普拉格雷类似物的合成及抗血小板聚集活性

采用前药设计原理,以普拉格雷代谢物为先导化合物,设计并合成了一系列2-羟基四氢噻吩并吡啶烷氧羰基酯类衍生物（1~8）,结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR、MS和HRMS确证。对目标化合物进行了抗血小板聚集的药理活性评价,活性测试结果显示除化合物5外,其余大部分化合物都显示出较好的抗血小板聚集活性,部分化合物显示了与普拉格雷相当的抗血小板聚集活性。     

川芎嗪/查耳酮类杂合物的设计、合成及抗血小板聚集活性

基于药物设计的生物电子等排和拼合原理,设计、合成了一系列川芎嗪/查耳酮类杂合物(2~26),以期得到活性较强的抗血小板聚集药物。结果表明,目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集均显示不同程度的抑制,其中化合物8活性最强,对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用(IC₅₀=0.14 mmol/L)是川芎嗪的9.1倍,查耳酮的10.5倍;对AA诱导的血小板聚集的抑制作用(IC₅₀=0.09 mmol/L)是川芎嗪的8.8倍,查耳酮的10.0倍,且略优于阿司匹林(IC₅₀=0.15 mmol/L)。     

(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物的合成及抗血小板聚集活性

在2-溴苄基膦酸二乙酯结构基础上,合成两个系列(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物Ⅴ₁～Ⅴ₉ ,Ⅵ₁～Ⅵ₄),并对所合成的化合物进行抗血小板聚集活性实验。合成了13个未见文献报道的目标化合物,结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证。初步生物活性测试表明,多数化合物具有不同程度的抗血小板聚集活性,其中化合物Ⅴ₄、Ⅴ₉的活性较好。结果表明,(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物是一类新型的具有潜在价值的抗血小板聚集活性的化合物。     

3-烃基-1(3H)-异苯并硒吩酮的合成及其抗血小板聚集和抗氧化活性

邻苯二甲酰氯(1)与硒氢化铝锂反应制备1,3-异苯并硒吩二酮(2),然后与格式试剂加成、水解得3-羟基-3-烃基-1(3H)-异苯并硒吩酮(3a~3h),最后在氢碘酸作用下得到目标化合物4a~4h,结构经MS及¹H NMR确证。采用Born氏比浊法检测目标物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制活性;采用黄嘌呤氧化酶法和邻二氮菲法检测目标化合物的抗氧化活性。结果表明,化合物4a~4h对 ADP诱导的血小板聚集显示了不同程度的抑制作用,其中化合物4f的血小板聚集抑制活性最强,优于丁苯酞。此外,化合物4f还显示了较强的体外清除羟基自由基的能力,活性与依达拉奉相当,值得进一步研究。     

Methyl Xestospongoate类似物的设计、合成和抗肿瘤活性

设计、合成了52个Methyl Xestospongoate类似物并初步研究了其抗肿瘤活性。以炔基甲酯和二炔为原料,经过Cadiot-Chodkiewitz偶联和Sonogashira偶联反应合成了52个Methyl Xestospongoate类似物4(a~m)-7(a~m),并利用¹H NMR、¹³C NMR和HREI-MS法确定其结构,采用CCK-8法测定了部分化合物的体外抗肿瘤活性。结果显示化合物6k对A549和P-388肿瘤细胞的增殖具有较强的抑制活性,其IC₅₀分别为9.36和9.62 μmol/L。     

新型第4代头孢菌素类化合物的合成及抗菌活性

目的： 研究新型第4代头孢菌素类化合物的合成及其抗菌活性。方法： 7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)在三甲基碘硅烷(TMSI)催化下与含N芳杂环化合物进行3-位取代反应,再与盐酸反应转化为盐酸盐,最后在三乙胺催化下与2-(2-取代氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亚氨乙酸苯并噻唑硫醇活性酯缩合得到目标化合物,并通过平皿二倍稀释法对它们的体外抗菌活性进行评价。结果和结论： 合成的9个目标化合物4a~4i均未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、¹H NMR和元素分析确证。初步体外抗菌活性实验结果表明,化合物4c和4h对革兰氏阳性菌的活性与头孢唑兰相当。     

α-芳基-3，5-二甲氧基苯丙烯酰胺的合成及抗炎活性

目的： 寻找高效低毒的非甾体抗炎药。方法： 将具有抗炎活性的2-(2,4-二氯苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸（I）转化为酰胺衍生物,应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型评价其抗炎活性。结果： 合成了12个新化合物（Ⅱ_1-12）,其结构经IR、¹H NMR和高分辨MS确证。其中化合物Ⅱ₃与阴性对照CMC-Na相比呈现显著的抗炎活性(P<0.01),与阳性对照阿司匹林相比有较强的抗炎活性(P<0.05)。结论： 化合物Ⅱ₃值得进一步研究。     

阿魏酸衍生物的合成及其抗胆碱酯酶活性

阿魏酸（ferulic acid，FA）是一种含酚羟基的苯丙素类天然产物，药理活性广泛，对于阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）具有一定疗效。以FA为原料，通过甲酯化对羧基进行保护，拼接氨基甲酸酯活性官能团，水解反应以及酰胺缩合等4步反应首次合成一系列阿魏酸氨基甲酸酯苯胺衍生物，采用Ellman法对FA衍生物进行体外抑制胆碱酯酶活性评价。共设计合成15个新颖的FA衍生物，结构经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS 确证；体外胆碱酯酶活性测试显示，化合物5c，5f，5j，5g，5m 5个化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用，除化合物5l，5m以外，几乎所有化合物都对丁酰胆碱酯酶具有抑制活性，且远高于乙酰胆碱酯酶抑制活性。化合物5c，5f，5j，5g可以作为潜在的靶向胆碱酯酶的AD治疗药物。     

肝靶向阿德福韦混膦酯衍生物的合成及生物活性

为获得具有肝靶向性的阿德福韦酯衍生物,以阿德福韦双L-氨基酸酯为先导化合物,利用胆汁酸的肠肝循环特性,采用骈合原理设计合成了10个阿德福韦单L-(硫代)氨基酸酯,单胆酸酯衍生物(6a~6j),其结构经过¹H NMR,¹³C NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证。采用HepG 2.2.15细胞株研究化合物的抗HBV活性,挑选其中抗病毒活性好且选择性指数较高的化合物6c(EC₅₀ 0.92 μmol/L,SI 512.63)进行小鼠体内组织分布研究。结果表明,从给药15 min到12 h的各个时间点上,化合物6c在肝中的含量均比其他脏器中高,在肾中含量均比其他脏器低,且肝中含量在各时间点上均高于阳性对照阿德福韦,肾中含量均低于阳性对照。以上结果提示化合物6c具有较高的抗病毒活性,且具有良好的肝靶向性并降低了在肾中的蓄积,具有进一步研究的价值。     

蛇床子素二苯乙烯类衍生物的合成及抑制微管蛋白聚合作用

以蛇床子素为先导化合物,合成了6个目标化合物（Ⅵ_1-5 、Ⅵ₇）,其结构经MS及¹H NMR确证;通过抗人脐静脉内皮细胞（HUVEC）体外增殖的实验,测定了目标物抑制微管蛋白聚合的活性。结果表明,所合成的化合物多数具有一定的抑制微管蛋白聚合的作用,其中化合物Ⅵ₇ 的活性最强,值得进一步深入研究。