的药理作用

青蒿素及其衍生物是我国科学工作者研究开发的一类抗疟疾新药,具有自主知识产权.由于青蒿素类药具有抗疟疾、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用,并且有安全、高效、无耐药性等优点,备受国内外学者关注.但其作用机制、毒副作用和应用等方面有待更深入的研究.     

青蒿素类药物抗肿瘤作用的研究

研究表明，青蒿素类抗疟药具有较强的抗肿瘤作用，并且不易产生耐药性和具有靶向杀伤作用，有希望将其开发成为新型的化疗药物和辅助化疗药物用于治疗肿瘤。     

二氢青蒿素杂合体的抗肿瘤活性研究进展

化疗药物是治疗肿瘤的重要武器，目前已上市的抗肿瘤化疗药物数以百计。然而，经过一段时间的治疗，肿瘤细胞不可避免地会产生耐药性，且替代方案往往存在毒副作用明显和特异性不高等缺点。因此，开发具有高活性和高特异性的新型抗肿瘤化疗药物仍是目前药物化学家所必须面对的巨大挑战。二氢青蒿素类化合物可通过阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤血管生成、诱导DNA损伤和铁死亡等作用机制发挥抗肿瘤活性，对包括耐多药肿瘤在内的多种肿瘤具有良好的体内外活性。其中，二氢青蒿素杂合体具有提高抗肿瘤活性、克服耐药性、降低毒副作用和改善药动学性质的潜力，已成为寻找新型抗肿瘤药物的重要来源。本文将着重介绍2018—2022年所发展的具有体内外抗肿瘤活性的二氢青蒿素杂合体的最新研究进展。     

WHO要求生产商停止上市青蒿素单方治疗药

世界卫生组织（WHO）向制药公司发出强烈呼吁，停止销售治疗疟疾青蒿素单方药，主要是担心会发展成为耐药性。如果选用固定剂量（fixed-dosel复方药（ACT）治疗疟疾，发展成为耐药性可能性要小得多。诺华的复方治疗药Coartem（蒿甲醚＋木芴醇）的治愈率可达95％，使用它发展成耐药性可能性小。该公司的热带疾病全球营销部经理称．公司对WHO这一声明表示欢迎．现在正是发出这一号召的时候，因为过去WHO对这类事情几乎没什么作为。2005年9月WHO就告诉各国政府限制青蒿素单方药的应用，现在转而要求生产商终止销售，这实质上是对复方的产品保护。     

青蒿素耐药与脾脏清除疟原虫机制研究进展

疟原虫对青蒿素类药物产生耐药性的定义是:疟疾患者进行青蒿素联合疗法(artemisinin-based combination therap,ACTs)三日治疗后,患者血液内的疟原虫清除时间延长。疟原虫的体内清除不单单与抗疟药物的杀虫效用相关,还受疟原虫本身的变异、人体免疫功能调节如吞噬细胞的识别处理、免疫器官如脾脏的外排异物等因素的影响。本文主要从疟原虫本身的变异、脾脏清除疟原虫的研究进行了综述:包括K13突变;脾脏的两条血液循环通路;脾静脉窦可通过物理机械传感方式截留疟原虫或红细胞碎片;红髓是过滤血液的主要场所,其中的免疫细胞负责疟原虫残留物的清除工作;脾静脉窦截留疟原虫的过程称为孔蚀,其发生率受疟原虫的生长周期及治疗药物的影响。现就脾脏清除疟原虫的功能进行阐述,以期为疟原虫对青蒿素产生耐药性的生物学本质提供新的思路和参考。