托非索泮的合成工艺

对托非索泮(1)的合成工艺进行了研究。以异丁香酚甲醚(2)为起始原料,依次通过聚合、氧化得到3-［2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基］-戊-2-酮(3)(收率56%),再与水合肼反应(收率87%)得到托非索泮(1),总收率48%。中间体和目标产物经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS表征。所研制的合成工艺路线具有原料稳定易得、反应条件温和、工艺过程简便易控以及产率较高等优点,预期能满足工业化生产的要求。     

Raltegravir的合成工艺研究

目的： 研究治疗获得性免疫缺陷综合症药物raltegravir的合成工艺。方法： 经过成氨基腈,苄氧羰基保护氨基,从腈成氨肟,环合成二羟基嘧啶,氮甲基化,微波催化成酰胺,脱保护,再经酰化缩合成酰胺等8步反应制备raltegravir。结果： 经过对合成工艺的改进得到了目标产物,其结构经¹H NMR,^{13C NMR,LR-MS和HR-MS确证,总收率为12.0%。结论：此方法原料易得、操作简单、成本低。}     

4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

采用具有喹唑啉为母核的抗肿瘤药物作为先导化合物,利用生物电子等排原理,设计并合成一系列4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物7a~7l,并利用MTT法测试其对A549、KG1a和HGC-27肿瘤细胞的增殖抑制作用。以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始底物,通过6步反应合成12种目标化合物(7a~7l)并确证其结构(¹H NMR、¹³C NMR、MS)。生物活性试验表明,蝶啶4位为2-氯-5-硝基苯胺基取代时,其活性均高于其他苯胺基取代的产物。化合物7b对A549的活性(IC₅₀=11.55 μmol/L)与阳性对照物吉非替尼(IC₅₀=5.95 μmol/L)十分接近;化合物7k对3组细胞的IC₅₀均十分接近对照物吉非替尼。由于筛选出的化合物均有2-氯-5-硝基苯胺基片段,可以此结构为基础进行深入研究。     

阿利克仑的合成

对肾素抑制剂阿利克仑的合成工艺进行研究。采用化学拆分法分别制备了合成阿利克仑的手性片段化合物1和2,再经5步汇聚式合成得到目标产物阿利克仑,总收率15.6%。中间体和目标产物经熔点、NMR、ESI-MS表征。所采用的工艺路线光学纯度可控,收率较好,操作简便,无需特殊试剂和复杂的分离纯化过程,具备一定的工业化生产潜力。     

1-(4-甲基苄基)-2-甲基-八氢异喹啉盐酸盐的合成

化合物1-(4-甲基苄基)-2-甲基-八氢异喹啉盐酸盐(1)是制备新型镇咳药磷酸二甲啡烷的关键中间体。对化合物1的合成工艺进行研究,以4-甲基苯乙酸为原料,采用氯化亚砜氯代制得4-甲基苯乙酰氯,再与2-环己烯基乙胺反应,再经环化、还原、N-甲基化和成盐酸盐纯化得到目标产物1,总收率约54%,纯度大于98%。该工艺具有原料易得、操作简便、产率和纯度高、成本低等优点,适合工业化生产。     

一种改进的卡巴拉汀制备工艺

卡巴拉汀改进后的制备工艺如下:首先将间羟基苯乙酮(4)与甲乙氨基甲酰氯缩合得中间体(3),然后用科里-巴克什-柴田(CBS)手性还原得(R)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯(2),再经甲基磺酰氯甲磺酰化,并用二甲胺气体原位亲核取代得终产物卡巴拉汀(1)。整个工艺最关键的步骤为手性还原中间体(3)生成手性中间体(2),该过程通过正交试验来理解和优化。改进后的卡巴拉汀制备工艺操作和纯化方便,三步总收率达到88%。     

富马酸泰诺福韦酯新合成路线

对富马酸泰诺福韦酯的新合成路线进行研究。以R-环氧氯丙烷为起始原料,通过常压氢化制得R-1-氯-2-丙醇（ 7）,化合物7 与多聚甲醛和氯化氢气体反应得R-1-氯-2-氯甲基丙烷（ 6）,化合物6 与亚磷酸三乙酯反应得R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯（ 5 ）,化合物 5 与腺嘌呤缩合后再经脱酯反应得到关键中间体R-9-(2-膦酸甲氧基丙基)-腺嘌呤（ 3 ,泰诺福韦）。化合物 3 经酯化、成盐得到最终产物富马酸泰诺福韦酯。合成富马酸泰诺福韦酯的总收率为8.4%,其结构经MS、¹H NMR和IR确证。     

特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺

对特拉匹韦的双环吡咯烷中间体开展合成新工艺研究:以3-氮杂双环［3.3.0］辛烷盐酸盐(9)为起始原料,通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体(3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸盐酸盐(4)。游离化合物(4)后,通过对亚胺进行Boc保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反应制得目标产物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐(1),总收率约26.4%。本合成路线操作简单,光学纯度易于控制,适于进行工业化放大生产。     

吉非替尼有关物质的合成

为控制吉非替尼的药品质量,建立吉非替尼原料药的质量标准,从吉非替尼的合成路线入手,分析并合成其中可能存在的4个有关物质:4-(3-氯-4-氟苯基)氨)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(A)、N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(B)、4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)氨基)乙醇(C)和N-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代)喹唑啉-4-胺(D),并经¹H NMR和MS确证结构。     

布格呋喃体内代谢产物的合成

布格呋喃(AF-5)是已报道的一类具有抗焦虑活性的精神治疗药物之一,其结构由一个沉香呋喃环骨架和一个正丁基侧链组成。临床药代研究发现其新的代谢产物,推测其结构可能为烷烃链端基的羰酸化产物。为了确证其结构,以中间体(4aR,7R,8aR)-8a-羟基-7-(2-羟丙基-2-基)-4a-甲基八氢萘-2(1氢)-酮为原料,经6步反应,成功合成了目标化合物,总收率16.7%。化合物的结构均经NMR和MS确证。