组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤

引言 组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分,组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰.研究表明组蛋白乙酰化和去乙酰化与肿瘤的发生和发展有密切的关系.组蛋白脱乙酰化酶(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展.组蛋白乙酰化状态取决于组蛋白乙酰基转移酶(HATs)与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)之间的活性竞争.HDAC异常结合到特定的启动子区从而抑制正常功能基因的转录可能是恶性肿瘤发生的机制之一.     

组蛋白去乙酰化酶在肿瘤中的表达及其与预后的关系

组蛋白乙酰化与去乙酰化是表观遗传学研究的重要内容,二者相互拮抗,共同调节组蛋白活性转录与抑制,并在人类肿瘤的发生与演进过程中起着重要的作用.目前已有许多组蛋白去乙酰化酶( histonedeacetylases,HDACs)抑制剂用于抗肿瘤的试验与研究.本文就HDACs的分类、在肿瘤中的表达情况以及与肿瘤预后的关系作一...     

乙酰化修饰对髓源性抑制细胞调控的研究进展

［摘要］髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）是肿瘤环境中主要的免疫抑制细胞群之一,在肿瘤组织及外周淋巴器官发挥免疫抑制作用,影响肿瘤进程,亦是肿瘤治疗失败的重要原因。MDSCs中存在多种组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferases, HATs）及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetyltransferases, HDACs）的表达,这些HATs和HDACs对MDSCs的分化及免疫抑制功能发挥重要调控作用。本文对MDSCs内乙酰化修饰进行综述,并且探讨各类HATs、HDACs抑制剂对MDSCs的调控作用及其在肿瘤免疫治疗中的应用前景。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗研究进展

组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是肿瘤治疗的新靶点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过影响组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞周期、诱发DNA损伤以及肿瘤细胞死亡,发挥抗癌作用,逐渐成为抗癌治疗和肿瘤靶向治疗联合用药领域的新热点.本文将对HDACi的抗癌作用,特别是在诱导肿瘤细胞程序性死亡中的重要作用的研究进展以及临床应用前景进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制的研究

机体细胞维持正常功能的前提是基因有序的转录调控,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变。组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰作为基因转录调控的关键机制之一,与肿瘤的发生、发展关系密切。真核细胞内组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,     

组蛋白去乙酰化酶8在肿瘤发展中作用的研究进展

在肿瘤的表观遗传学中,组蛋白乙酰化和（或）去乙酰化是其调控基因表达的主要驱动力。目前,组蛋白去乙酰化酶（HDACs）参与癌细胞形成与发展的具体机制仍有待进一步研究。组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）属于Ⅰ类HDAC家族成员,是重要的表观遗传因子之一,其通过催化组蛋白去乙酰化导致局部染色质结构呈压缩和（或）关闭状态而抑制基因转录,还可催化去乙酰化组蛋白之外的蛋白,从而起到对生物大分子的调节作用。HDAC8参与基因转录调控、肿瘤发生发展、细胞增殖、细胞分化和凋亡等重要过程。现就近几年有关HDAC8的结构以及其在胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种肿瘤发展中的作用作一综述,旨在更深入了解其功能,并为肿瘤治疗提供新思路。     

HDACs在乳腺癌发生发展中的研究进展

肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程,涉及到许多与肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和转移相关的蛋白。究竟哪些蛋白在肿瘤发生发展中具有重要的生物学意义,日益受到人们的广泛关注。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）作为一类能够使组蛋白去除乙酰化修饰的蛋白,可以通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性而改变染色质的凝集状态,     

蛋白乙酰化与肺癌及肺纤维化

 蛋白质中赖氨酸ε氨基(Nε)乙酰化,是多肽侧链上氨基的乙酰化,由赖氨酸乙酰转移酶(KATs)催化。该过程是可逆的,去乙酰化是由组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)催化完成。Nε乙酰化(以下简称K乙酰化)是与磷酸化同等重要的蛋白质修饰,参与各种生理病理过程。蛋白乙酰化参与肿瘤、尤其是造血系统肿瘤的发生已有大量研究,最近,美国FDA批准HDACs抑制剂romidepsin (Istodax)和vorinostat (SAHA)用于临床治疗皮肤T细胞淋巴瘤。蛋白乙酰化与实体肿瘤和非肿瘤性疾病发生的关系可能会成为今后研究的热点,现将蛋白乙酰化在肺癌及肺纤维化发生机制及肺癌治疗中的作用作一概述。     

去乙酰化酶SIRT7在细胞衰老中的研究进展

组蛋白是真核细胞染色质的主要结构蛋白,组蛋白乙酰化/去乙酰化是基因表达调控的表观遗传机制,由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(his-tone deacetylases,HDACs)动态调控[1].HDACs按特异性功能分为 4 类:Ⅰ类 HDACs 包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和HDAC8;Ⅱ类 HDACs 包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10;Ⅲ类HDACs又称沉默信息调节因子2 ( si-lent information regulator 2, Sir2)-相关酶类( Sir2-related en-zymes, Sirtuins);Ⅳ类HDACs主要是HDAC11.Sirtuins是一类高度保守、依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的Ⅲ类 HDACs[2].Sirtuins 与 Sir2 同源, Sir2最初在酵母中被发现,且被证明可以延长酵母的寿命[3].     

组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究进展

随着表观遗传学在肿瘤中的深入研究,发现组蛋白去乙酰化酶在大多数恶性肿瘤中都有不同程度的表达上调,乳腺癌作为女性最常见的实体性肿瘤之一,也被证实存在组蛋白去乙酰化酶的表达异常。本文通过回顾近年来组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究状况,简要总结了组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表达情况;与雌/孕激素受体的关系及其相互调控机制;组蛋白去乙酰化酶作为临床治疗靶点的应用前景和可能面临的挑战。     

组蛋白乙酰化/去乙酰化与肺部疾病

组蛋白乙酰化修饰与基因的表达调控相关,参与了各种肺部疾病的病变过程。组蛋白乙酰化和去乙酰化由一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶负责。二者之间的动态平衡在特定条件下被破坏,会导致基因转录的失调,引起基因表达的异常。     

姜黄素和TSA对胃癌c-myc表达影响

目的了解姜黄素和TSA对胃癌c—myc基因表达影响,探讨组蛋白乙酰化／去乙酰化的动态平衡在胃癌基因表达和调控中的意义。方法进行胃癌细胞株SGC-7901和MGC803培养,然后加入不同浓度的组蛋白乙酰化酶抑制剂姜黄素和组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA分别进行干预,RT—PCR检测c—myc的mRNA的表达。结果通过RT—PCR的检测我们发现随着姜黄素的浓度增加及TSA浓度的减小c—myc的表达受到抑制（P〈0．01）。结论姜黄素与TSA对c—myc表达影响作用是相反的。     

姜黄素和TSA对胃癌c—myc表达影响

目的了解姜黄素和TSA对胃癌c—myc基因表达影响,探讨组蛋白乙酰化／去乙酰化的动态平衡在胃癌基因表达和调控中的意义。方法进行胃癌细胞株SGC-7901和MGC803培养,然后加入不同浓度的组蛋白乙酰化酶抑制剂姜黄素和组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA分别进行干预,RT—PCR检测c—myc的mRNA的表达。结果通过RT—PCR的检测我们发现随着姜黄素的浓度增加及TSA浓度的减小c—myc的表达受到抑制（P〈0．01）。结论姜黄素与TSA对c—myc表达影响作用是相反的。     

组蛋白乙酰化修饰对IEC-6恶性转化细胞细胞周期和p53、p21WAF1基因表达的调控

目的 分析和探讨IEC-6恶性转化细胞不同时期组蛋白乙酰化修饰对肿瘤发生相关基因表达的影响.方法 采用我们已建立的3个转化期(化学致癌剂MNNG和诱导剂PMA共同作用6、12、24次) 的IEC-6转化细胞进行培养,提取不同转化时期的IEC-6转化细胞的细胞核蛋白,采用免疫印迹检测H3乙酰化水平;并用ChIP及RT-PCR检测组蛋白H3乙酰化对p21WAF1表达的影响.结果 24次IEC-6恶性转化细胞组蛋白H3乙酰化水平高于6次IEC-6转化细胞,而组蛋白H3去乙酰化水平低于6次IEC-6转化细胞;同时发现p21WAF1的启动子区PCR产物减少.在6、12次IEC-6转化细胞中均有较弱的p53、p21WAF1表达;在24次IEC-6恶性转化细胞中仍可检测到较弱的p53表达,但p21WAF1表达缺如.结论 IEC-6恶性转化细胞过程中,组蛋白H3乙酰化水平增高,导致p21WAF1基因表达受抑,近而可能影响转化细胞的细胞周期.     

组蛋白去乙酰化下调对肾细胞癌BNIP3基因表达的影响

目的探讨肾细胞癌中线粒体促凋亡蛋白BNIP3表达下调机制。方法运用CCK-8法及流式细胞技术检测组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A（TSA）对肾癌细胞株786-O、ACHN、A498增殖、凋亡的影响;运用实时荧光定量PCR（Q-PCR）和蛋白质免疫印记（Western blot）技术检测TSA对肾癌细胞BNIP3表达的影响;运用染色质免疫沉淀（ChIP）技术检测TSA对肾癌细胞BNIP3基因启动子区组蛋白H3乙酰化状态的影响。结果经TSA处理后,3种肾癌细胞增殖均受到显著抑制（PBNIP3 mRNA（PBNIP3基因启动子区组蛋白H3呈去乙酰化状态,TSA恢复了其乙酰化状态;A498的BNIP3基因启动子区组蛋白H3呈乙酰化状态。结论BNIP3基因启动子区组蛋白去乙酰化是其在肾癌中表达下调的主要机制,并可能参与了肾癌的发生发展。     

Sirtuin家族成员及其生物学特性

组蛋白的乙酰化/去乙酰化修饰在基因表达调控中起重要作用.参与去乙酰化的酶除了经典的Ⅰ类和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)外,还有Ⅲ类HDAC,即Sir2相关酶类(Sir2-related enzymes,Sirtuin),它是一类依赖NAD的去乙酰化酶,共有7个成员(SIRT1～SIRT7).哺乳动物Sirtuin可与...     

5-氮-2'-脱氧胞苷及曲古抑菌素A对HT29人结肠癌细胞株ING1b基因启动子区域甲基化、组蛋白乙酰化及ING1bmRNA表达的影响

目的　探讨DNA5'CpG岛去甲基化和组蛋白去乙酰化对HT29人结肠癌细胞株ING1b基因启动子区域甲基化、组蛋白乙酰化及其mRNA表达的影响。方法　应用特异性DNA甲基转移酶（DNMTs）抑制剂5-氮-2'-脱氧胞苷（5-Aza-2'-dc,以下简称Aza）及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂曲古抑菌素A（TSA）作用人结肠癌细胞株HT29后,用甲基化特异性PCR(MSP)检测该ING1b基因核心启动子区域CpG岛甲基化情况,用染色质免疫沉淀(ChIP)检测其乙酰化组蛋白绑定的DNA情况,并用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测ING1bmRNA表达。结果　HT29人结肠癌细胞株ING1b基因核心启动子区域存在CpG岛半甲基化,且乙酰化水平低,mRNA表达水平低。经Aza及TSA干预后,ING1b基因核心启动子区域CpG岛转为非甲基化,其乙酰化水平增加,ING1bmRNA表达亦比对照组高。结论　HT29人结肠癌细胞株ING1b基因5端核心启动子甲基化及乙酰化可能是导致该基因表达沉默的主要原因,Aza逆转HT29人结肠癌细胞株ING1b基因异常甲基化,TSA能较好地提高其组蛋白乙酰化水平,并有效地激活因半甲基化所致ING1b基因沉默的再转录,诱导该基因表达,从而抑制肿瘤细胞生长。     

外周血CD4＋T 细胞组蛋白乙酰化在狼疮性肾炎中的作用

目的：研究狼疮性肾炎（LN）患者外周血CD4＋ T细胞组蛋白乙酰化水平,探究其在L N发病中的作用。方法18例L N患者均来自该科病房,全部患者都达到美国风湿学会1997年推荐的系统性红斑狼疮（SLE）的分类诊断标准。满足以下条件为活动性的LN,蛋白尿大于0．5g／d,或活动性尿沉渣改变（血尿红细胞超过5个／Hp,或脓尿白细胞大于5个／Hp,或细胞管型大于1个／Hp）,血肌酐升高大于1．2mg／L,排除感染、肾结石和其他原因引起的。非活动的LN ：蛋白尿小于0．5g／L,非活动性的尿沉渣。将L N患者分为两组：非活动性（I组）8例、活动性的L N组（A组）10例,对照组（N组）8例。分别采集L N患者和N组的外周血50 mL ,密度梯度离心法（Ficoll法）分离出外周血中的单个核细胞,采用免疫磁珠技术分选出CD4＋ T细胞,并提取组蛋白,采用组蛋白H3／H4乙酰化检测试剂盒检测组蛋白H3／H4的乙酰化水平,分析组蛋白H3／H4乙酰化水平及与疾病的关系。结果（1）与N组相比,A和I组LN患者外周血CD4＋ T细胞的组蛋白 H3、H4均呈低乙酰化状态（P＜0．01）;（2）A组的组蛋白H4的乙酰化水平低于I组（P＜0．01）,而组蛋白 H3乙酰化水平两组间差异无统计学意义（P＞0．05）。（3）组蛋白 H4的乙酰化水平与24 h尿蛋白排泄量呈负相关（r＝－0．661,P＜0．05）。结论在LN患者中的CD4＋ T细胞组蛋白 H3和组蛋白 H4均呈低乙酰化状态可能参与了LN的发病,CD4＋ T细胞组蛋白H4的乙酰化水平可能与LN的活动性有关。