重组人血小板生成因子注射液的Ⅰ期临床药代动力学

目的:研究国产重组人血小板生成因子注射液在健康志愿者体内的药动学特征,为Ⅱ期临床试验提供合理的用药方案,以及新药的审批提供理论依据.方法:27名健康志愿者随机分为0.5,1.0和2.0μg/kg三个剂量组,单次皮下注射重组人血小板生成因子注射液,用ELISA法测定人血清中rhTPO浓度.结果:药代动力学参数如下:T1/2ke分别为(46.74±6.36),(48.53±2.29)和(51.88±3.34)h;T1/2ka分别为(2.17±0.53),(2.64±0.53)和(2.84±0.62)h;Tpeak分别为(10.00±1.51),(10.22±1.20)和(10.00±1.00)h;ρmax分别为(312.29±61.65),(465.14±46.94)和(811.34±106.73)ng/L;AUC(0-216h)分别为(17 269.92±4470.23),(29 710.56±3890.28)和(53 358.41±5608.01)ng/L·h.结论:当以0.5～2.0μg/kg单次皮下注射重组人血小板生成因子注射液时,其在正常人体内表现为线性药动学特征,消除半衰期较长.推荐Ⅱ期临床给药剂量为皮下注射1.0μg/kg,1次/d,连续7d.     

新型重组人肿瘤坏死因子药代动力学的实验方法

目的 为探讨新型重组人肿瘤坏死因子（nrTNF α）药代动力学而建立生物样品中nrhTNFα的检测方法。方法 （1）方法Ⅰ（RA）：动物肌注^125 Ⅰ标记的nrhTNFα后，测定各生物样品中的总放射活性；（2）方法Ⅱ（HPLC－RA）；上述生物样品无经HPLC分离后，收集并测定其中^125Ⅰ－nrhTNFα部分的放射活性；（3）方法 ⅢELISA法。结果 RA，HPLC－RA法检测的nrhTNFα质量浓度与放射性呈直线相关（RA，r=0.999HPLC－RA,r=0.999)。ELISA法证明nrhTNFα的酶联免疫检测药盒适用于nrhTNFα的检测，nrhTNFα的标准曲线与nrhTNFα的标准曲线显正相关，r=0.994,这一检测系统与其他细胞因子包括IFNα，TNFβ，IL－2和IL－6无交叉反应。结论 RA，HPLC－RA和ELISA法均可作为nrhTNFα的药代动力学实验方法。     

恒河猴肌注新型重组人肿瘤坏死因子的药代动力学

目的　研究新型重组人肿瘤坏死因子 (nrh TNFα)在恒河猴体内的药代动力学行为 .方法　采用 EL ISA法测定恒河猴 im nrh TNFα后的血药浓度 .结果　恒河猴按 40 μg·kg- 1 剂量 im nrh TNFα后 ,血液中的平均达峰时间为 1.7h;峰浓度的个体差异较大 ,范围为 5 75～ 112 0 ng· L- 1 ,平均峰浓度为 833ng· L- 1 ;药物在血液中的消除符合一房室模型 ,半衰期 T1 / 2 为 1.4～ 2 .4(平均 1.9) h.结论　 nrh TNFα im后 ,能被恒河猴吸入血 ,在血液中的消除符合一房室模型 ,在灵长类动物恒河猴的药代动力学行为与啮齿类动物小鼠的相类似 ,但吸收入血和消除均较小鼠的慢     

重组人内皮抑素的大鼠药代动力学研究

目的研究大鼠静脉注射重组人内皮抑素(recombinant human endostatin,rhEndostatin)药代动力学、组织分布及排泄。方法采用125I标记rhEndostatin示踪法,测定生物样品总放射性(radioactivity,RA法)和三氯醋酸沉淀蛋白后的放射性(trichloroacetic acid-radioactivity,TCA-RA法)以研究药物代谢过程。结果大鼠静脉注射rhEndostatin 5、10和20 mg/kg后,血药浓度和药物时间曲线下面积(area under the serum concentration-time curve,AUC)均随剂量增加而增大;TCA-RA法测定3个剂量的平均消除半衰期(elimination half-life,t1/2β)和平均清除率(systemic clearance,CL)变化不大,t1/2β为(243～265 min)、CL为(2.4～2.6 mL.kg-1.min-1)。大鼠静脉注射rhEndostatin 10 mg/kg后,以肾脏含药量最高,脑、肌肉和脂肪的含药量最低。96 h内由尿累积排泄量占给药总量的86.9%,粪中可回收到给药量的5.8%,尿和粪的总回收率达到92.7%;24 h内由胆汁排出的药量占给药量的1.3%。结论大鼠静脉注射rhEndostatin不同剂量后,药物消除基本符合线性动力学特征;组织分布呈特异性靶向分布(以肾脏含药量最高),也基本反映了rhEndostatin主要经肾由尿排泄的途径消除。     

新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学

目的　研究新型重组人肿瘤坏死因子 (nrh TNFα)在小鼠体内的药代动力学 .方法　采用 1 2 5I标记的 nrh TNFα同位素法 ,观察 im和 iv后的体内过程 .结果　按 10 ,2 0和 4 0μg· kg- 1 3个剂量给小鼠 im nrh TNFα后在 1～ 2 h达到峰浓度 ,总放射性在体内消除较快 ,t1 / 2 为 4 .7～ 6 .5 h,所得结果均证明 Cmax和 AU C与剂量呈显著相关 (r=0 .95 ) ,与 iv给药 (10μg· kg- 1 )的血药浓度进行绝对生物利用度试验 ,其 im给药生物利用度为 0 .80 3.nrh TNFα在体内的分布以肾含量最高 ,脑浓度最低 ,但都低于同时间的血药浓度 .按 10 μg·kg- 1 im给药后 ,用 RA法测定尿和粪 2 4 h放射性总量 ,尿中放射性回收率为 86 .8% ,粪中回收率为 9.5 % ,总排泄量达给药剂量的 96 .3% .结论　 nrh TNFα在小鼠的体内代动力学符合二室模型     

重组葡激酶的人体药代动力学研究

目的　研究重组葡激酶 (r- SAK)静脉给药后在健康人体内的药代动力学。方法　 9例健康成人每人给药 1 0 mg(先静脉推注 1 mg,2 m in内推完 ,余下 9mg30 min内推完 ) ,采血时间为开始给药后的 1、1 0、2 0、30、35、40、5 0、6 0、70、90、1 2 0、2 1 0和 2 70 min。以双夹心酶联免疫吸附法检测血药浓度。结果　中心室分布容积为 (4.45± 1 .6 2 ) L,药 -时曲线下面积(AUC0～ 2 70 )为 (89935± 1 32 2 8) min· ng/m l,药物总清除率为 (6 .30± 1 .0 5 ) L /h,T1 /2α(分布相半衰期 )为 (1 3.30± 2 .0 6 )min,T1 /2β(消除相半衰期 )为 (6 7.94± 2 1 .39) min。结论　 r- SAK在健康人体内的药代动力学类型符合二室模型。建议临床给药方式为 1 0 mg r- SAK 30 min内静脉输注 ,必要时在第 1次给药结束后 30～ 6 0 min可再给 1 0 mg。     

小鼠注射新型重组人肿瘤坏死因子的药代动力学

目的　研究新型重组人肿瘤坏死因子 (nrh TNFα)在小鼠体内的药代动力学 .方法　给小鼠按 10 ,2 0和 40μg·kg- 1 剂量 im nrh TNFα后 ,不同时间点采血 ,分离血清 ,采用高效液相色谱法 (HPL C)分离结合同位素法和酶联免疫法(EL ISA)测定血清中 nrh TNFα的浓度 .结果　小鼠 im后 ,nrh TNFα能迅速进入血液循环 ,约在 0 .5 h内达到最大血浓度 ,未降解的 nrh TNFα在体内的分布以肾脏最高 ,血液次之 ,其后为肺、肝 ,脑浓度最低 .消除半衰期 (T1 /2 )在 0 .6～ 1h.两种方法所得 Cmax和 AUC与剂量呈显著相关 .与 iv比较 ,im给药 nrh TNFα的绝对生物利用度仅为 0 .16 6 ,表明nrh TNFα在体内易代谢消除 .结论　阐明了 nrh TNFα原型药物在小鼠体内的药代动力学过程     

聚乙二醇化重组人白细胞介素-6大鼠皮下注射的药代动力学研究

目的 研究聚乙二醇化重组人白细胞介素-6(PEG-rhIL-6)单次皮下注射后在大鼠体内的药代动力学过程和组织分布.方法 用同位素示踪法,碘标记PEG-rhIL-6,采用三氯乙酸(TCA)沉淀法检测放射性浓度,3P87软件判断房室模型和计算各种参数,并检测125 I-PEG-rhIL-6皮下注射大鼠后不同时同的血药浓度,组织分布以及排泄.结果 3、20和40μg/kg 3个剂量的125 I-PEG-rhIL-6皮下注射大鼠后,吸收半衰期(tl/2 Ka)分别为10.44、11.25和11.37 h;消除半衰期(t1/2,Ke)分别为20.47、21.53和19.77 h,达峰时间(Tpeak)分别为20.51、21.96和21.30 h;PEG-rhIL-6在大鼠体内的组织分布主要在血液;PEG-rhIL-6主要通过尿液排出体外.结论 PEG-rhIL-6在大鼠体内的药代动学过程基本符合线性药动学特征,血药浓度-时间曲线符合-房室模型.经PEG修饰的rhIL-6在大鼠体内的半衰期明显延长.     

重组人白细胞介素-11对化疗后血小板生成的影响

目的 :评价重组人白细胞介素 11(rhIL 11)促进化疗后肿瘤患者血小板增值的疗效和耐受性 .方法 :采用随机、自身交叉、空白对照方法 ,患者按入组顺序随机分入AB或BA组 .AB组即第一周期化疗后使用rhIL 11为治疗周期 (A周期 ) ,第二周期化疗后观察为空白对照 (B周期 ) .BA组与AB组相反 ,即第一周期化疗后观察为空白对照 (B周期 ) ,第二周期化疗后使用rhIL 11(A周期 ) .rhIL 11于化疗后 2 4h开始用药 ,2 5 μg·kg-1皮下注射 ,每日 1次 ,连续用药 14d或连续 2次检查血小板计数至≥ 30 0× 10 9·L-1时停药 .结果 :共入选 19例患者 ,BA组 2例因第 1周期化疗后疾病进展 ,中止化疗而剔除 ,17例可评价疗效和毒性反应 .经统计学分析 ,治疗周期和对照周期化疗前的血PLT均值无差异 ;rhIL 11可升高化疗后患者PLT数的绝对值 ,起效时间位于化疗后第 10日 ;缩短PLT下降时间、延长PLT回升时间 ;对白细胞没有影响 ;于化疗后第 18日血红蛋白降低 .治疗相关的不良反应主要为发热、乏力、恶心呕吐、局部疼痛、水肿、头痛头晕和肌肉骨痛 ,均为WHOⅠ～Ⅱ度毒性 .结论 :rhIL 11可升高化疗后患者PLT数的绝对值、缩短PLT下降时间、延长PLT回升时间 .耐受性良好 .     

重组葡激酶在大鼠静脉注射给药后的药代动力学

目的　研究重组葡激酶 (r Sak)在大鼠静脉注射后的药代动力学。方法　大鼠静注r Sak 10 0、30 0与90 0 μg·kg-1,采用生物免疫发色底物法和牛奶板溶圈法测定活性 ,以单抗测定含量。结果　r Sak静注后 ,在大鼠体内过程符合二室模型。测定活性表明 ,3种剂量r Sak的T1/2α分别为 (1.79± 0 .76 )、(1.99± 0 .6 0 )及(2 .2 2± 1.0 1)min ;T1/2 β分别为 (2 0 .2 4± 11.15 )、(2 5 .32± 9.2 6 )及 (2 6 .45± 11.6 4)min ;AUC0 T 分别为(182 .88± 6 4.0 7)、(376 .2 6± 71.14)及 (1311.4± 36 9.4)HI·min·mL-1;测定含量表明 ,3种剂量r Sak的T1/2α分别为 (1.5 8± 0 .86 )、(1.2 2± 0 .5 7)及 (1.49± 0 .47)min ;T1/2 β分别为 (16 .5 8± 6 .75 )、(12 .94± 3.13)及 (15 .5 4± 3.88)min ;AUC0 T分别为 (2 .0 5± 0 .75 )、(5 .6 5± 2 .5 3)及 (13.18± 5 .43) μg·min·mL-1。结论　r Sak在大鼠体内过程符合二室模型 ,经方差检验 ,各剂量间药代动力学参数均无显著性差异 (P >0 .0 5 )。     

重组人血小板生成素治疗化疗后血小板减少的临床观察

目的评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗化疗后血小板减少的疗效和安全性。方法 45例恶性肿瘤患者在化疗后出现血小板减少,随机分为A组和B组,A组皮下注射rhTPO（15 000U/d）,B组皮下注射白细胞素-Ⅱ（1.5mg/d）,动态监测注射后血小板生长情况。结果 A组血小板计数的最低值明显高于B组（P〈0.01）;A组血小板开始恢复时间为较B组明显缩短（P〈0.01）;血小板恢复至100×109/L以上所需时间A组也较B组明显缩短,分别为：（6.18±4.20）d和（10.46±4.54）d（P〈0.05）;血小板恢复的最高值两组差异无统计学意义（P〈0.05）;B组有2例患者化疗后需要输注外源性血小板,而A组无1例患者需要输注血小板;与B组比较,A组较少发生不良反应,患者可以耐受。结论重组人血小板生成素治疗后出现的血小板减少安全有效。     

重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验

目的评价国产重组人血小板生成素(rhTPO)治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的临床疗效和安全性.方法采用随机交叉自身对照研究,154例实体瘤患者随机分为A、B两组,每组77例,接受方案和剂量相同的两周期化疗.A组:第1个周期(用药周期)注射rhTPO,第二个周期(对照周期)不注射rhTPO;B组:第1个周期(对照周期)不注射rhTPO,第2个周期(用药周期)注射rhTPO.两组患者均于用药周期化疗结束后6～24 h皮下注射rhTPO 1.0μg·kg-1·d-1,连续用药最长14 d.监测血尿便常规、肝肾功能、凝血功能、胸片、心电图及血清抗rhTPO抗体.结果A、B两组用药周期与对照周期血小板减少程度和持续时间差异无显著性.154例实体瘤患者用药周期与对照周期比较:(1)化疗后血小板下降的最低值分别为(64.4±45.4)×109/L和(52.4±30.9)×109/L(P=0.000),血小板计数恢复后的最高值分别为(263.9±142.5)×109/L和(148.9±67.7)×109/L(P=0.000);(2)化疗后血小板＜50×109/L的持续时间分别为(2.5±3.9)和(3.7±5.7)d(P=0.04);(3)用药周期化疗后血小板恢复至75×109/L、100×10 9/L以上所需天数为(10.3±8.7)和(14.0±8.9)d,而对照周期为(15.9±10.5)和(21.1±9.5)d(P=0.000);(4)血小板平均输注量两周期比较无差异;(5)化疗后血红蛋白、白细胞、尿常规、便常规、肝肾功能、凝血功能、胸片和心电图的变化无明显差异.1例患者产生低滴度非中和性血清抗rhTPO抗体.不良反应轻,仅个别患者出现发热、头晕或寒战.结论实体肿瘤患者化疗后给予国产rhTPO可减少血小板降低程度和持续时间,并能促进血小板恢复,且无严重不良反应.     

重组人血小板生成素治疗化疗诱导的重度血小板减少的临床研究

目的　评价国产重组人血小板生成素 (rhTPO)对化疗后重度血小板减少 (≤ 2 0×10 9/L)患者治疗的临床疗效和安全性。方法　化疗后血小板≤ 2 0× 10 9/L的 81例实体瘤和完全缓解的白血病患者接受方案和剂量相同的两周期化疗 ,第 1个周期作对照 ,第 2个周期化疗结束后 6～2 4h皮下注射rhTPO 1.0 μg·kg-1·d-1为用药组 ,连续用药最长 14d。监测血尿常规、肝肾功能、凝血功能、胸部X线片、心电图及血清抗rhTPO抗体。结果　用药组血小板最低值及血小板恢复最高值均明显高于对照组 (最低值分别为 13× 10 9/L、12× 10 9/L ,P =0 0 0 2 ;血小板恢复最高值分别为186× 10 9/L和 12 2× 10 9/L ,P <0 0 0 1)。血小板 <5 0× 10 9/L的持续天数用药组和对照组分别为 11d和 13d(P <0 0 5 )。血小板恢复至≥ 75× 10 9/L、≥ 10 0× 10 9/L所需的天数用药组分别为 2 1d和 2 4d ,明显短于对照组的 2 4d和 2 7d(P <0 0 0 1)。血小板输注量用药组少于对照组 ,P <0 0 0 1。用药组和对照组相比 ,化疗后检测血常规、肝肾功能及凝血功能的变化无明显差异。 1例患者产生低滴度血清抗rhTPO抗体。个别患者出现发热、关节痛、头晕、头痛和寒战。结论　rhTPO可减少化疗后重度血小板减少患者血小板降低程度和持续时间 ,减     

Safety,Tolerability and Pharmacokinetic Study of Recombinant Human Parathyroid Hormone [rhPTH （1-84）] in Chinese Healthy Volunteers

The current study was designed to determine the safety, tolerability and pharmacokinetic parameters of recombinant human parathyroid hormone [rhPTH （1-84）] used for the treatment of osteoporosis. In the single-dose format pharmacokinetic study, thirty-six healthy male volunteers received three dose levels of rhPTH （1-84） subcutaneously： 1, 2, and 4 μg/kg. The blood was timing drawn and the serum concentration of rhPTH （1-84） was determined by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA）. Serum concentration-time curves of PTH （1-84） exhibited a double-peak pattern, the first peak appearing about 10 to 30 min after administration and the second peak occurring about 1.5 to2 h after administration. Serum terminal half-time of PTH （1-84） was approximately 2 h. The parameters indicated the serum levels were directly proportional to the administered dose, with the mean Cmax and AUC0_24 ranging from approximately 543.47 to 1845 pg/mL and 2358.6 to 9232.12 pg.h.mL^-1 over the dose range. The drug was well tolerated, the clinical symptoms were generally mild and of short duration.     

Recombinant human thrombopoietin in combination with cyclosporin A as a novel therapy in corticosteroid-resistant primary immune thrombocytopenia

Background The management of patients with refractory immune thrombocytopenia （ITP） is challenging, as there is no standard treatment option. The aim of this study was to investigate the efficacy of recombinant human thrombopoietin （rhTPO） in combination with cyclosporin A （CsA） for the management of patients with corticosteroid-resistant primary ITP.     

重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

目的:评价重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)对肿瘤化疗后血小板减少的疗效和不良反应。方法:采用自身对照交叉研究方法,对第1周期(对照周期)化疗后PLT≤75×109/L的38例实体肿瘤患者于第2周期采用相同化疗方案,随机分为A、B两组,每组19例患者。A组:第2周期化疗前3天开始皮下注射rhTPO(15 000μ),每日1次,连用7 d;B组:第2周期化疗结束后6~24 h注射rhTPO(15 000μ),1次/d,连用7 d。结果:与对照周期相比,A、B两组血小板减少程度和持续时间差异有统计学意义(P<0.05);A、B两组比较,血小板最低值、血小板≤50×109/L持续时间及血小板恢复至≥100×109/L时间差异有统计学意义(P<0.01)。结论:rhTPO可减少PLT降低程度和持续时间,提前给药效果更佳,且无严重不良反应。     

重组人血小板生成素可预防恶性肿瘤化疗后血小板减少

目的观察重组人血小板生成素(rhTPO)预防应用治疗恶性肿瘤患者化疗后血小板减少的临床疗效。方法采用随机交叉自身对照研究,24例恶性肿瘤患者随机分为A、B两组,每组12例,接受方案和剂量相同的两个周期化疗。A组:第1个周期(对照周期)不注射rhTPO,第2个周期(用药周期)化疗前3 d开始注射rhTPO;B组:第1个周期(对照周期)不注射rhTPO,第2个周期(用药周期)化疗后6～24 h内注射rhTPO。结果 24例恶性肿瘤患者用药周期与对照周期血小板减少程度和持续时间差异有显著性;A、B两组用药周期与对照周期血小板减少程度和持续时间差异有统计学意义。结论恶性肿瘤患者化疗前提前给予国产rhTPO可明显提高化疗后血小板的最低值,以及缩短化疗后血小板恢复时间。     

重组人血小板生成素治疗肺癌患者同步放疗、化疗后血小板减少的临床观察

目的:探讨重组人血小板生成素(Recombinant human thrombopoietin,rhTPO)治疗肺癌患者同步放疗、化疗后血小板(Blood platelet,PLT)减少的临床疗效和安全性。方法:接受同步放疗、化疗后PLTⅢ、Ⅳ度减少(PLT<50×109/L)的肺癌患者40例,随机分为治疗组(rhTPO)和对照组(IL-11),观察治疗疗效及不良反应。结果:治疗组PLT计数<50×109/L的天数比对照组缩短约2.4 d,PLT计数恢复至100×109/L以上所需时间平均缩短3.3 d,PLT计数恢复的最高值比对照组平均升高69×109/L以上。治疗组无需输注PLT,且不良反应少。结论:rhTPO能有效地缩短肺癌患者同步放疗、化疗后血小板减少持续时间,促进血小板恢复,安全性好。     

重组人血小板生成素治疗恶性血液病化疗后血小板减少的临床观察

目的评价国产重组人血小板生成素（rhTPO）对恶性血液病患者化疗后血小板减少的临床疗效和安全性。方法化疗后血小板≤20×10 9／L的12例白血病和淋巴瘤患者接受方案和剂量相同的2个周期化疗,第1周期作为自身对照,第2周期当血小板≤50×10 9／L时皮下注射rhTPO15000U／d为用药组,连续用药8～14d（血小板升至t〉75×10 9／L停用）,监测血及尿常规、肝肾功能、凝血功能。结果用药组血小板最低平均值（11±4）×10 9／L与对照组（9．4±2．9）×10 9／L比较,差异无统计学意义（P〉0．05）,血小板〈20×10 9／L的持续天数用药组为（7．6±2．0）d,和对照组[（8．7±2．2）d]比较差异有统计学意义（P〈0．05）。血小板恢复最高值分别为（253±86）×10 9／L和（178±53）×10 9／L,差异有统计学意义（P〈0．05）。血小板输注量用药组为（21．7±3．9）u,对照组为（24．2±5．1）u,差异无统计学意义（P〉0．05）。用药组未见严重不良反应。结论rhTPO可减少恶性血液病化疗后血小板降低的持续时间,提高血小板恢复后水平,且具有良好的安全性。