生物标志物在药物性肝损伤的应用进展

药物性肝损伤(DILI)是伴随着药物或者膳食补充剂使用而出现的常见不良反应,仍然是药物开发人员、监管部门及临床医生严重关切的问题.生物标志物检测是临床前肝毒性评价及药物性肝损伤患者诊断的重要技术手段,传统的生物标志物因特异性及灵敏性等因素的欠缺限制了其在早期评价中的应用,因此,迫切地需要寻找新型生物标志物.该文综述了近年来DILI生物标志物研究的最新进展,以更好地为临床DILI的预测及早期诊断提供参考.     

药物性肝损伤临床诊断的研究进展

随着药品的开发与利用,药物性肝损伤(DILI)的病例在临床上逐渐被发现。各国研究者们通过调查临床病例,总结出DILI诊断过程中出现的临床分型和临床表现,发现大多数DILI患者属于特异质型。但由于个体间发病原因千差万别,病例的临床表现复杂多变,且DILI的诊断方式属排他性诊断,仍需要利用因果关系评估进行判别,因此,很多用药后出现肝功能异常的患者依然难以明确其具体病因。临床病例研究中通过不断收集DILI风险的药物信息,实验室研究中不断发现多种新型生物标志物,以期在未来的应用中能够为DILI疑似病例提供有效帮助。     

药物特异质肝毒性的发生机制及预测筛选方法

药物特异质肝毒性（ILT）是近年来多种药物撤出市场或标注“黑框”标志的主要原因,也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。本文综述了近年来ILT的发生机制,药物开发早期ILT的预测筛选,以及寻找生物标志物方面所取得的研究进展,并提出了未来研究的主要方向。     

浅析心血管疾病的生物标志物

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病,是造成死亡的重要原因之一.评价心血管病危险因素及早期诊断已成为当今卫生保健研究中的一个热门课题.在发现心血管疾病新的生物标志物方面的研究正在不断增加,因此,提出了大量新的实验室检查项目,将它们推荐到临床实践中,不仅改善了诊断准确性,也改善了预后分层以及病人的后果.本文将分门别类介绍与心血管疾病有关的几类生物标志物的分析功能和临床特征.     

毒理基因组学在生物标志物研究中的应用

近年来,毒理基因组学的快速发展为生物标志物的研究提供了一个更广阔的空间。生物标志物作为一种可以客观衡量和评价正常生理、病理过程及治疗药物药理学效应的指标,如今已被广泛应用于临床诊断和新药开发等多个领域。就毒理基因组学在发现和筛选生物标志物方面的研究现状和进展进行综述。     

急性肾损伤标志物临床应用研究进展

【摘要】 急性肾损伤(AKI)是感染、药物使用及外科术后常见并发症之一。如何及早发现并予以预防,减少进入透析率及死亡率是治疗重点之一。早期 AKI生物标志物的发现为诊断和治疗AKI提供了可能。目前已有中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C(Cys C)、白介素 18( IL 18)等标志物广泛用于临床诊断。近年来仍有新的AKI标志物得以发现,逐步用于临床监测及预后评估。本文就其中几种标志物做一综述。     

肾癌蛋白质组学研究进展

肿瘤生物标志物(biomarker)对早期肿瘤筛查和诊断具有十分重要意义,是临床医学研究的重点领域之一。而随着蛋白质组学技术的飞速发展,应用蛋白质组学方法探寻新的肿瘤生物标志物成为新的肿瘤研究领域热点。近年来已发现多种肿瘤生物分子标志物,如肝癌的甲胎蛋白(AFP)、消化道肿瘤的癌胚抗原(CEA)和卵巢癌的CA125等,这些标志物已被广泛应用于肿瘤的诊断、分类、预后判断及指导治疗等方面。肾癌生物标志物研究虽然也取得了一定进展,但目前FDA尚未批准可用于肾癌临床诊断的体液生物标志物。本文综述了肾癌组织标本、外周血液标本以及尿液标本的蛋白质组学研究中发现的潜在生物标志物,为肾癌的及时诊断和治疗提供更多依据。     

药物性肝损伤139例回顾性分析

目的探讨某医院药物性肝损伤(DILI)患者的临床特点、病因构成及应对策略。方法采用Roussel Uelaf因果关系(RUCAM)量表选择某医院DILI患者139例,收集其临床资料,分析其临床特点和用药情况。结果RUCAM量表共筛选出139例DILI,患者45~59年龄段占比最高(38.85%),61.15%患者有临床表现,其中以纳差最多见。药物性肝损伤以肝细胞损伤型最多(87.05%)。肝细胞损伤型治疗有效率高于胆汁淤积型和混合型。共涉及88种可疑药物,排名前3位依次为抗结核药物、抗肿瘤药物和中药。51.08%患者联用2种以上可疑药物。结论DILI隐蔽性强,可由多种药物引发,应提高对DILI的认识和预防,从而降低DILI的发生。     

药物性肝损害

药物性肝损害（drug—inducedliverinjm，DILI）是指应用治疗剂量的药物时肝脏受药物毒性损害或发生过敏反应所引起的疾病。肝是在药物代谢上起到中心作用的脏器，是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，是药物由消化道吸收后经门静脉以最高浓度积聚的部位。药物在此进行聚合、氧化、还原、羟化以及脱甲基化等一系列的代谢过程。因此，药物及其代谢产物很容易导致肝损害，肝脏也是最为频发药物性损害的器官。在美国，药物特异质反应引起的DILI占急性肝衰竭的18％，在发展中国家也属于临床常见病。[第一段]     

肠道菌群与药物性肝损伤关系的研究进展

<正>药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是由药物本身和(或)其代谢物,或在使用过程中对药物过敏或耐受性降低引起的肝脏损伤。近年来,随着药物的广泛使用和新药研究的加速,DILI的发病率、死亡率逐年上升,由世界卫生组织的数据可知,与药物有关的肝脏损害已成为全球第五大死亡原因,在肝移植患者中,约50%是由药物引发的肝功能衰竭[1]。DILI中多数药物是以不可预测的方式引起肝脏损伤,     

药物性肝损害113例临床分析

目的探讨药物性肝损害的临床特点及预后相关因素。方法回顾性分析113例住院诊断为药物性肝损害的患者,分析其临床特点及预后相关因素。结果 113例药物性肝损害患者治疗有效率为66.37%,无效率33.63%;其中致肝损害药物前三位为中草药类,抗微生物药,抗结核药,分别占38.05%,20.35%,10.62%;TBil、ALP、ALB、PTA及并发症是影响疗效的相关因素。结论中草药和抗微生物药是目前药物性肝损害的主要药物;药物性肝损害的疗效与TBil、ALP、ALB、PTA及并发症有关。     

慢性药物性肝损伤的复发风险与肝纤维化程度高度相关

目的 构建慢性药物性肝损伤（DILI）复发风险预测模型,进而评价DILI复发风险与肝纤维化的关系。方法 回顾性收集2017年1月~2022年1月在解放军总医院第五医学中心住院经肝活检证实的慢性DILI患者的临床资料,按照是否复发分为复发组(n=154)和无复发组（n=984）。根据Logistic单因素和多因素回归分析的结果构建相关风险预测模型,采用AUC值及Hosmer-Lemeshow检验评价模型的区分度及校准度,应用200次5、10、20折交叉验证法对模型进行验证。Spearman等级相关分析评价新建模型与纤维化的相关性,并绘制ROC曲线比较新建模型与APRI、FIB-4诊断肝纤维化的效能。结果 共纳入慢性DILI患者1138例,平均年龄44.9±11.7岁,女性524例（46.0%）,复发组较未复发组肝纤维化程度更重,复发组较未复发组肝纤维化程度更重,复发组中 S0、S1、S2、S3、S4 分别为 1.9%、13.1%、42.2%、27.9%、14.9%,而未复发组分别为 8.9%、43.5%、26.1%、17.1%、4.4%。Logistic多因素分析结果显示LSM≥13.7kPa（OR=4.35,95% CI：2.61~7.25,P<0.001）,CHE<2500 U/L（OR=5.17,95% CI：2.13~12.53,P<0.001）,CHE 2500~5000 U/L（OR=4.07,95% CI：2.75~6.01,P<0.001）,AST>2×ULN（OR=2.29,95%CI：1.38~3.80,P=0.001）是慢性DILI复发的危险因素。基于以上无创指标构建ACLS预测模型,AUC值为0.803（95% CI：0.78-0.83）,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验示χ2=7.73（P=0. 46）,200次5、10、20折交叉验证显示平均AUC值为0.803,表明该模型稳定性良好。Spearman等级相关分析显示ACLS评分与肝纤维化程度呈正相关（rho=0.530,P<0.001）,ACLS模型诊断中度肝纤维化的最佳界值3分,AUC值为0.78（特异度72.7%,灵敏度73.3%）,效能优于APRI和FIB-4（P<0.001）;诊断重度肝纤维化的界值为6分,AUC值为0.83（特异度75.7%,灵敏度72.7%）,效能优于APRI（P<0.001）,但与FIB-4差异无统计学意义（P=0.38）。结论 复发风险高的慢性DILI患者,肝纤维化程度更重,此类患者需要密切随访并适时采取积极的治疗。     

糖皮质激素治疗药物性肝损伤重症倾向的临床研究

目的观察糖皮质激素对有重症倾向的药物性肝损伤(DILI)患者的疗效及预后。方法将52例有重症倾向的DILI患者随机分为治疗组(n=24)和对照组(n=28),两组均给予常规保肝、降酶及支持等治疗,在此基础上治疗组加用小剂量糖皮质激素。监测两组患者治疗前后临床症状、生化指标、预后指标等。结果治疗14 d和30 d后,治疗组总胆红素水平、消化道症状和重症肝炎发生率与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组出现上消化道出血、继发感染等并发症的情况差异无统计学意义。结论在常规护肝治疗的基础上,加用小剂量糖皮质激素短期治疗有重症倾向的DILI是安全有效的,早期使用可缓解消化道症状,降低重症肝炎发生率。     

药物性肝损伤临床分析

目的：研究药物性肝损伤病例的诊治情况,分析常见诱发药物及临床特点。方法：选择我院2006~2010年住院的药物性肝损伤患者54例,根据患者的病史、药物史、临床表现、肝功能及其他实验室检查结果,把导致肝损害的药物进行分类。54例患者中,其中男性31例,女性23例,年龄18~72岁,平均（50.1±16.9）岁。结果：药物性肝损伤病例中,急性肝细胞型占40.7%、淤胆型31.5%、混合型27.8%,绝大部分病人在停用相关的药物后能迅速恢复,对于一些特殊病例,特别是合并有其他肝脏疾病的患者,多有重症表现,死亡率高,导致肝损伤的药物中,抗结核药物占29.6%,中草药物占25.9%。结论：近几年药物性肝损伤病例逐渐增多,抗结核药物和中草药物是引起药物性肝损伤的重要原因。     

药物性肝损害41例临床分析

目的分析药物性肝损害（DILI）的病因及临床特点,提高对药物性肝损害的认识。方法对本院41例药物性肝损害患者的临床资料进行回顾性分析,根据服药时间及服用药物种类、临床表现、肝损害的分型进行综合评价,总结药物性肝损害的临床特点。结果引起肝损害的药物前3名依次为：中草药及中成药14例（32．6％）,抗生素10例（23．3％）,降压药5例（11．6％）。临床分型：肝细胞损伤型13例,占31．7％;胆汁淤积型15例,占36．6％;混合型12例,占39．3％。结论临床上多种药物可导致肝损害,因此在使用有肝损害副作用药物时,应及时检测肝功能,以求早发现、早治疗。     

国内老年人药物性肝损伤的临床对照研究文献分析

目的 探讨我国老年人药物性肝损伤的发病特点,为临床用药提供参考依据.方法 以“药物性肝损”或“药物性肝病”和“老年”为检索词,检索提取中国生物医学文献数据库（CBM）、中国科技期刊数据库（维普）、万方数据库和中国知网（CNKI）中有关国内老年药物性肝损伤的回顾性对照研究文献,时间从建库至2011年12月,并进行数据整理和统计分析.结果 符合纳入标准的文献5篇,共纳入老年（≥60岁）药物性肝损伤患者275例（老年组）,非老年组602例（对照组）,男女比例分别为0.92∶1和0.95∶1 （P＜0.05）.老年组临床表现以黄疸、乏力、纳差、皮肤瘙痒多见（P＜0.01）,临床分型以胆汁淤积型肝损伤多见[24.9％ （61/245）比18.8％ （102/544）,P＜0.05],对照组则以肝细胞型损伤多见[64.3％ （350/544）比55.1％ （135/245）,P＜0.05].老年组中草药和心血管药物导致药物性肝损伤发生的比例明显高于对照组[分别为47.0％（79/168）比35.9％（93/259）和8.3％ （14/168）比1.2％（3/259）,P＜0.05].老年组治愈好转率为84.4％（141/167）,对照组为81.5％ （291/357）,两组差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 老年人对药物敏感性增加,易发生药物性肝损伤,临床医生应予以高度重视,做到规范用药,及早防治.     

自身抗体阳性的药物性肝损害临床病理特点分析

目的 探讨自身抗体阳性的药物性肝损害的临床和病理特征,以期为临床诊断提供思路.方法 选择首都医科大学附属北京佑安医院2008年10月～2012年6月药物性肝损伤（DILI）患者31例,患者均进行自身抗体检测阳性及肝活组织检查.急性DILI患者14例,慢性DILI患者17例.统计其一般资料、临床表现、生物化学及免疫学指标,并对肝脏组织学改变进行分析.结果 急性与慢性DILI患者比较仅血清球蛋白（GLB）水平差异有统计学意义（P=0.03）.自身抗体最常出现的是抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）和抗线粒体抗体（AMA）.急性DILI患者肝活检病理主要表现为两种形式,即肝细胞损伤型和胆管损伤型,慢性DILI患者主要表现为混合型.结论 免疫介导的DILI临床表现及实验室检查缺乏特异性,容易被漏诊或误诊,及时的肝穿刺活检对诊断和鉴别诊断具有重要意义.     

Guidelines for the Diagnosis and Management of Herb-Induced Liver Injury

Herb-induced liver injury(HILI) is a type of adverse drug reactions related to using Chinese medicine(CM) or herbal medicine(HM), and is now a growing segment of drug-induced liver injury(DILI) worldwide. Owing to the complicated compositions and miscellaneous risk factors associated with the clinical usage of CM or HM, it is more challenging to diagnose and manage HILI than DILI. In the present guideline issued by the China Association of Chinese Medicine(CACM), the authors present an evidence chain-based workflow with 9 structured judgment criteria for diagnosing HILI. The 3 diagnostic ending points—suspected diagnosis, clinical diagnosis, and confirmed diagnosis—could be reached according to the length of the evidence chain acquired in the structured diagnostic workflow. Either identifying the species of CM or HM or excluding adulterations and toxin contaminants was strongly recommended to improve the level of evidence for a clinical diagnosis of HILI. In addition, the authors report that the improper use of CM, which violates the general law of CM theory, is one of the most important factors that contributes to HILI and should be avoided. By contrast, based on syndrome differentiation, some CM can also be used to treat HILI if used in accordance with the general law of CM theory. Therefore, 9 recommendations are put forward in this guideline.     

药物性肝病患者髓过氧化物酶基因多态性分析

目的：探讨髓过氧化物酶(MPO)基因多态性与药物性肝病(DILI)之间的关系。方法病例采用对照分析的方法,方便收集37例药物性肝病患者和30例健康对照者外周血标本,提取DNA进行MPO-463G/A多态性检测。结果MP0-463 GG、GA和AA 3种基因型的频率在DILI组中分别为86.5％、10.8％和2.7％,在对照组中分别为73.4％、23.3％和3.3％;将携带MP0-463 GA和AA型者合并后与携带MPO-463 GG型相比较,患DILI的风险显著增高,相对于G等位基因,携带A等位基因的个体患DILI的风险显著降低,说明MP0-463 G/A多态性与DILI的发生有关。结论髓过氧化物酶基因多态性与药物性肝病易感性之间存在相关性,值得进一步研究。