两种AZT-氟喹诺酮偶联物体外抗HIV-1及抗菌活性的研究

目的体外测定两种AZT-氟喹诺酮偶联物SRLZ和SROZ的抗HIV-1活性及抗菌活性。方法通过合胞体抑制、HIV-1感染细胞保护、HIV-1 p24抗原测定等方法检测急性感染中化合物对HIV-1实验株、临床分离株的抑制作用和对慢性感染细胞中的病毒复制影响;通过体外金黄色葡萄球菌的抑制实验检测化合物的抗菌活性。结果AZT-氟喹诺酮偶联物SRLZ和SROZ能抑制HIV-1实验株诱导的合胞体形成,减少病毒感染细胞的死亡和抑制病毒在细胞内的复制;SRLZ和SROZ对HIV-1临床分离株也有较好的抑制作用;SRLZ和SROZ对HIV-1的抑制活性与AZT相近;AZT-氟喹诺酮偶联物也能抑制金黄色葡萄球菌,其MIC值与其相应的阳性药物相近。结论SRLZ和SROZ有很好的抗HIV-1活性和抗菌活性。     

三个非核苷类逆转录酶抑制剂S-DABO类衍生物的体外抗HIV作用

本文对3个新S-DABO类衍合物 (RZK-4、RZK-5、RZK-6) 的体外抗HIV活性进行了研究。化合物RZK-4、RZK-5和RZK-6在200 µg·mL⁻¹的浓度下均能完全抑制HIV-1逆转录酶的活性。3个化合物对多种细胞均呈现出低毒性, 且均在较低浓度下具有抑制HIV-1病毒实验株、临床株和耐药株的作用, 治疗指数为3 704～38 462。其中, 化合物RZK-6对HIV-1耐药株HIV-1_IIIB A17具有非常显著的抑制作用。结果表明, 这3种S-DABO类衍生物有良好的体外抗HIV-1作用, 具有开发成为抗HIV-1药物的前景。     

HIV-1侵入抑制剂的研究进展

靶向于人类免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）粘附、辅助受体衔接和融合等过程的抗病毒剂，均可作为侵入抑制剂，是新出现的颇具前景的治疗HIV-1感染的治疗药物。病毒的进化和耐药株的出现，在任何HIV-1新疗法的研发过程中仍将是需要重点考虑的问题。侵入抑制剂的研发面临的唯一挑战就是HIV-1包膜蛋白（Env）较高的变异性和柔性。本文主要介绍了处于，临床前研究、，临床试验或临床应用早期阶段的各种侵入抑制剂及其临床应用情况，以及影响其抗HIV-1效能的可能性因素。     

HIV-1包膜糖蛋白gp120小分子抑制剂的研究进展

人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus-1, HIV-1)包膜糖蛋白gp120与CD4的结合是病毒侵入细胞的第一步,干扰此过程就能阻止病毒识别靶细胞而抑制其复制,因此HIV-1 gp120作为HIV-1生命周期中的重要靶标,针对该靶标的药物已成为当前抗艾滋病药物研发的热点。其中, gp120小分子抑制剂BMS-626529经前药策略修饰后得到的磷酸酯前药福替沙韦(fostesavir)已分别于2020年和2021年被美国和欧洲批准上市用于治疗具有多重耐药性HIV-1感染的成年患者。该篇综述从药物化学的角度重点描述了靶向gp120-CD4相互作用环节的各种结构类型小分子抑制剂的研究进展,以期为gp120抑制剂的研究提供启发。     

艾滋病疫苗的人体研究

业已在1500多名血清阴性的健康者中对1型人类免疫缺陷症病毒（HIV-1）候选疫苗的安全性和免疫原性进行了研究。对HIV-1包膜蛋白gp160和gp120的研究最为广泛。对插入HIV-1包膜（env）基因的活病毒载体构建物痘苗病毒亦进行了研究。HIV-1候选疫苗的耐受性良好,无急性或长期的严重毒性。肌肉注射多剂gp120疫苗能诱生中和抗体、淋巴细胞增殖应答和抗HIV-1 CD4细胞毒性T细胞（CTL）活性。免疫接种痘苗-env构建物后再用包膜蛋白加强一次,亦能诱生中和抗体和抗HIV-1 CTL活性[Ⅰ类主要组织相容性复合物（MHC）限制性CD8细胞]。迄今,已发现接种者的血清能在体外中和实验室适应的HIV-1株,但不能中和原始分离株。     

首个HIV-1附着抑制剂Fostemsavir研究进展

目的为临床应用fostemsavir治疗1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染提供参考。方法归纳HIV-1附着抑制剂fostemsavir的作用机制、药物代谢动力学、临床试验及不良反应/不良事件的研究进展。结果Fostemsavir可通过与糖蛋白120结合而阻止病毒附着;临床研究结果显示,其对HIV-1具有良好的抗病毒活性,耐受性良好,不良反应多为轻度,且发生率与类似抗逆转录病毒(ARV)药物一致。结论Fostemsavir作用靶点明确,临床研究数据充分,具有独特的抗耐药性,可与其他ARV药物联用,适用于因耐药、药物不耐受或安全性问题而治疗失败的HIV-1成年感染者。     

抗耐药性逆转录病毒药物研究的新进展

最近1种抗HIV-1感染疫苗的失败提示了抗逆转录病毒疗法对治疗HIV-1感染患者的重要性。迄今为止,2种病毒蛋白酶（逆转录酶和蛋白酶）的抑制剂对于HIV-1感染患者的存活有着显著影响。由于当前使用的抗逆转录病毒药物耐药性的发展,迫切需要新的能作用于病毒复制不同环节的抑制剂。本文综述了最近抗逆转录病毒药物的发现进展,并着重探讨了病毒进入、病毒DNA与宿主细胞基因组整合和病毒颗粒成熟等病毒复制阶段新抑制剂的发展。     

预防HIV感染的生物医学技术研究领域的投资趋势

监测、跟踪和分析HIV疫苗和杀微生物剂资源跟踪工作组2009年7月发布的最新研究资讯显示,在预防HIV感染的生物医学技术领域投资中,HIV疫苗研究最受重视,其次是杀微生物剂,再次是HIV暴露前预防.该领域最丰要的投资者是美国政府和比尔与梅琳达盖茨基金;在HIV疫苗研究中,美国政府2008年显著地增加了疫苗开发前的基础研究经费投入,同时急剧削减了临床前研究的经费.在HIV疫苗上市还比较遥远的背景下,杀微生物剂研究的投入经费呈上升趋势,国际社会对以现有的抗逆转录病毒药物为基础的候选杀微生物剂的研究兴趣增加.HIV暴露前预防研究的经费投入呈上升趋势,被测试的药物是精选的抗逆转录病毒药物,通过Ⅲ期临床研究的可能性较大,该类药物的新用途具有商业潜力.     

去甲斑蝥素体外抗HIV-1作用研究

为从天然产物中获得与现有药物作用机制不同、结构新颖的有效抗HIV-1化合物, 在细胞培养系统 及体外无细胞复制酶系统中进行抗HIV-1药物筛选。结果发现, 去甲斑蝥素 (NCTD) 在传代和原代淋巴细胞培养系统内抑制HIV-1实验室传代病毒株的p24抗原, 在人外周血单核细胞培养系统内对临床分离的AZT敏感病毒株和耐药病毒株也有抑制作用, 半数抑制浓度为1.8～20.2 μmol·L⁻¹, 在MT-4细胞培养系统内与AZT合用的联合指数<0.3, 具有明显的协同抗HIV-1作用, 但在体外NCTD对HIV-1逆转录酶、整合酶和蛋白酶均无抑制作用。由于NCTD结构简单, 不同于现有结构类型的抗HIV-1药物, 如经修饰改造并优化, 可望获得高效低毒的新型抗HIV-1化合物。     

白藜芦醇衍生物体外抗HIV-1活性的初步研究

目的:检测白藜芦醇衍生物IFB-1和IFB-9的体外抗HIV-1活性,并对其进行抗HIV-1作用机制的初步研究。方法:采用MTT比色法检测白藜芦醇衍生物IFB-1和IFB-9的细胞毒性;细胞病变法检测化合物对HIV-1急性感染的抑制活性;采用HIV-1 p24抗原ELISA方法检测临床分离株HIV-1KM018在PBMC中复制的抑制实验;采用细胞病变法检测HIV-1感染和未感染细胞之间的融合;采用HIV-1重组逆转录酶活性抑制实验,HIV-1重组蛋白酶活性抑制实验以及直接杀病毒实验来研究化合物体外抗HIV-1机制。结果:白藜芦醇衍生物IFB-1和IFB-9对HIV-1IIIB诱导的合胞体形成抑制的选择指数分别为16.16和230.27;IFB-1和IFB-9均能抑制p24抗原的产生,EC50s分别为14.51和0.23μg.mL-1,也能抑制HIV-1KM018在PBMC中的复制。IFB-1和IFB-9对感染细胞与未感染细胞融合有较好的抑制,但对病毒逆转录酶和蛋白酶体外活性没有抑制作用,也不能直接杀死HIV-1病毒。结论:白藜芦醇衍生物IFB-1和IFB-9具有抗HIV-1活性,其作用机制可能为抑制病毒进入细胞。