奥沙利铂长循环脂质体的制备及其在小鼠体内的药效学研究

目的:制备奥沙利铂长循环脂质体,考察其在小鼠体内的药效学。方法:采用乙醇注入法制备奥沙利铂长循环脂质体,观察其形态,测定粒径分布和包封率。以S180荷瘤小鼠为模型,生理盐水为对照,测定奥沙利铂溶液和奥沙利铂长循环脂质体的抑瘤率,考察肿瘤生长情况以及小鼠生存情况。分别测定小鼠的白细胞计数、脾脏指数和胸腺指数,以考察对免疫器官的影响。结果:奥沙利铂长循环脂质体平均粒径为(112.2±0.3)nm,包封率为(59.93±0.67)%(n=3)。与奥沙利铂溶液相比,奥沙利铂长循环脂质体的抑瘤率明显提高[(30.4±1.9)%vs(85.8±2.3)%,P<0.05]。奥沙利铂脂质体组小鼠的白细胞计数、脾脏指数和胸腺指数与生理盐水组相比,无显著性差异(P>0.05),肿瘤体积增长缓慢,小鼠生长状态良好。结论:奥沙利铂长循环脂质体有显著的抑瘤作用,并减少了奥沙利铂的免疫系统毒性。     

奥沙利铂的安全性评价

奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药物，具有特异的细胞毒性。其与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合应用作为一线治疗转移性结肠癌。其抗癌作用明确，具有较顺铂和卡铂疗效好、毒性低等特点，在抗肿瘤治疗上应用比较广泛。奥沙利铂主要不良反应力感觉神经毒性和胃肠道反应等。本文就奥沙利铂临床使用的安全性问题与顺铂、卡铂、伊立替康进行对比评价。     

注射用奥沙利铂的无菌方法学研究

奥沙利铂（L—OHP）化学名左旋反式二氨环乙烷草酸铂,是治疗恶性肿瘤铂类抗癌药,临床前药效、药量和毒理研究表明：L-OHP是一种抗痛活性高、毒性小、安全性大的新一代铂类抗癌药物。该药的直接接种无菌检查法有文献报道。2005版药典规定,只要供试品性状允许,应采用薄膜过滤法,因此对注射用奥沙利铂的无菌检查法（薄膜过滤法）进行研究。     

奥沙利铂的药理作用与临床应用

目的：观察奥沙利铂治疗晚期大肠癌临床疗效和安全性。方法：将109例晚期直肠癌病人，随机分为A、B、C3组；其中A组为奥沙利铂单药组。B组为奥沙利铂＋FU（氟尿嘧啶）＋CF（注射用亚叶酸钙）联合用药组，C组为FU＋CF联合用药组。结果：A组部分缓解3例，有效率13．6％；B组部分缓解13例，有效率27．1％；C组部分缓解1例，有效率2．7％。结论：注射用奥沙利铂无论加或不加氟尿嘧啶、注射用亚叶酸钙，都对晚期大肠癌有一定疗效。     

培美曲赛二钠与奥沙利铂在Beagle犬体内的药动学相互作用

目的探讨在Beagle犬体内,培美曲赛二钠和奥沙利铂联合用药前后药动学变化规律。方法采用自身对照随机交叉法,将9只Beagle犬随机分成培美曲赛二钠组、奥沙利铂组以及培美曲赛二钠和奥沙利铂联合给药组,经静脉给药后,于不同时间点采集血样,LC-MS/MS法测定二者的血药浓度,DAS3.2.1统计矩法计算药动学参数,AUC和Cmax用"生物等效性与生物利用度"模块下的90%可信区间法进行统计。结果与单独给药比较,联合使用培美曲赛二钠和奥沙利铂的主要药动学参数t1/2、CLint和MRT均无显著性差异(P>0.05);药物单用与合用组的AUC和Cmax在90%可信区间的生物等效性统计结果合格,tmax检验结果差异无统计学意义(P>0.05)。结论 Beagle犬同时注射培美曲赛二钠和奥沙利铂不存在显著的药动学相互作用。     

奥沙利铂与不同抗癌药物联用对结肠癌患者的临床疗效与安全性评价

目的:评价奥沙利铂与不同抗癌药物联用对结肠癌患者的临床疗效与安全性。方法:选取2015年4月—2016年7月期间收治的晚期结肠癌患者52例资料,将其随机分为观察组与对照组(每组26例);观察组患者给予奥沙利铂与卡培他滨联用治疗,对照组患者给予奥沙利铂与氟尿嘧啶联用治疗,比较两组患者治疗后的总有效率和用药期间不良反应发生率的差异。结果:观察组患者治疗后的总有效率为65.38%高于对照组为34.62%(P<0.05),用药期间不良反应的发生率低于对照组(P<0.05)。结论:奥沙利铂与卡培他滨联用治疗结肠癌患者的临床疗效较为确切,且安全性高。     

评价3种抗癌药物(5-Fu、多西他赛、奥沙利铂)联用对晚期胃癌的疗效和安全性

目的:评价3种抗癌药物(5-Fu、多西他赛、奥沙利铂)联用对晚期胃癌的疗效和安全性,为以后的临床治疗提供可靠的参考.方法:选取2015年11月～2016年11月接受治疗的晚期胃癌患者100例作为本次实验的研究对象,按照随机分配的原则,平分为甲、乙两组,每组50例.甲组给予多西他赛治疗,乙组给予5-Fu、多西他赛和奥沙利铂三种抗癌药物联用的方案进行治疗.评价两组疗效以及安全性.结果:乙组疗效明显要高于甲组,差异具有统计学意义(P<0.05);甲、乙两组发生不良反应的几率比较相近,差异没有统计学意义(P>0.05).结论:对晚期胃癌实施3种抗癌药物(5-Fu、多西他赛、奥沙利铂)治疗的疗效要好于单独使用多西他赛,而两种治疗方法之间不良反应发生率经过对比分析,差异没有统计学意义.     

奥沙利铂注射制剂细菌内毒素检查法研究

目的建立奥沙利铂注射制剂细菌内毒素检查法质量标准.方法按中国药典2000年版二部,确定合理的奥沙利铂注射液和注射用奥沙利铂细菌内毒素限值,并研究两种注射制剂对细菌内毒素与鲎试剂反应的干扰情况,以确定其最大不干扰试验浓度.结果根据临床实际应用情况,将注射用奥沙利铂和奥沙利铂注射液的内毒素限值定为1 EU·mL-1较为合适,研究证明本品最大不干扰浓度为0.5mg·mL-1,最佳实验浓度为不大于0.25mg·mL-1.结论注射用奥沙利铂和奥沙利铂注射液均可以采用细菌内毒素检查法替代热原检查法.     

注射用奥沙利铂与不同输液配伍的稳定性

目的:考察注射用奥沙利铂与葡萄糖注射液、木糖醇注射液以及果糖注射液配伍后的稳定性。方法:考察注射用奥沙利铂与葡萄糖注射液(GS)、木糖醇注射液及果糖注射液配伍后溶液的外观性状、pH值及含量等。结果:注射用奥沙利铂与葡葡糖注射液及果糖注射液配伍8 h,其含量均在95%以上,外观性状及pH值均无明显变化;注射用奥沙利铂与木糖醇注射液配伍8 h,pH值、含量逐渐降低。结论:注射用奥沙利铂在临床应用时宜采用葡萄糖注射液及果糖注射液进行配伍使用,不宜与木糖醇注射液配伍使用。     

奥沙利铂注射剂质量分析及探索性研究

目的：评价国内不同企业生产的奥沙利铂注射剂的质量。为奥沙利铂注射剂的标准提高和质量控制提供合理化建议。方法：将法定检验与探索性研究相结合,对抽验样品进行检验和研究,对结果进行统计分析。结果：共抽取样品51批次,按法定检验合格率100%。但现行注射液法定标准无法完全检出奥沙利铂已知和未知杂质,本研究建立了专属性更高的杂质检查方法,并通过杂质谱的比较,发现注射液剂型杂质检出量明显高于注射用无菌粉末。进一步研究表明注射液剂型的终端灭菌方式、贮藏时间、贮藏温度、金属离子含量等影响了奥沙利铂稳定性。结论：目前国内注射用奥沙利铂总体质量较好,奥沙利铂注射液（小水针和大输液）总体质量一般。注射液剂型现行标准有待进一步提高。建议小水针和大输液企业加强药品生产全过程风险管控,对各影响因素进行有效控制。     

Hypersensitivity reactions associated with oxaliplatin

The reported incidence of hypersensitivity reactions (HSRs) associated with oxaliplatin in patients with colorectal cancer (CRC) is approximately 12%, with 1 - 2% of patients developing grade 3 or 4 in severity. However, the recent rising incidence of HSR to oxaliplatin observed is the result of increasing clinical use. HSR to oxaliplatin may manifest as facial flushing, rash/hives, tachycardia, dyspnoea, erythema, pruritus, fever, tongue swelling, headache, chills, weakness, vomiting, burning sensations, dizziness and oedema. Anaphylactic shock is rare but serious, and must be considered in the event of hypotension. No definitive approaches to prevent and treat HSR associated with oxaliplatin are available; however, few successful strategies have been reported. Such strategies include: slowing the infusion rate, use of steroids and antagonists of type 1 and 2 histamine receptors, and desensitisation. Successful implementation of oxaliplatin desensitisation protocols based on other platinum-containing compounds have been reported, which could enable a small number of patients who experience severe HSR to further receive an effective therapy for CRC. However, reintroductions have only been reported as single case studies or small cohorts. Large-scale validation on desensitisation strategies are still missing. Recently, subcutaneous adrenaline has also been utilised as an alternative approach to manage HSR to oxaliplatin. Knowledge of this rare but real toxicity of oxaliplatin is paramount because the use of this drug continues to increase not only for the treatment of patients with stage II-IV CRC, but also other solid malignancies. In this article, the author discusses the incidence, clinical presentation, pathogenesis, risk factors and current strategies of management of HSR associated with oxaliplatin.     

奥沙利铂引发腹痛1例

1名62岁女性结肠癌患者,术后给予奥沙利铂150 mg.第6疗程静脉滴注奥沙利铂(艾恒)3分钟后患者出现皮肤瘙痒、恶心、呕吐,剧烈腹痛.诊断为药物过敏,经对症、抗过敏治疗后症状缓解.     

奥沙利铂在消化道肿瘤患者中药物相关基因单核苷酸多态性及化疗不良反应相关性研究

目的：分析我国消化道肿瘤患者奥沙利铂药物相关基因单核苷酸多态性的分布特点,探讨ABCB1、GSTP1、XRCC1基因多态性与奥沙利铂化疗毒性之间的关系,旨在为临床应用提供参考。方法：收集2015年5月至2017年5月在某院使用奥沙利铂化疗,并排除同时行放疗、使用奥沙利铂肝动脉灌注及随访失败患者共112例,采用荧光原位杂交检测法测定铂类药物相关基因位点,采用SPSS 19.0统计软件对的基因型分布进行χ²检验,判断等位基因频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡,收集患者相关信息及化疗不良反应,使用χ²检验和Fisher精确检验分析基因多态性与不良反应发生的相关性。结果：共收集112例消化道肿瘤行奥沙利铂静脉化疗患者的4个铂类药物相关基因位点,包括ABCB1T2677G（rs2032582）、ABCB1T3435C（rs1045642）、GSTP1 A313G（rs1695）、XRCC1 T1196C（rs25487）,基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。奥沙利铂静脉化疗共涉及3种化疗方案,经统计分析不同基因型患者使用奥沙利铂化疗后血液毒性及胃肠道反应差异均无显著性意义（P>0.05）,GSTP1（313A>G）AA、AG、GG基因型患者使用奥沙利铂化疗后神经毒性的发生率有显著性差异（P<0.05）。结论：本研究纳入的消化道肿瘤患者的奥沙利铂药物相关基因位点单核苷酸多态性的分布基本与药物基因组学数据库中的中国汉族人群的基因频率基本相符,基因多态性与奥沙利铂化疗毒性反应的相关性研究结果不尽相同,亟需进行多中心联合研究以及对机制的深入研究以期更好地预测铂类药物化疗的毒性反应,辅助精准药物治疗,从而实现患者化疗药物的个体化选择。     

紫杉醇联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效比较

目的 观察并比较紫杉醇联合奥沙利铂与卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的近期疗效与不良反应.方法 回顾性分析54例晚期胃癌患者治疗情况,紫杉醇联合奥沙利铂组（A组）25例,卡培他滨联合奥沙利铂组（B组）29例.所有病例治疗4～8个周期后,评价其近期疗效及不良反应.结果 近期疗效评价,A组有效率为44.0%,B组有效率为41.2%,两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）.主要不良反应为中性粒细胞减少、恶心呕吐、手足综合征、肝功能损害、外周神经毒性、脱发,其中A组中性粒细胞减少及脱发明显高于B组（P＜0.05）,B组手足综合征明显高于A组（P＜0.05）,其余不良反应两组差异无统计学意义（P＞0.05）,两组均无化疗相关性死亡.结论 两种方案近期疗效相当,不良反应均可耐受,均值得临床选择应用.     

奥沙利铂致过敏反应1例

1 临床资料 患者女,70岁,主因腹胀、消瘦1月,于2008-02-13入院.影像学发现,胰尾部占位病变;同时发现,肝多发占位,伴少量腹水,化验CA19-9(u·mL-1)显著升高(＞1200 u·mL-1);而甲胎蛋白(AFP)正常,临床诊断为胰腺癌伴多发肝转移.     

奥沙利铂脂质体的制备及体外释药研究

目的：制备一种包封率较高的奥沙利铂脂质体,并考察该脂质体的体外性质。方法采用多种方法制备奥沙利铂脂质体,通过单因素试验和正交试验最终确定脂质体处方。采用高效液相色谱法检测脂质体包封率, ZetaPlus 激光粒度分析仪测定脂质体粒径。同时,采用高效液相色谱法、原子吸收光谱法两种方法考察了该脂质体的体外释放情况。结果与薄膜分散法和 pH 梯度法相比,通过逆相蒸发法制备得到的了奥沙利铂脂质体包封率更高;在此基础上进行的处方筛选试验确定了最优处方工艺为药脂比1∶7.5,胆磷比1∶2,超声功率195 W,超声时间3 min;体外释放试验结果表明,通过高效液相色谱法和原子吸收光谱法测定的奥沙利铂脂质体24 h 的累计释放率分别为25.0%和33.6%。结论通过逆相蒸发法制备得到的奥沙利铂脂质体包封率高,且具有较高的稳定性和一定的缓释作用。     

Effective anti-tumor activity of oxaliplatin encapsulated in transferrin-PEG-liposome

Oxaliplatin (trans-L-diaminocyclohexane oxalatoplatinum, L-OHP) is a novel cisplatin derivative that can improve the side effects of cisplatin such as toxicity to the kidneys and peripheral nerve system. However, L-OHP is effective only when combined with 5-Fluorouracil (5-FU) and Leucovorin. The relatively low anti-tumor index of L-OHP alone is because low levels accumulate in tumor tissues due to high partitioning to erythrocytes in vivo. A successful outcome of cancer therapy using L-OHP requires the selective delivery of a relatively high concentration of the drug to tumors. The present study examines tumor-selective delivery of L-OHP using liposomes modified with transferrin-conjugated polyethyleneglycol (TF-PEG-liposomes). Delivery using these liposomes significantly reduced L-OHP partitioning to erythrocytes and improved the circulation time of L-OHP in vivo, resulting in enhanced extravasation of liposomes into tumors. The TF-PEG-liposomes maintained a high L-OHP concentration in tumors for over 72 h after intravenous injection, which was longer than that of the liposomes modified with PEG (PEG-liposomes). Intravenously administered L-OHP encapsulated within TF-PEG-liposomes (L-OHP: 5 mg/kg) suppressed tumor growth more effectively than PEG-liposomes, Bare-liposomes and free L-OHP. Although L-OHP is usually combined with 5-FU and Leucovorin, our results suggest that L-OHP encapsulated within TF-PEG-liposomes has potential for cancer therapy.