3个 VHL 综合征家族的基因检测及临床调查

目的：明确 von Hippel-Lindau 综合征(VHL 综合征)家族基因突变及临床表现特点,筛查出家族内基因突变携带者行临床筛查,综合家族发病特点行家族健康指导。方法通过流行病学调查,共3例先证者临床诊断 VHL 综合征。抽取先证者及家族自愿者外周血,应用聚合酶链反应(PCR)体外扩增得到 vhl 基因片段,通过测序得到基因信息;再对家族内具有 vhl 基因突变的携带者进行头颅 MRI、腹部 B 超等对全身多系统行临床筛查;综合家族发病特点给出家族健康指导。结果3例先证者均发现 vhl 基因发生突变,家族1中5例成员基因阳性,突变方式为外显子1 c.330C > A;家族2先证者外显子3488delC;家族3发现7例基因阳性者,突变方式为外显子1 c.233G > A。其中,家族成员1III3、3III1、3III4、3IV3确定为基因突变携带者,临床检查显示其中3例成员已发病,1III3表现为双肾多发囊肿,胰腺多发囊肿;3III1表现为胰腺多发囊肿;3III4表现为视网膜血管母细胞瘤、胰腺多发囊肿,视网膜血管母细胞瘤接受激光治疗。3IV3由于年龄较小,临床检查未见明显异常。所有基因携带者接受规范化随访。结论基因检测可早期确诊 VHL 综合征,临床上对 vhl 基因突变患者需进行严密随访,从而提高患者治疗效果、延长生存期或改善生活质量。     

2个Von Hippel-Lindau病家系调查及基因突变检测

目的：探讨汉族人Von Hippel-Lindau（VHL）病临床特征及VHL基因变异情况。方法：调查2个VHL病家系临床资料,分别绘制树状图;抽取2个家族共30位成员外周血,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应（PCR）扩增VHL基因片段并测序。将所得突变类型与人类基因突变数据库核对。结果：2个家系均以中枢神经系统血管网状细胞瘤为主要表现（13/15）,部分患者呈现多脏器损害。2个家系发病年龄16～47岁,外显率为30.6%（15/49）,男性发病较女性多见（13：2）,术后平均6.7年复发（2～17年）。家系1共29人,4位患者及3位家族成员VHL基因第716位核苷酸G突变为C,导致第168位编码氨基酸由丝氨酸变为苏氨酸;家系2共20人,1位患者及2位家族成员VHL基因第559位核苷酸C突变为G,导致第116位编码氨基酸由亮氨酸变为缬氨酸。结论：VHL病是一种常染色体显性遗传疾病,VHL基因检测在早期发现无症状患者和致病基因携带者及对该病家族成员进行筛查方面起着重要作用。     

家族性延髓血管母细胞瘤3例报告

目的 探讨家族性延髓血管母细胞瘤的诊断和治疗.方法 分析一个家系3例延髓血管母细胞瘤的临床资料和手术疗效,结合文献讨论.结果 本家系确诊VHL病[Von Hippel-Lindau Syndrome(VHL ),"希佩尔-林道综合征"].3例肿瘤全部切除,随访6～48个月,3例KPS(karnofsky评分)均>90分.结论 延髓血管母细胞瘤诊断主要依靠CT、MRI,基因检测对VHL病诊断有重要价值.显微手术技巧可显著提高本病的疗效.围术期控制"正常灌注压突破综合征".及时发现和处理相关并发症对本病的预后有重要意义.     

Von Hippel-Lindau病治疗进展

Von Hippel-Lindau病(VHL病)发生率为1/36000.常好发多个器官,主要表现为视网膜和中枢神经系统的血管母细胞瘤(hemangioblastoma,HB)、肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)、嗜铬细胞瘤(肾上腺肿瘤)、肾囊肿、胰腺肿瘤(浆液性囊腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤)、胰腺囊肿及内耳内淋巴囊性肿瘤和附睾囊腺瘤等.VHL疾病约占中枢神经系统血管母细胞瘤患者的30％～40％、超过50％的视网膜血管母细胞瘤患者、20％的内淋巴囊肿瘤患者、11％的嗜铬细胞瘤患者以及1％～2％的肾癌患者.近年来,该病在发病机制和治疗上均取得了很大进展.     

希佩尔-林道综合征的临床及影像表现

目的 探讨希佩尔-林道(von Hipple-Lindau,VHL)综合征临床及影像表现,提高对该病的认识.方法 回顾性分析经影像及病理证实为VHL综合征8例患者的临床和影像资料,并结合文献复习.结果 8例VHL综合征患者,5例有家族患病史,8例合并中枢神经系统血管母细胞瘤(其中3例多发),3例合并视网膜血管母细胞瘤,6例合并肾透明细胞癌和(或)肾囊肿,1例合并肾血管平滑肌脂肪瘤,4例合并胰腺多发囊肿,2例合并嗜铬细胞瘤,2例合并肝血管瘤和(或)囊肿(1例多发),1例合并肝、肺脓肿.8例VHL综合征患者中,4例诊断为VHL综合征-ⅠA型,2例诊断为VHL综合征-ⅠB型,2例诊断为VHL综合征-ⅡB型.结论 VHL综合征常表现为多个器官受累,合并视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤多呈“大囊肿伴壁结节”混合肿块;合并肾癌多表现为单或双肾多发肿块(伴双肾多发囊性病变).     

利用变性高效液相色谱方法进行HCM家系MYH7基因突变筛查研究

目的:研究利用变性高效液相色谱技术(DHPLC)检测家族性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)的主要致病基因β-肌球蛋白重链(beta-myosin heavy chain gene,MYH7)突变情况.方法:采用DHPLC结合DNA测序方法对3个新疆地区HCM家系成员的MYH7基因8、14外显子及附近上下游序列进行检测分析.结果:在其中一个家系中发现MYH7基因14外显子中存在Thr441Met突变,该突变在中国人中是首次发现.另外两个家系也发现有不同位点的突变.结论:MYH7基因在HCM家系中具有较高的突变率,不同突变基因型以及基因突变携带个体在临床表型上有所差异.运用变性高效液相色谱技术,能够快速有效地进行基因突变筛查,有利于对HCM家族成员的诊断、患病风险预测及疾病早期预防和治疗.     

家族性高胆固醇血症性黄瘤病2例及家系分析

目的 了解原发性家族性高胆固醇血症性黄瘤病的临床及遗传特征。方法对2例家族性高胆固醇血症性黄瘤病患者进行家系分析，检查了患儿及其直系亲属的血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)等血脂情况，并通过重组DNA技术检测患者基因异常情况。结果2例先证者自幼出现皮肤黄色瘤，例1患者有角膜环。2例患儿及父或母TC、LDL-C或TG升高。其家系中有高血压或高血脂或猝死者。基因检测发现患者第19号染色体的外显子有基因突变。据临床特点、血脂情况、基因检测可确诊为原发性家族性高胆固醇血症性黄瘤病，其家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律。结论家族性高胆固醇血症性黄瘤病是一常染色体显性遗传性疾病，黄色瘤及血清TC、LDL-C升高是其临床特征，该病为基因突变导致低密度脂蛋白受体(LDL-R)缺陷所致的遗传性疾病。     

Ⅲ型Von Hipple-Lindau综合征1例

<正>希佩尔-林道(Von Hippel-Lindau,VHL)病是一种遗传性肿瘤综合征,主要表现为双侧视网膜和(或)中枢神经系统多发血管母细胞瘤,同时可伴发嗜铬细胞瘤、肾癌或囊肿、胰腺肿瘤、附睾及淋巴管肿瘤。本病十分罕见,发病率约为1/36 000,是一种家族性常染色体显性遗传病,为位于3p25-26染色体上的肿瘤抑制基因突变所致[1]。现将本院收住1例VHL综合征报道如下。1临床资料     

Von Hippel-Lindau综合征三例诊治分析

Von Hippel-Lindau(VHL)综合征是由VHL肿瘤抑制基因失活、突变引起的一种以家族性血管母细胞瘤为特征,涉及多个器官的常染色体显性遗传性肿瘤综合征,具有较高的外显率及多种表达方式,临床罕见。诊断需依赖影像学及眼底镜等多项检查,基因检测是其诊断的金标准。目前手术切除仍是本病的主要治疗方法,但难以根治,易复发。生物疗法有望成为未来VHL综合征新的有效治疗方法。     

多发性家族性毛发上皮瘤一家系CYLD基因突变研究

目的研究多发性家族性毛发上皮瘤一家系的CYLD基因突变情况。方法采用聚合酶链反应(PCR)扩增该家系成员的CYLD基因全部编码外显子及其侧翼序列,并对PCR产物进行序列分析,以100例无亲缘关系的正常人作对照。结果该家系所有患者均出现CYLD基因c.2711C.TIF>T(p.P904L)错义突变,家系中健康对照及无亲缘关系的正常人未发现序列改变。结论CYLD基因的错义突变c.2711C.TIF>T(p.P904L)是该家系患者的致病突变。     

Genetic study of a large Chinese kindred with von Hippel-Lindau disease

Background Von HippeI-Lindau (VHL) disease is a heraditary cancer syndrome caused by germline mutations of the VHL tumor on the suppressor gene. This study was to show the clinical characteristics of a large Chinese kindred with yon HippeI-Lindau disease and to evaluate the role of the genetic test of VHL disease in the diagnosis of VHL disease and clinical screening of members of the VHL disease family.Methods DNA extracted from peripheral blood was amplified by PCR to three exons of the VHL gene in 27 members of a large kindred with VHL disease. PCR products were directly sequenced. The involvements of multi-organs in the kindred with VHL disease were confirmed by history taking and radiography.Results Of 47 members in the four generations of the kindred, 18 members were diagnosed as having VHL desease. Clinical manifestations of 18 patients included: central nervous system (CNS)hemangioblastoma (5), renal cell carcinoma and CNS hemangioblastoma (3), renal cell carcinoma and retinal angioma (3), renal cell carcinoma and multiple pancreatic cysts (1), renal cell carcinoma and retinal angioma and multiple pancreatic cysts (2), renal cell carcinoma and CNS hemangioblastomas and multiple pancreatic cysts (1), and multiple pancreatic cysts and multiple renal cysts (1), multiple pancreatic cysts (2). The common lesions of the 18 patients were renal cell carcinoma (55.6%), CNS hemangioblastoma (50.0%), retinal angioma (27.8%), and multiple pancreatic cysts (38.9%). Among the 27 members who volunteered for genetic analysis, 15 members including 9 affected family patients and 2 asymptomatic patients and 4 carriers, who are still alive, presented a codon 78 from Asn to Ser change at nucleotide 446 (A→G) in exon 1. Four members were carriers with the same VHL gene mutation. Two asymptomatic patients were initially diagnosed by genetic testing and subsequently confirmed radiologically and surgically. Members without gene mutation had no clinical evidence of VHL disease.Conclusions The large Chinese kindred with VHL disease was classified as type I . The main characteristics in the kindred were higher incidence of renal cell carcinoma and lower incidence of retinal angioma. Genetic test plays an important role in early detecting asymptomatic patients and the carriers in clinical screening of members of the families with VHL disease. It is also important to prevent the transmission of VHL disease to their offsprings in the kindred.     

中枢神经多发性血管母细胞瘤的临床和MRI分析

目的探讨中枢神经系统多发性血管母细胞瘤（CNS-MHB）的临床和MRI表现特点。方法对2007年1月至2011年12月收集的9例CNS—HB的临床和MRI资料进行回顾分析,其中初治6例,术后复发3例。结果9例病例中,分布在小脑6例,小脑及脊髓1例,脑干及脊髓2例。3例有明确家族史;2例患者伴有肾囊肿,1例伴有肾上腺嗜铬细胞瘤。9例共见50个瘤灶,其中实质型39个,大囊小结节型8个,单纯囊型3个。结论CNS—HB大多累及小脑,以实质型和大囊小结节型表现为主。少数患者伴有家族史或中枢神经系统以外器官的肿瘤（样）病变。     

Molecular basis of von Hippel-Lindau syndrome in Chinese patients

Background  Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome is an autosomal dominant familial cancer syndrome predisposing the affected individuals to multiple tumours in various organs. The genetic basis of VHL in Southern Chinese is largely unknown. In this study, we characterized the mutation spectrum of VHL in nine unrelated Southern Chinese families.

Methods  Nine probands with clinical features of VHL, two symptomatic and eight asymptomatic family members were included in this study. Prenatal diagnosis was performed twice for one proband. Two probands had only isolated bilateral phaeochromocytoma. The VHL gene was screened for mutations by polymerase chain reaction, direct sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA).

Results  The nine probands and the two symptomatic family members carried heterozygous germline mutations. Eight different VHL mutations were identified in the nine probands. One splicing mutation, NM_000551.2: c.463+1G>T, was novel. The other seven VHL mutations, c.233A>G [p.Asn78Ser], c.239G>T [p.Ser80Ile], c.319C>G [p.Arg107Gly], c.481C>T [p.Arg161X], c.482G>A [p.Arg161Gln], c.499C>T [p.Arg167Trp] and an exon 2 deletion, had been previously reported. Three asymptomatic family members were positive for the mutation and the other five tested negative. In prenatal diagnosis, the fetuses were positive for the mutation.

Conclusions  Genetic analysis could accurately confirm VHL syndrome in patients with isolated tumours such as sporadic phaeochromocytoma or epididymal papillary cystadenoma. Mutation detection in asymptomatic family members allows regular tumour surveillance and early intervention to improve their prognosis. DNA-based diagnosis can have an important impact on clinical management for VHL families. 

     

甘露糖结合凝集素基因多态性与中枢神经系统脱髓鞘疾病的关系研究简

目的 探讨甘露糖凝集素（mannosebinding lectin,MBL）基因多态性与中枢神经系统脱髓鞘疾病的相关性.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）法检测45例中枢神经系统脱髓鞘疾病和60例健康人的MBL基因多态性的分布.结果 45例中枢神经系统脱髓鞘疾病患者甘露糖凝集素基因Exon Ⅰ54位密码子点突变中,野生型（GGC/GGC）为34例,占75.56％;突变杂合子型（GGC/GAC）为10例,占22.22％;突变纯合子型（GAC/GAC）为1例,占2.22％.基因频率：GGC为86.67％,GAC为13.33％.对照组野生型（GGC/GGC）为30例,占50.00％;突变杂合子型（GGC/GAC）为28例,占46.67％;突变纯合子型（GAC/GAC）为2例,占3.33％.基因频率：GGC为73.33％,GAC为26.67％.中枢神经系统脱髓鞘疾病患者GGC/GGC基因型频率增高,而GGC/GAC基因型频率降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）;中枢神经系统脱髓鞘疾病患者GGC等位基因频率高于健康对照组,而GAC等位基因频率低于健康对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 MBL基因突变可能是中枢神经系统脱髓鞘疾病发病的危险因素.     

von Hippel-Lindau syndrome: molecular diagnosis of two Lebanese families and analysis of the genotype-phenotype correlation

The von Hippel-Lindau syndrome (VHL) is a dominantly transmitted hereditary disorder associating multisystemic tumors affecting mainly the central nervous system, the kidneys, the pancreas, as well as pheochromocytomas. Mutations of the tumor suppressor gene VHL on chromosome 3 are responsible for the disease. This article reports for the first time the study of two Lebanese VHL affected families, presenting particularly hemangioblastomas of the central nervous system. Two different mutations of the VHL gene, S65W and F76S, respectively identified in the two families, confirmed the clinical diagnosis of the patients. Molecular diagnosis was then performed for at risk members of these families. This article reveals the importance of molecular diagnosis for suspected patients and of presymptomatic diagnosis for at risk members, especially that a close follow-up of carriers allows an early detection of tumors and prevents the metastasis stage, the most common cause of death of these patients.     

VHL基因研究与中枢神经系统血管网状细胞瘤

希佩尔-林道病(Von Hippel-Lindau,VHL)是一种常染色体显性遗传病,以发生中枢神经系统和其他内脏器官多系统肿瘤为特征。VHL基因是重要的肿瘤抑制基因,VHL基因突变导致VHL蛋白及pVHL-ElonginC-Elongin B-Cul2复合物形成障碍,引起形成富血管肿瘤重要步骤的缺氧诱导因子功能障碍,导致肿瘤发生。发生中枢神经系统血管网状细胞瘤是VHL病中的常见事件。     

Von Hippel-Lindau综合征4例影像学表现和遗传史回顾及文献复习

目的总结Von Hippel-Lindau(VHL)综合征的影像学表现和诊断方法。方法回顾分析4例vHL综合征患者的影像学、家族遗传史和其他临床资料,结合复习相关文献,探讨该少见遗传病的诊断方法。结果本组4例患者,男1例,女3例,年龄28⁴1岁,中位年龄34.3岁,影像学均表现为胰腺多发囊实性占位和双肾多发囊实性肿物。既往都有脑内肿瘤手术史和家族多人发病的遗传史,符合Maher等提出的该综合征诊断标准。结论 VHL基因不同突变类型导致不同表现型,临床表现形式复杂多样,认识VHL综合征的影像特征,结合临床病史可以明显提高其诊断水平。     

颅脑外伤法医精神病鉴定患者家属的心理健康状况及其护理干预

目的：了解颅脑外伤鉴定患者家属的心理健康状况,并确定护理干预措施.方法：采用症状自评量表（SCL-90）、焦虑自评量表（SAS） 和抑郁自评量表（SDS）对107例颅脑外伤鉴定患者家属进行调查,并与全国常模进行比较.结果：（1）研究组SCL-90 总分（175.76±68.68）、总均分（1.95±0.76）、阳性项目平均分（2.78±0.64）均高于全国常模（P均〈0.05）;除人际关系因子外,其他因子分均高于全国常模,强迫（2.19±0.85）、抑郁（2.22±0.93）等因子均高于分界值2.0（P均〈0.05）.（2）SAS（51.01±11.60）、SDS（54.69±13.70）的粗分结果也均高于常模和粗分的分界值（P均〈0.01）.结论：颅脑外伤鉴定者家属存在严重心理问题,需要进行及时护理干预.     

汉族家族性中枢神经系统海绵状血管瘤CCM1基因671delAT遗传突变的研究

目的探讨汉族家族性中枢神经系统海绵状血管瘤(FCCM)的遗传学特征和相关基因新突变.方法对临床收治的1例FCCM家族成员进行磁共振(MRI)影像学和神经系统检查,同时利用DNA直接测序法检测外周血标本中的CCM1基因突变.结果该家族成员共21人,已死亡3例,在存活者中有16人(89%)参加了调查.MRI检查发现患者共11例,外显率为69%.其中多发病灶7例、单发病灶4例,发病最小年龄为4岁,有不同程度的临床表现,未患病者5人.先证者及其他患病者CCM1基因第13号外显子的核苷酸序列第38<A>和39<T>位点(即在起始密码子以后的第671<A>和672<T>)发生缺失移码突变-671del AT,导致该基因编码KRIT1蛋白时出现错误,而在家系内未患病者和对照组中均未检测到上述突变.结论671del AT为一新发现的可以遗传的CCM1基因突变.