纤溶酶原激活物抑制剂-1与肾间质纤维化

肾间质纤维化（RIF）是各种慢性肾脏疾病发展到终末期肾病的共同归路。纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）的表达及活性异常在RIF病变中发挥着至关重要的作用。该文就PAIs系统在RIF发生发展过程中的作用做一综述。     

肝硬化患者纤溶活性增高与组织纤溶酶原激活物及其抑制剂的关系

目的 探讨肝硬化患者纤溶性增高与组织纤溶酶原激活物(t-PA),组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的关系.方法 根据Child-Pugh分级把明确诊断为肝硬化的35例患者分为三组,A级10例,B级13例,C级12例.对每例样本检测组织纤溶酶原激活物(t-PA)抗原,组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI),纤维蛋白(原)降解产物(FDP)和D-二聚体(D-dimer).结果 22例具有正常纤溶活性(FDP＜5μg/ml;D-dimer＜0.5μg/ml)的病例中,其中A级12例,B级6例,C级4例,tPA抗原随病情严重程度而显著性升高,差异有显著性意义(P＜0.05),而PAI活性在三组结果近似(P＞0.05).另外,通过比较高纤溶活性和正常纤溶活性(B级和C级)t-PA/PAI变化.我们注意到t-PA在纤溶活性高的患者略高于正常纤溶患者,但差异没有显著意义(P＞0.05).PAI在两组间结果近似,差异没有显著性意义(P＞0.05).结论 t-PA随病情加重而显著性升高,PAI随病情加重变化不大;t-PA/PAI失衡不是肝硬化患者纤溶升高的主要因素.     

卡托普利对内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂-1的影响

目的研究转换酶抑制剂卡托普利对内皮细胞组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的影响.方法培养肺静脉内皮细胞(ECV304),分别用肿瘤坏死因子(TNF)-α(浓度为5、10、25、50、100μg/L)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)(5、10、25、50、100 nmol/L)刺激,在50μg/L TNF-α刺激的基础上用卡托普利(20、50、100、200 nmol/L)共育,用ELISA的方法检测培养上清中的t-PA和PAI-1的浓度.结果各浓度的TNF-α和AngⅡ刺激24 h后PAI-1的浓度明显增加,与空白对照相比P＜0.05,而t-PA的差异则无统计学意义;各浓度的卡托普利明显抑制TNF-α(50μg/L)诱导的PAI-1分泌增多,P＜0.05,而t-PA的变化不明显.结论TNF-α和AngⅡ可以增加内皮细胞PAI-1的分泌,卡托普利可以抑制TNF-α诱导PAI-1的分泌,而t-PA则不受TNF-α、AngⅡ和卡托普利等因素影响.     

纤溶酶原激活物抑制物和脑血栓

脑内的纤溶酶原激活物主要是t -PA ,纤溶酶原激活物抑制物 - 1(PAI - 1)相互制约以维持正常血浆纤溶活性 ,PAI- 1水平及活性的变化对血循环中纤溶活性变化起重要作用 ,是脑血栓发病的重要危险因素。文章概述了PAI- 1的结构、分布、活性及其表达 ,以及PAI- 1水平同脑血栓的关系。     

妊娠期高血压疾病患者血浆组织型纤溶酶原激活物及其抑制物的活性变化

目的探讨妊娠期高血压疾病患者血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其抑制物(PAI)的活性变化。方法采用发色底物法和酶联免疫吸附法测定40例妊娠期高血压疾病患者(妊娠期高血压疾病组)、20例正常非孕妇女(正常非孕组)及20例正常晚孕妇女(正常晚孕组)血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)及其抑制物(PAI)活性,并进行比较。结果正常晚孕组和妊娠期高血压疾病组血浆t-PA水平显著高于正常非孕组(P<0.001),而妊娠期高血压疾病各组与正常晚孕组比较无统计学意义(P>0.05);正常晚孕组和妊娠期高血压疾病各组血浆PAI水平均显著高于正常非孕组(P<0.001),妊娠期高血压疾病各组血浆PAI水平显著高于正常晚孕组(P<0.01),子痫患者血浆PAI水平显著高于妊娠期高血压和子痫前期患者(P<0.05),子痫前期患者血浆PAI水平显著高于妊娠期高血压患者(P<0.05)。结论妊娠期高血压疾病患者血液纤溶抑制系统水平升高。     

慢性肾小球肾炎患者血浆纤溶酶原激活物及其受体和纤溶酶原激活物抑制剂的变化与干预研究

目的探讨慢性肾小球肾炎血浆纤溶酶原激活物及其受体和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的变化意义,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的干预影响。方法测定78例慢性肾小球肾炎患者的血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)和PAI-1的水平,与健康成年人43人作对照;并观察经ACEI治疗8周后各项指标的改变。结果78例患者血浆uPAR水平明显高于对照组(P<0.05),PAI-1水平显著高于对照组(P<0.01)。予以ACEI(福辛普利)10～20mg/d治疗8周后,ACEI治疗组患者PAI-1水平较常规治疗组患者明显下降(P<0.05)。结论慢性肾小球肾炎患者血浆PAI-1水平明显升高,细胞外基质(ECM)的转化受到抑制;ACEI治疗可降低PAI-1水平,促进ECM的转归,延缓肾脏纤维化。     

大黄素对人胚肾成纤维细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂的影响

目的 :观察大黄素对人胚肾成纤维细胞 (KFB)产生纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) -1的影响作用机制。方法 :利用原代培养的KFB。PAI -1活性采用发色底物法测定。结果 :大黄素 10 μg/ml、2 0 μg/ml可以降低血管紧张素 (Ang)Ⅱ诱导的KFB分泌的PAI -1活性 (P <0 .0 5 )。结论 :大黄素可以降低PAI -1活性 ,增加细胞外基质 (ECM )降解 ,从而在防治肾间质纤维化中起一定的作用。     

氯沙坦对高糖诱导大鼠肾近端小管上皮细胞纤溶酶原激活物及其抑制物表达的影响

目的 研究高糖对正常大鼠肾近端小管上皮细胞纤溶酶原激活物(tPA和uPA)及其抑制物-1(PAI-1)表达的影响,并探讨血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦对其改善作用.方法 培养大鼠肾近端小管上皮细胞,并分组为正常对照组、甘露醇组(5 mmol/L D-葡萄糖 25 mmol/L 甘露醇)、高糖组(30 mmol/L D-葡萄糖)、氯沙坦组(10-3 mmol/L氯沙坦)、高糖 氯沙坦组(30 mmol/L D-葡萄糖 10-3 mmol/L氯沙坦).RT-PCR法检测各组细胞tPA、uPA及PAI-1 mRNA表达. 结果与正常对照组比较,高糖组肾小管上皮细胞tPA和uPA mRNA表达下降(P＜0.01), PAI-1 mRNA表达增加(P＜0.01);氯沙坦可部分逆转高糖的作用,高糖加氯沙坦组tPA、uPA表达分别是高糖组的2.06倍、1.69倍(P＜0.01),PAI-1表达为高糖组的44% (P＜0.01). 结论高糖可使肾近端小管上皮细胞PA/PAI-1 mRNA异常表达, 氯沙坦可以在肾小管中通过维持PA/ PAI-1的平衡,对糖尿病肾病防治起一定的作用.     

纤溶酶原激活物抑制物1在肿瘤中的研究进展

很多研究证实,纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)作为纤溶酶原激活物的主要抑制物,与肿瘤患者的预后差呈正相关。而纤溶酶原激活物本身介导的纤维蛋白的溶解,能促进恶性肿瘤的侵袭转移,与患者预后差呈正相关。PAI-1在恶性肿瘤的生长、浸润和转移中所起的作用目前还不确切,本文综述了近年来对PAI-1的一些体内、外实验的研究,尝试解释PAI-1在肿瘤生长、侵袭和转移中的作用。     

纤溶酶原激活物抑制剂-1在大鼠肝纤维化模型及自发逆转肝组织中的动态变化及意义

目的 :探讨纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)在肝纤维化发生、发展及消退过程中的表达变化及意义。方法:采用皮下注射四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)方法制备大鼠肝纤维化模型,在注射及停止注射后不同时间,取组织标本,HE和Van Gieson氏(简称VG)染色。明确纤维化分期后,利用免疫组化及RT-PCR方法,观察PAI-1在肝纤维化进程及逆转中表达变化情况。结果:在正常大鼠肝脏中,PAI-1仅在汇管区细胞浆有少量表达;在纤维化肝脏,PAI-1主要分布于肝血窦壁及细胞浆。随着纤维化的进展,PAI-1表达量进行性增加(正常对照组为0.142±0.030,模型组注射CCl42、6和8周组分别为0.361±0.048、0.757±0.068和0.838±0.048);肝纤维化自然消退过程中又逐渐减弱(自发逆转2、4和6周组分别为0.613±0.054、0.524±0.060和0.210±0.044)。RT-PCR检测,模型组注射CCl42、6和8周后,PAI-1 m RNA在肝脏组织中的表达分别是正常肝组织的(6.83±2.60)倍、(12.43±2.65)倍和(26.32±5.17)倍,停止注射CCl4后,在自发逆转2、4和6周时,PAI-1 m RNA在肝脏组织中的表达只是正常肝组织中的(17.86±4.60)倍、(14.62±5.99)倍和(11.21±1.98)倍。结论:PAI-1在肝纤维化进程中持续上调,在肝纤维化逆转过程中表达下调,可能在肝纤维化发生发展中起重要作用。     

钙拮抗剂对5/6肾切除大鼠的肾脏保护作用

目的进一步探讨钙拮抗剂对进行性肾小球损伤保护作用的机制，本文观察了心痛定对５／６肾切除大鼠的治疗效应。方法：设置３个观察组：（１）对照组，进行５／６肾切除，术后喂正常饮食；（２）心痛定组，术后喂含０．２％心痛定的饲料；（３）依那普利组，术后喂含５０ｍｇ／Ｌ依那普利的水。分别观察血压，尿蛋白及肾功能的变化，并于术后第８周处死大鼠，测定其残余肾的组织形态学指标：系膜区面积，丝球体面积及体积和肾小球硬化指数。结果：心痛定组、依那普利组大鼠血压、尿蛋白、血浆尿素氮和肌酐均较对照组有所下降（Ｐ＜０．０１）；心痛定组系膜区面积和丝球体体积分别为（１．５３±０．４１）×１０３μｍ２、（１．２３±０．２７）×１０６μｍ３；较对照组（２．２４±０．５５）×１０３μｍ２和（１．５０±０．３３）×１０６μｍ３明显减少（Ｐ值均＜０．０１），依那普利组则无明显变化。结论：心痛定、依那普利均有降低肾衰模型大鼠血压、尿蛋白和氮质血症的作用，然而仅心痛定可减小大鼠肾小球系膜区面积和肾小球体积，从而减轻肾小球硬化的形成     

2型糖尿病小鼠肾脏纤溶酶原激活物抑制物-1表达

目的探讨2型糖尿病动物模型KKAy小鼠肾脏纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和组织纤溶酶原激活物(tPA)mRNA表达与肾脏细胞外基质蓄积的关系.方法选取8周龄雄性KKAy小鼠和C57BL-J小鼠,分别于16、20和24周处死.采用发色底物法检测不同周龄的KKAy小鼠及参照组C57BL/J小鼠的血浆PAI-1活性,RT-PCR法检测小鼠肾皮质tPA mRNA表达,原位杂交法检测肾皮质PAI-1 mRNA水平,免疫组织化学和免疫印迹法检测肾皮质层粘连蛋白表达.结果不同周龄KKAy小鼠肾皮质层粘连蛋白表达均高于同龄对照组(P＜0.05).2型糖尿病KKAy小鼠与C57BL/J小鼠血浆PAI-1活性的差异没有显著性(P＞0.05);但肾皮质tPA mRNA水平却显著降低,以16周时最为显著,仅为C57BL/J小鼠的47%,随周龄的增加,其差异逐渐减小.原位杂交显示KKAy小鼠PAI-1mRNA可在肾脏多部位表达,并以近端小管上皮细胞内的表达为主,且明显高于同龄C57BL小鼠.结论2型糖尿病KKAy小鼠早期肾病时,细胞外基质蛋白的蓄积可能和tPA mRNA表达下调及PAI-1 mRNA表达上调所致的纤溶酶降解细胞外基质作用降低有关.     

Relationship of plasminogen activator inhibitor 1 gene 4G/5G polymorphisms to hypertension in Korean women

Background  Hypertension (HTN) is a major determinant of various cardiovascular events. Plasma levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) modulate this risk. A deletion/insertion polymorphism within the PAI-1 loci (4G/4G, 4G/5G, 5G/5G) affects the expression of this gene. The present study investigated the association between PAI-1 loci polymorphisms and HTN in Korean women.

Methods  Korean women (n=1312) were enrolled in this study to evaluate the association between PAI-1 4G/5G gene polymorphisms and HTN as well as other metabolic risk factors. PAI-1 loci polymorphisms were investigated using polymerase chain reaction amplification and single-strand conformation polymorphism analysis.

Results  The three genotype groups differed with respect to systolic blood pressure (P=0.043), and diastolic blood pressure (P=0.009) but not with respect to age, body mass index, total cholesterol, low or high density lipoprotein cholesterol, triglycerides, or fasting blood glucose. Carriers of the PAI-1 4G allele had more hypertension significantly (PAI-1 4G/5G vs. PAI-1 5G/5G, P=0.032; PAI-1 4G/4G vs. PAI-1 5G/5G, P=0.034). When stratified according to PAI-1 4G/5G polymorphism, there was no significant difference in all metabolic parameters among PAI-1 genotype groups in patients with HTN as well as subjects with normal blood pressure. The estimated odds ratio of the 4G/4G genotype and 4G/5G for HTN was 1.7 (P=0.005), and 1.6 (P=0.015), respectively.

Conclusion  These findings might indicate that PAI-1 loci polymorphisms independently contribute to HTN and that gene-environmental interaction may be not associated in Korean women.

     

乳腺癌患者血浆尿激酶型纤溶酶原激活系统的变化及其意义

目的 :观察乳腺癌患者血浆尿激酶型纤溶酶原激活物 (u -PA)及其特异性受体 (u -PAR)和纤溶酶原激活物抑制物 - 1 (PAI- 1 )含量的变化及其与肿瘤转移和预后的关系。方法 :用ELISA法测定 2 2例乳腺癌患者和 2 1例正常人血浆中u -PA、u -PAR和PAI- 1含量。结果 :乳腺癌患者的血浆u -PA、u -PAR和PAI - 1含量均显著升高 (P <0 .0 5～ 0 .0 1 ) ;中、晚期组u -PA显著高于早期组 (P <0 .0 5 ) ,已转移组u -PA、u -PAR和PAI- 1较未转移组显著升高 (P <0 .0 5～ 0 .0 1 )。结论 :乳腺癌患者血浆中u -PA、u -PAR和PAI - 1含量不同程度升高 ,并与肿瘤转移和预后相关     

清肝活血方及其拆方对酒精性肝纤维化大鼠尿激酶型纤溶酶原激活物途径的影响

目的：通过观察清肝活血方及其拆方对酒精性肝纤维化大鼠尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plas-minogen activator,uPA）和纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）途经的调控作用,探讨清肝活血方及其拆方治疗酒精性肝纤维化的作用机制。方法：雄性SD大鼠随机分为空白组、四氯化碳（carbon tetrachloride,CCl4）组和造模组。造模组采用56度二锅头酒、玉米油、吡唑混合物灌胃联合腹腔注射CCl4橄榄油溶液（CCl4∶橄榄油=1∶3）的方法造模。8周后造模组再随机分为模型组、清肝活血方组、清肝方组及活血方组。各治疗组分别加用相应药物（4.75、1.5、3.25g/kg）灌胃,其他各组灌胃等体积生理盐水。12周末处死大鼠,观察大鼠肝功能变化和肝组织病理学改变;采用蛋白印迹法、实时荧光定量聚合酶链式反应、免疫荧光法检测uPA、PAI-1蛋白和mRNA表达。结果：与空白组比较,CCl4组肝纤维化程度未见明显加重;模型组肝纤维化程度则明显加重（P〈0.01）,血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）和门冬氨基氨转移酶（aspartate aminotransferase,AST）活性明显升高,肝组织uPA和PAI-1表达明显升高,并且PAI-1升高幅度高于uPA。与模型组比较,清肝活血方及其拆方均能不同程度地减轻酒精性肝纤维化大鼠肝纤维化程度（P〈0.01）,降低血清ALT和AST活性,显著降低PAI-1表达,提高uPA表达。全方对上述环节的调控优于拆方。结论：清肝活血方及其拆方均能改善酒精性肝纤维化大鼠肝功能,减轻纤维化程度,且全方作用优于拆方,其机制可能与调控uPA/PAI-1纤溶途径有关。     

重组尿激酶型纤溶酶原激活物治疗大鼠实验性肺血栓栓塞症的探讨

目的观察在不同时间窗重组尿激酶型纤溶酶原激活物(ru-PA)的溶栓效果,并与重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)的溶栓效果比较。方法通过颈外静脉注入125I标记人纤维蛋白原的大鼠加热血凝块,建立不同时间大鼠的肺血栓栓塞症(PTE)模型。按随机原则将60只大鼠分成三组:①对照组:再分为PTE2h对照组和PTE3d对照组;②PTE2h溶栓组:再分为ru-PA2h组和rt-PA2h组;③PTE3d溶栓组:再分为ru-PA3d组和rt-PA3d组。PTE2h对照组及溶栓组于处理后2h处死大鼠,PTE3d对照组及溶栓组于处理后48h处死大鼠,留取血标本检测血浆纤维蛋白原(FIB)及α2-抗纤溶酶(α2-AP)水平。取血、肺脏及心脏,测量每分钟γ放射性(cpm)。结果(1)rt-PA2h组的溶栓率明显高于ru-PA2h组,ru-PA2h组又明显高于PTE2h对照组(P均=0.000);其血浆FIB、α2-AP水平明显低于ru-PA2h组(P=0.002,P=0.001)及PTE2h对照组(P=0.003,P=0.002),后两组比较差异无统计学意义(P=0.811及0.700)。(2)ru-PA3d组的溶栓率明显高于rt-PA3d组,rt-PA3d组又明显高于PTE3d对照组(P均=0.000);三组间血浆FIB及α2-AP水平比较,差异无统计学意义(P=0.655,P=0.751)。结论(1)ru-PA1mg/kg溶栓对全身纤溶系统无明显影响,而rt-PA1mg/kg溶栓早期影响全身纤溶系统;(2)体内血栓存在的时间影响ru-PA的溶栓效果,ru-PA对新鲜血栓栓塞的即刻溶栓作用不及rt-PA,但对较陈旧血栓栓塞的溶栓效果强于rt-PA。     

Gene expression of fibrinolytic factors urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in rabbit temporo-mandibular joint cartilage with disc displacement

Background The urokinase plasminogen activator system is believed to play an important role in degradation of the extracellular matrix associated with cartilage and bone destruction; however its precise roles in temporomandibular disorders have not yet been clarified. The aims of this study were to investigate the gene expression of fibrinolytic factors urokinase plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) in the articular cartilage of rabbit temporomandibular joint (TMJ) with disc displacement (DD) and to probe the relationship between fibrinolytic activity and cartilage remodeling.Methods Disc displacement of right joints was performed in 36 of 78 rabbits under investigation. The animals were sacrificed at 4 days and 1, 2, 4, 8 and 12 weeks after surgery, respectively. The right joints of these animals were harvested and processed for the examination of mRNA expression of uPA and PAI-1 in articular cartilage using in situ hybridization techniques.Results The expression of uPA and PAI-1 was co-expressed weakly in the chondrocytes from transitive zone to hypertrophic zone and mineralized zone, while no hybridizing signals were shown in proliferative zone and superficial zone in control rabbits. The most striking was the up-regulation of uPA and PAI-1 mRNA in 4-day rabbits postoperatively at the onset of cartilage degeneration. The strongest hybridizing signals for uPA and PAI-1 were seen in 2-week rabbits postoperatively. After 2 weeks, the expression of uPA and PAI-1 began to decrease and reached nearly normal level at 12 weeks.Conclusions The expression of the uPA/PAI-1 system coincides with the pathological changes in condylar cartilage after DD. The uPA/PAI-1 system may be one of the essential mediators in articular cartilage remodeling.     

Expression and significance of urokinase-type plasminogen activator in human gliomas

ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｕＰＡ ｍｅｄｉａｔｅｄｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓｙｓｔｅｍｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｍａｌｉｇｎａｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ