阿芙唑嗪及多沙唑嗪十二指肠给药及对猫尿道压的选择性作用

目的观察不同给药途径对芙唑嗪（Ａｌｆ）和多沙唑嗪（Ｄｏｘ）降尿道反压的选择性作用。方法 电刺激麻醉猫腹下神经以长高尿道压,比较十二指肠和静脉两种途径给药时,Ａｌｆ和Ｄｏｘ降低平均动脉血压（ＭＢＰ）及尿道压（ＵＰ）的作用。结果：相同电刺激条件（１０Ｈｚ,２５Ｖ）Ａｌｆ肠道给药与静脉给经时ＥＤ２０（ＢＰ）／ＥＤ５０（ＵＰ）比值为１０．９：４．３;Ｄｏｘ两种给药途径的比值为３．１：２．１,Ａｌｆ十二指肠     

多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成

用4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与无水哌嗪反应制得4-氨基-2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(2).另用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3)和4-甲基吗啉(4)反应后加入相应的羧酸,制得的中间体7再与2反应分别制得多沙唑嗪(1a)、特拉唑嗪(1b)和哌唑嗪(1c),总收率分别为82.3％、88.0％和86.4％(以3计).     

多沙唑嗪对映体对麻醉猫心血管功能的选择性作用

目的研究多沙唑嗪对映体对麻醉猫心血管功能的影响。方法采用八道生理仪记录麻醉猫股动脉血压、心率以及左心室收缩压、左心室舒张末期压和左心室内压最大变化率(±dp/dtmax)。结果十二指肠给予右旋多沙唑嗪[(+)doxazosin,(+)DOX]0.03～1.0 mg.kg-1剂量依赖性降低麻醉猫收缩压、舒张压、平均动脉压和左心室收缩压(P<0.05)。十二指肠给予同等剂量的左旋多沙唑嗪[(-)doxazosin,(-)DOX]和消旋多沙唑嗪[(±)doxazosin,(±)DOX]对麻醉猫收缩压、舒张压、平均动脉压和左心室收缩压无影响(P>0.05)。3种药物对左心室舒张末期压、左心室-dp/dt、左心室+dp/dt和心率无影响(P>0.05)。结论麻醉猫十二指肠给药时,(+)DOX降低动脉血压并抑制心室收缩功能,相同剂量的(-)DOX无作用;提示DOX的手性结构对药物的心血管效应具有明显的影响。     

多沙唑嗪与阿替洛尔及特拉唑嗪对照治疗高血压疗效的Meta分析

目的 分析多沙唑嗪与阿替洛尔、特拉唑嗪对照治疗高血压有效性.方法 检索PubMed、EMbase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）、Medline、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方医学数据库等,检索时间从1950年12月至2013年12月.根据纳入与排除标准,收集多沙唑嗪和阿替洛尔、特拉唑嗪对照治疗高血压随机对照试验（RCT）的研究,由2位评价员按Cochrane系统评价,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用RevMan5.2软件进行Meta分析.结果 共10个临床研究符合纳入标准,其中513例患者接受多沙唑嗪治疗,147例患者接受阿替洛尔治疗,353例患者接受特拉唑嗪治疗.Meta分析结果显示,阿替洛尔降低患者坐位舒张压[均数差（MD）=2.35,95％置信区间（CI）：0.47 ～4.23,P=0.00]、坐位收缩压（MD =4.69,95％ CI：2.05 ～ 7.33,P=0.000）、坐位心率（MD=8.96,95％CI：6.21 ～ 11.71,P＜0.00）及站位心率（MD=10.74,95％ CI：8.29 ～13.19,P＜0.01）的作用优于多沙唑嗪.二者对改善患者的站位舒张压（MD=-0.15,95％CI：-2.53～2.22,P=0.90）与站位收缩压（MD =0.61,95％ CI：-2.32 ～3.54,P=0.66）差异无统计学意义.多沙唑嗪与特拉唑嗪对改善患者的坐位收缩压（MD=-0.43,95％ CI：-3.51 ～ 2.65,P=0.79）、坐位舒张压（MD=-0.39,95％CI-1.66 ～0.89,P=0.55）和坐位心率（MD=1.14,95％ CI：-1.02 ～3.30,P=0.30）的作用差异无统计学意义.结论 多沙唑嗪在改善患者坐位血压、心率方面差于阿替洛尔,而与特拉唑嗪相似.对患者站位血压的影响与阿替洛尔相似.     

尿道选择性α_1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建(英文)

目的　建立具有尿道选择性α1 肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法　选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物 ,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象 ,通过Apex 3D软件计算并构建药效团初步模型 ,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果　得到 3个符合要求的药效团 ,它们均含有一个碱性中心和芳环中心 ,还存在一个氢位点 (HST)。结论　该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物。     

多沙唑嗪对映体对兔四种血管α受体的作用

多沙唑嗪(doxazosin，DOX)作为高选择性α₁受体阻断药，是临床上治疗良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)的一线药物，但同时引起心血管系统的不良反应。本研究采用兔离体动脉环张力实验及电场刺激兔离体隐动脉诱发交感嘌呤能血管收缩实验观察R-多沙唑嗪(R-doxazosin，R-DOX)和S-多沙唑嗪(S-doxazosin，S-DOX)对兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉血管平滑肌α₁受体的作用，以及较高浓度R-DOX和S-DOX对兔隐动脉交感神经突触前膜α₂受体的作用。结果表明，在兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉，R-DOX和S-DOX竞争性拮抗去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)诱发的血管收缩反应；其pA₂值分别为7.91±0.03和7.53±0.05，7.80±0.05和7.29±0.07以及8.32±0.06和7.97±0.07；且S-DOX的pA₂值均明显小于R-DOX的pA₂值(P<0.01)。R-DOX和S-DOX(0.1～10 μmol·L^-1)对电刺激诱发的血管收缩反应无明显影响；R-DOX或S-DOX(100 μmol·L^-1)显著抑制电刺激诱发的血管收缩反应，完全抑制外源性NA诱发的血管收缩反应，但对1 mmol·L^-1腺苷三磷酸诱发的血管收缩反应无明显影响。上述结果提示，R-DOX和S-DOX对NA诱发兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉收缩反应具有竞争性拮抗作用，对上述三种血管S-DOX拮抗NA的pA₂值均明显小于R-DOX。此外，R-DOX和S-DOX的浓度升至10 μmol·L^-1时，对血管交感神经末梢突触前膜α₂受体仍无明显影响。     

多沙唑嗪及其手性对映体对离体兔血管α_1 受体的拮抗特性(英文)

目的　分析α1 肾上腺素受体阻断药多沙唑嗪手性对映体对兔胸主动脉和颈总动脉的选择性作用 ,以探讨作为良性前列腺增生症治疗药物的可能性。方法　测定去甲肾上腺素 (NE)诱发兔离体胸主动脉和颈总动脉收缩反应 ,并采用Schild作图法计算rac 多沙唑嗪、R 多沙唑嗪和S 多沙唑嗪的pA2 值。结果　在兔胸主动脉和颈总动脉 ,0 .0 3 ,0 .1和 0 .3μmol·L-1 的rac 多沙唑嗪、R 多沙唑嗪和S 多沙唑嗪均使NE诱发的血管收缩反应量效曲线平行右移 ,Emax不变 ;由Schild作图法计算得到的多沙唑嗪及其手性对映体的斜率值 ,经统计学分析符合竞争性拮抗。3种拮抗剂pA2 值的强度顺序为 :R 多沙唑嗪 >rac 多沙唑嗪 >S 多沙唑嗪。结论　与多沙唑嗪及其手性对映体对人前列腺组织作用的报道结果不同 ,S 多沙唑嗪对兔胸主动脉和颈总动脉α1 肾上腺素受体拮抗作用的选择性显著低于rac 多沙唑嗪和R 多沙唑嗪     

多沙唑嗪对映体对兔离体膀胱逼尿肌的作用及机制

目的观察多沙唑嗪(rac-DOX)及其对映体(S-DOX、R-DOX)对兔离体膀胱逼尿肌的作用并分析其机制。方法制备兔背侧和腹侧膀胱逼尿肌标本,记录药物或神经刺激诱发的膀胱平滑肌收缩反应。结果在兔背侧和腹侧膀胱逼尿肌标本,卡巴胆碱产生浓度依赖性收缩反应,两种标本的收缩反应差异无显著性(P>0·05)。在背侧膀胱逼尿肌标本,苯肾上腺素产生浓度依赖性收缩反应;但是,苯肾上腺素对腹侧膀胱逼尿肌无作用。S-DOX、R-DOX和rac-DOX在1μmol·L-1时,均可竞争性拮抗苯肾上腺素诱发的兔背侧膀胱逼尿肌收缩反应,其pKB值分别为7·44±0·19、7·39±0·14和7·38±0·30,三者的pKB值相同。电场刺激诱发兔背侧和腹侧膀胱逼尿肌产生稳定的收缩反应,该收缩反应被0·3μmol·L-1浓度的河豚毒素完全阻断。S-DOX、R-DOX和rac-DOX均抑制电场刺激诱发的背侧膀胱逼尿肌收缩反应(P<0·01),且三者的抑制作用强度差异无显著性(P>0·05);但是,它们对电场刺激诱发的腹侧膀胱逼尿肌收缩反应无影响。结论在兔离体膀胱背侧逼尿肌,S-DOX拮抗苯肾上腺素诱发收缩反应的pKB值与rac-DOX和R-DOX相同,三者尚能抑制电场刺激诱发的神经源性收缩反应。     

多沙唑嗪以及阿夫唑嗪对映体对小鼠离体心房心率和收缩力的影响

目的分析多沙唑嗪以及阿夫唑嗪的光学异构体及其外消旋体与药物调节小鼠离体心房心率和心肌收缩力效应的关系。方法制备小鼠离体左心房和离体右心房标本,观察消旋多沙唑嗪[(±)DOX]、左旋多沙唑嗪[(-)DOX]、右旋多沙唑嗪[(+)DOX]、消旋阿夫唑嗪[(±)ALF]、左旋阿夫唑嗪[(-)ALF]以及右旋阿夫唑嗪[(+)ALF]对小鼠离体右心房心率及左心房心肌收缩力的影响。结果 (+)DOX组的16例标本中,加入30μmol·L-1药物后,5例(31.3%)发生停搏;(±)DOX组、(-)DOX组各有1例发生停搏;其他各组标本未出现停搏反应。(+)DOX和(±)DOX各浓度均减慢小鼠右心房心率(P<0.01),并具有浓度依赖关系;(+)DOX减慢心率的作用强于同浓度(±)DOX(P<0.01)。10和30μmol·L-1浓度的(-)DOX减慢心率(P<0.01),其作用弱于同浓度(+)DOX(P<0.01)。(-)ALF、(+)ALF及(±)ALF在10和30μmol·L-1浓度时均轻度减慢小鼠右心房心率(P<0.05)。在小鼠离体左心房标本,(+)DOX(10和30μmol·L-1)抑制心肌收缩力(P<0.05);而(-)DOX(3～30μmol·L-1)增强心肌收缩力(P<0.05),其增强作用强于同浓度(±)DOX(P<0.05)。(±)ALF及其对映体(3～30μmol·L-1)对小鼠离体左心房心肌收缩力无影响。结论 DOX对小鼠离体心房的心率和心肌收缩力具有明显的影响,高浓度尚可诱发心脏停博反应;DOX的手性结构对其上述活性具有明显的影响。相反,ALF仅影响小鼠心率,ALF的手性结构对其心脏效应无明显影响。     

兔耳动脉的交感性血管收缩对α肾上腺素能受体拮抗剂的部分阻抗(英文)

本文利用离体组织灌流技术,对刺激家兔颈上神经节内壁交感神经引起兔耳中央动脉收缩的本质进行探讨,α受体拮抗剂仅部分阻断跨壁神经刺激(TNS)引起的收缩,若预先使用利血平耗竭离体血管内源性儿茶酚胺,由TNS引起的此种家兔耳中央动脉收缩则明显减弱,与此同时,α受体拮抗剂却增强了后期(residual)收缩反应,这种增强作用可能是因突触前膜α受体同时被阻断而引起,由此可见,交感神经冲动引起的家兔耳中央动脉收缩绝大部分是由去甲肾上腺素(NE)介导的,但后期收缩反应则可能是由另一种不明递质所介导,而这种属于外周循环系统的耳动脉交感神经与血管之间冲动传递方式又有别于大脑动脉的传递方式。     

多沙唑嗪控释片和坦索罗辛治疗前列腺增生症的对照研究

目的:评价多沙唑嗪控释片和坦索罗辛治疗良性前列腺增生症(BPH)的疗效。方法:将124例BPH患者随机分为多沙唑嗪控释片组(A组)和坦索罗辛片组(B组),经2周清洗期,2周单盲安慰剂导入期和12周双盲药物治疗期。A组和B组起始剂量分别为4mg/d和0.4mg/d,4周后可分别加量到8mg/d和0.8mg/d。评价指标是国际前列腺症状评分(IPSS)和最大尿流率(Qmax)变化值,以及治疗不良反应发生率。结果:治疗后A组和B组IPSS均降低(P<0.01),且A组优于B组(P<0.001),2组Qmax均增加(P<0.001)。A组无因药物不良反应退出试验,头晕、恶心、体位性低血压等发生率比B组低(P<0.05)。结论:α1受体阻滞剂能有效缓解BPH症状,多沙唑嗪控释片作用全面,有效性和安全性高。     

多沙唑嗪对映体对大鼠血压和排尿功能的影响

目的观察十二指肠给予多沙唑嗪(rac-DOX)及其对映体(S-DOX、R-DOX)对麻醉大鼠血压和膀胱排尿功能的影响。方法采用八道生理仪记录麻醉大鼠颈总动脉血压、心率以及膀胱排尿压、排尿间隔,并测量排尿量。结果十二指肠给予S-DOX、R-DOX和rac-DOX均可剂量依赖性降低颈总动脉收缩压、舒张压和平均动脉压,1.0mg.kg-1时3者对平均动脉压的降低幅度分别达到23.5%±4.6%、38.5%±8.9%和42.6%±7.5%,3者降低平均动脉压的ED30值依次为(2.0±0.8)、(0.6±0.7)、(0.6±0.5)mg.kg-1。S-DOX降低收缩压、舒张压和平均动脉压的作用均弱于rac-DOX和R-DOX(P<0.05),rac-DOX与R-DOX的降压作用差异无显著性(P>0.05)。rac-DOX在0.1～3.0mg.kg-1剂量范围内剂量依赖性抑制麻醉大鼠心率,而S-DOX和R-DOX仅在3.0mg.kg-1剂量时对心率有抑制作用。十二指肠给予S-DOX、R-DOX和rac-DOX均剂量依赖性降低麻醉大鼠膀胱排尿压,3种药物对排尿压的最大降低幅度分别为13.4%±5.7%、14.5%±11.0%和10.9%±7.6%,3者降低排尿压的作用差异无显著性(P>0.05)。与S-DOX相比,R-DOX可缩短排尿间隔并减少排尿量(P<0.05),而S-DOX和rac-DOX对排尿间隔和排尿量无影响。结论与R-DOX和rac-DOX相比,S-DOX保留了对麻醉大鼠膀胱排尿压的有利作用,减轻了对血压、心率和膀胱排尿间隔的不良影响。     

Differential effects of urapidil and doxazosin on heart rate

Objective Although alpha-blockers are effective in lowering blood pressure, they may increase heart rate, an unwanted effect that could negatively affect outcome. However, the alpha-blocker urapidil might not increase heart rate due to its additional effect on 5-HT1A receptors. Therefore, we compared the effects of urapidil on heart rate with those of another alpha-blocker, doxazosin. Methods We performed a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over study in 12 healthy males who received single oral doses of 60 mg urapidil, 4 mg doxazosin and placebo. Four hours following drug intake, heart rate and blood pressure were measured at rest and during exercise. Results Both doxazosin and urapidil decreased blood pressure to the same extent. Compared to placebo, resting heart rate was significantly increased by doxazosin (+25%, P < 0.05) but not by urapidil (+12%, n.s.). Resting heart rate with doxazosin was significantly higher than with urapidil (P < 0.05). Similarly, the rate pressure product (RPP) at rest was increased by doxazosin (+17%, P < 0.05) but not by urapidil (+6%, n.s.). Conclusions We conclude that the increase in heart rate caused by urapidil is less pronounced than that with doxazosin, a property that might favour urapidil in the treatment of arterial hypertension. In addition, only doxazosin (but not urapidil) increased the RPP at rest, a finding that might be helpful to explain why this drug was never shown to improve outcome in the treatment of arterial hypertension.     

轻、中度高血压病病人口服多沙唑嗪控释片与贝那普利比较

目的 :评价多沙唑嗪控释片对轻、中度高血压病病人降压有效性及安全性。方法 :采用双盲、双模拟、随机化、平行对照研究方法。 5 8例服多沙唑嗪控释片 4mg ,poqd× 8wk ,5 6例服贝那普利 10mg ,poqd× 8wk。此外 ,对 3 3例开放服多沙唑嗪控释片 4mg ,qd× 8wk。服药前后行 2 4h动态血压监测 (2 4hABPM)。结果 :2组均能有效地降压 ,有效率分别为 81%及 77% (P >0 .0 5 )。多沙唑嗪组不良反应明显少于贝那普利组 (3 %及 2 0 % ) ,P <0 .0 1,无体位性低血压及反射性心动过速。 2 4hABPM示等幅度降日间血压及夜间血压。谷 /峰比值 :SBP为 0 .69,DBP为 0 .5 9。结论 :多沙唑嗪控释片是一种有效安全的长效肾上腺素α1受体阻滞剂。     

A comparison of the effects of doxazosin and alfuzosin with those of urapidil on preganglionic sympathetic nerve activity in anaesthetised cats

Preganglionic sympathetic nerve activity, blood pressure, heart rate and femoral arterial conductance were recorded in anaesthetised, paralysed cats. Urapidil, doxazosin and alfuzosin were infused i.v. for 1 h into different animals at the rate of 2 mg kg-1 h-1. All three drugs caused a fall in thoracic preganglionic sympathetic nerve activity along with blood pressure. Although urapidil had a greater hypotensive action than doxazosin and alfuzosin its sympathoinhibitory action was delayed and weaker. Since all three drugs are alpha 1-adrenoceptor antagonists it appears that antagonism at this receptor type may cause central sympathoinhibition as well as a decrease in total peripheral resistance. However, the different effects of urapidil suggest that its action on central sympathetic tone and therefore its hypotensive action cannot be due entirely to its ability to block alpha 1-adrenoceptors.