胆固醇酯转运蛋白的基因变异与动脉粥样硬化

人血浆高密度脂蛋白(HDL)组分中,存在着促进磷脂(PL)、胆固醇酯(CE)及甘油三酯TG)在HDL和极低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)之间互相转运及交换的蛋白质。该蛋白称为胆固醇酯转运蛋白(Cholesteryl ester transfer protein,CETP)。因其表达及生物活性与脂蛋白代谢及动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)发生发展有密切关系,近年来已成为脂蛋白与AS研究领域的一个热点,并取得不少进展。现就CETP的研究现状及其基因突变与AS的关系综述如下:     

胆固醇酯转运蛋白TaqIB基因多态性与脑梗死关系

目的探讨胆固醇酯转运蛋白(CETP)TaqIB基因多态性与动脉粥样硬化性血栓性脑梗死之间的关系。方法对220例脑梗死患者和220例健康者进行研究。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法测定所有研究对象血标本的CETP TaqIB基因多态性,通过对脑梗死组和对照组的CETP TaqIB基因多态性比较,对比分析。结果脑梗死组B1B1、B1B2、B2B2基因型比例分别是59.09%、32.73%、8.18%,对照组分别为47.27%、39.09%、13.64%,两者比较差异有统计学意义。B1、B2等位基因在脑梗死组的频率分别为75.45%、24.55%,在对照组为66.36%、33.64%,两者差异也有统计学意义。结论胆固醇酯转运蛋白TaqIB基因多态性可能与动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的发生有关。其中B1等位基因可能是易感基因,而B2基因可能是保护基因。     

新疆蒙古族胆固醇酯转运蛋白基因多态性与高脂血症的关系

目的了解胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)基因多态性与新疆博尔塔拉州(以下简称博州)蒙古族高脂血症的关系。方法对新疆博州556名≥30岁蒙古族人进行血脂谱水平测定及胆固醇酯转运蛋白基因TaqIB(CETP TaqIB)位点多态性检测(PCR-RFLP方法)。结果CETP基因TaqIB位点B1B1、B1B2、B282基因型频率分别为27．2％、54．9％、17．9％,其等位基因B1、B2频率分别为54．6％、45．4％,与欧美白种人、黄种人相近;高脂血症与血脂正常人群CETP TaqIB位点基因型构成差异无显著性;单纯高甘油三脂血症人群B1B1基因型构成增加,B282基因型构成减少;B1B1、B1B2、B282基因型的HDL-C呈上升趋势,TG呈下降趋势。结论CETP基因TaqIB位点多态性与新疆博少州蒙古族人群的高脂血症可能有关。     

CETP基因TaqⅠB位点多态性与高胆固醇血症的关系

目的探讨胆固醇酯转运蛋白CETP基因TaqⅠB位点多态性与汉族人群高胆固醇血症的关系。方法应用聚合酶链技术-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测汉族人群464例高胆固醇血症(高胆固醇血症组)、852例边缘高胆固醇血症(边缘高胆固醇血症组)及1 309例正常血脂(正常对照组)人群CETP基因内含子1的TaqⅠB位点多态性。结果按TaqⅠ酶切位点存在与否分为B1B1、B1B2、B2B2 3种基因型和B1、B2 2种等位基因。高胆固醇血症组较边缘高胆固醇血症组、正常对照组LDL-C、CETP升高,HDL-C降低(P<0.05)。CETP基因TaqⅠB多态性基因型及等位基因频率在3组人群中的分布差异有统计学意义,高胆固醇血症组和边缘高胆固醇血症组的B1B1基因型及B1等位基因频率显著高于正常对照组(P<0.05)。CETP基因TaqⅠB多态性B1B1基因型者血清TC、LDL-C和CETP水平明显高于B1B2基因型和B2B2基因型(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示CETP基因TaqⅠB B1B1基因型是高胆固醇血症的独立危险因素。结论胆固醇酯转运蛋白基因TaqIB位点存在基因多态性,B1B1基因型及B1等位基因与高胆固醇血症有着密切的关系,可能是汉族人群高胆固醇血症的原因之一。     

2型糖尿病患者血清胆固醇酯转运蛋白浓度测定及其临床意义

目的探讨血清胆固醇酯转运蛋白（CETP）对Ⅱ型糖尿病的致病相关性。方法以ELLSA法检测血清中CETP的浓度,同时检测了血脂其他指标。结果糖尿病组与对照组比较,血清CETP浓度升高,TG、ApoB升高,HDL-C、ApoA1降低。CETP浓度与各项血脂测定结果之间均无相关性,与血葡萄糖也无相关性。结论糖尿病患者脂质异常明显增加了心脑血管疾病的危险性,因此在糖尿病的治疗中降低血清TG和VLDL,提高HDL-C水平对于减少心脑血管疾病的合并症是十分重要的。     

高胆固醇饮食对家兔血清CETP和血脂水平的影响

目的研究胆固醇酯转移蛋白（CETP）与血浆脂蛋白代谢的关系及对动脉粥样硬化发生和发展的影响．、方法将新西兰白兔24只,随机分为正常饲料组和三高组,每组12只。正常饲料组喂普通饲料,三高组喂高胆固醇饲料12周。高胆固醇饲料由普通饲料＋2％胆固醇配制。饲喂高胆固醇饲料的动物每天每只75g高胆固醇饲料＋75g普通饲料,即每天每只动物1．5g胆固醇。两组喂养12周,测定血清CETP活性及血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、甘油三酯（TG）的含量;苏丹Ⅳ染色显示主动脉病变面积。结果高胆固醇饲料喂饲后,动物血清CETP浓度升高,TC、LDLC、TG显著升高。结论CETP活性与血浆脂蛋白水平密切相关,高胆固醇饮食导致脂类代谢异常和CETP浓度升高,增加动脉粥样硬化等心脑血骨疾病风险     

血清胆固醇酯转运蛋白测定的临床应用

目的：了解血清胆固醇酯转运蛋白（CETP）对动脉粥样硬化的致病关联性。方法：以ELISA法检测血清中CETP的浓度，同时检测了血脂其他相关指标。进行统计学处理，进行正态性检验，相关分析，参考值的确定。结果：正态性检验呈正偏态分布。参考范围0．33－4．7mg/L。CETP与脂类其它指标无明显的相关性。结论：显示CETP浓度过高或过低或缺乏均与动脉粥样硬化的形成存在着明显的关联性，很具临床应用价值。     

CETP基因TaqIB及I405V多态性与新疆维吾尔族自然长寿的关联

目的探讨胆固醇酯转运蛋白(CETP)基因TaqIB及I4O5V多态性与维吾尔族自然长寿之间的关系。方法以新疆和田地区191名90岁以上的维吾尔族自然长寿个体为研究对象,以53名在75岁前自然死亡的同地区、同民族相匹配个体作为对照。采用PCR-限制长度片段多态性(PCR-RFLP)和PCR-直接测序法(PCR-Sequencing)对CETP基因TaqIB及I4O5V多态性进行分型。结果CETP基因TaqIB及I4O5V多态性基因型、等位基因分布在长寿组和对照组之间无差异。结论CETP基因TaqIB及I405V多态性与新疆维吾尔族自然长寿无关。     

LCAT、CETP、LpAl在胆固醇逆向转运中的作用

周围细胞（非肝）获得胆固醇（Ch）的主要方式①细胞自身合成Ch；②介导受体系统摄取低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）中Ch-正向Ch转运（Forwordtransport）。周围细胞的Ch可通过血浆间隙各种脂蛋白（Lp）转运到肝──逆向Ch转动（Re－VerseCholesteroltrsnsport，RCT，见图1[1]。图1肝与周围组织间胆固醇的主要转运途径RCT过程为细胞表面游离胆固醇（FC）经卵磷脂胆固醇酞基转移酶（LCAT）酯化作用生成胆固醇酯（CE）转运至HDL中，在胆固醇酯转运蛋白（CETP）作用下，HDL（仅含APoA·1的HDL－LPAI）中CE…     

胆固醇酯转运蛋白基因D442G多态性与维吾尔族自然长寿的关联

目的探讨胆固醇酯转运蛋白(CETP)基因D442G多态性与维吾尔族自然长寿之间的关系。方法以新疆和田地区191名90岁以上的维吾尔族自然长寿个体为研究对象,以53名在75岁前自然死亡的同地区、同民族相匹配个体作为对照。采用PCR-限制长度片段多态性(PCR-RFLP)和PCR-直接测序法(PCR-Sequencing)对CETP基因第15外显子D442G多态性进行分型。结果CETP基因D442G多态性基因型、等位基因分布在长寿组和对照组之间无差异。结论CETP基因D442G多态性与和田维吾尔族自然长寿无关。但D442G多态性分布不仅存在种族差异,在同一民族之间还存在地域差异。     

血清胆固醇酯转运蛋白的变化及临床应用

目的 :了解胆固醇酯转运蛋白 (CETP)对动脉粥样硬化的致病关联性。方法 :以ELISA法检测正常健康者及患者血清中CETP的浓度 ,同时检测了血脂其他相关指标。进行统计学处理 ,进行正态性检验 ,相关性分析 ,参考值的确定。结果 :正态性检验呈正偏态分布。参考范围 0 .33～ 4 .7mg·L- 1 。CETP与脂类其它指标无明显的相关性。结论 :显示CETP浓度过高或过低或缺乏均与动脉粥样硬化的形成存在着明显的关联性 ,具有临床应用价值。     

胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib

高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）低于正常水平是诱发心血管疾病的因素之一,升高较低水平的HDL-C能够降低患心血管疾病的风险。一些代谢疾病,如胰岛素耐受、高三酰甘油血症都会增强胆固醇酯转移蛋白的活性,高活性的胆固醇酯转移蛋白可诱发动脉粥样硬化和增加患心血管疾病的风险。因此,抑制胆固醇酯转移蛋白是治疗动脉粥样硬化症的新靶点。Aanncetrapib是一小分子 唑烷酮类选择性胆固醇酯转移蛋白抑制剂,能很好地作用于低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）和HDL-C,安全有效地调节冠状动脉心脏病患者以及冠状动脉心脏病高危患者的脂质水平。     

家兔胆固醇酯转移蛋白基因克隆及其真核表达载体的构建

目的: 克隆家兔胆固醇酯转移蛋白(CETP) 基因,构建其真核表达载体,研究CETP基因的结构与功能,为进一步研究CETP在动脉粥样硬化(As)中的作用机制提供参考。方法: 采用TRIzol提取家兔肝组织总RNA,采用RT-PCR 方法将RNA逆转录为cDNA,以cDNA为模板,用LA Taq酶进行PCR扩增,克隆出CETP基因,将CETP cDNA片段克隆至pMD19-T载体上,对重组的CETP- pMD19-T测序后,登录GenBank进行序列比对,利用nnPredict软件分析预测CETP的二级结构。将CETP
cDNA片段克隆至pcDNA3.1真核表达载体上,对重组质粒进行PCR及酶切鉴定。结果：测序及序列比对显示与M27486基因序列98%相符;家兔CETP基因cDNA全长1 659 bp,编码序列(CDs区)长1 494 bp,编码498个氨基酸。CETP的二级结构以α螺旋结构为主,相对分子质量为142119.4, pI为4.91。结论: 成功克隆了家兔CETP基因,并成功构建了其真核表达载体,明确了CETP的二级结构。     

心脑血管疾病患者胆固醇酯转运蛋白活性测定

目的 :探讨胆固醇酯转运蛋白 (CETP)活性与心脑血管疾病的关系。　方法 :应用体外合成 1 4 C标记的高密度脂蛋白 (HDL )样颗粒 ,测定了 45例冠心病患者、2 6例脑卒中患者和 40例健康人 CETP活性。　结果 :冠心病患者、脑卒中患者 CETP活性分别为 (17.6± 5 .4) %、(15 .2± 3.8) % ,而健康人为 (12 .7± 2 .0 ) % ,两组患者与健康人比较均有显著差异 (P<0 .0 1)。　结论 :提示 CETP与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。     

胆固醇转运蛋白基因A(-2601)G多态性与武汉地区汉族人群中动脉粥样硬化相关性分析

目的:探讨武汉地区汉族人群中胆固醇转运蛋白(CETP)基因A(-2601)G位点多态性与动脉粥样硬化(AS)的相关性分析.方法:应用聚合酶链反应和Realtime-PCR等技术检测159例AS患者及167例正常对照CETP基因A(-2601)G多态性及其mRNA表达水平,并测定相关生化指标,综合分析基因频率、等位基因频...     

Cholesteryl ester transfer protein levels and gene deficiency in Chinese patients with cardio-cerebrovascular diseases

Objective To detect cholesteryl ester transfer protein (CETP) levels, frequencies of CETP D442G and Ⅰ14A mutations and characteristics of abnormal lipids in patients with cardio-cerebro vascular diseases. Methods Ninety-four myocardial infarction (MI) patients,110 stroke patients and 335 healthy controls were selected. The CETP concentration was determined using ELISA. The CETP activity was measured using a substrate of 14 C-radiolabeled discoidal bilayer particles. The CETP gene mutations were detected by PCR-RFLP. Results The CETP concentrations in the MI and stroke group, were higher than those in the controls. The gene mutation frequencies of D442G in the MI, stroke and control group were 3.5%, 3.6% and 5%, respectively, and the frequencies of Ⅰ14A were 1.05%, 0.91% and 1%, respectively. One case of D442G homozygote was detected in the healthy group. The frequency of two CETP gene mutations showed no significant difference among the patients and controls. The CETP concentration and activity in subjects with CETP mutations were one-third of those in the control group. The level of HDL-C, apo-A1 increased in the mutation subjects, while the TG level decreased. Conclusions The CETP level increased significantly in patients with cardio-cerebrovascular diseases. The carriers of CETP deficiency had CETP and lipid abnormalities.     

树Qu胆固醇酯转运蛋白的cDNA和蛋白质结构分析

目的 获得不易感动脉粥样硬化动物树Qu胆固醇酯转运蛋白（CETP）的cDNA和蛋白质序列,分析其结构特点,寻找其可能的抗动脉粥样硬化分子机制。方法 以从树Qu肝脏mRNA反转录获得的cDNA一链为模板,应用SMART－RACE技术,获得了树QuCETP的cDNA序列,并推导出其蛋白质氨基酸序列,应用分子生物学软件对该蛋白的一级、二级结构进行分析和比较。结果 获得的树QuCETP cDNA（在GenBank中的注册号为AF334033）长1636bp,编码485个氨基酸,其成熟蛋白由477个氨基酸组成,比人多一个氨基酸（Gly318),该蛋白与人、家兔的同源性分别为88％和82％。序列中与CETP结合和转运中性脂质功能相关的区域均非常保守,但在Asm342位的N－糖基化位点缺失,可能使其转运胆固醇酯的活性增加,利于外周组织和血浆中的胆固醇及其酯的清除。通过对不同种属蛋白序列的比较,初步分析了树QuCETP蛋白与功能相关的结构特点。结论 树QuCETP糖基化的特点有可能是该动物对动脉粥样硬化具有不易感性的分子机理之一。     

Cholesteryl ester transfer protein levels and gene deficiency in Chinese patie nts with cardio-cerebrovascular diseases

Objective To detect cholesteryl ester transfer protein (CETP) levels, frequencies of CETP D442G and Ⅰ14A mutations and characteristics of abnormal lipids in patients wit h cardio-cerebro vascular diseases. Methods Ninety-four myocardial infarction (MI) patients,110 stroke patients and 335 hea lthy controls were selected.The CETP concentration was determined using ELISA .The CETP activity was measured using a substrate of ［14］C-radiol abeled discoidal bilayer particles.The CETP gene mutations were detected by PC R-RFLP. Results The CETP concentrations in the MI and stroke group, were higher than those in th e controls.The gene mutation frequencies of D442G in the MI, stroke and contro l group were 3.5%, 3.6% and 5%, respectively, and the frequencies of Ⅰ14A wer e 1.05%, 0.91% and 1%, respectively.One case of D442G homozygote was detected in the healthy group.The frequency of two CETP gene mutations showed no signi ficant difference among the patients and controls.The CETP concentration and a ctivity in subjects with CETP mutations were one-third of those in the control group.The level of HDL-C, apo-A1 increased in the mutation subjects, while t he TG level decreased. Conclusions The CETP level increased significantly in patients with cardio-cerebrovascular diseases.The carriers of CETP deficiency had CETP and lipid abnormalities.