T2DM胰岛β细胞去分化相关转录因子的研究进展

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,其病因很复杂。目前关于糖尿病发病机制的研究更多地关注于胰岛β细胞去分化。多项研究证实,胰岛β细胞在高血糖状态下能够去分化为类似祖细胞的状态,而不是凋亡。本文综述了2型糖尿病患者发生胰岛β细胞去分化的相关研究进展,包括胰岛β细胞去分化的证据及去分化相关的转录因子和调节因子,这些发现有望阻止β细胞去分化或者促进去分化后的β细胞再分化,为2型糖尿病的治疗提供新的思路。     

糖调节受损再认识及其与炎症的关系

糖调节受损是介于正常血糖与糖尿病之间的一种代谢异常状态。在糖调节受损者血浆中多种炎性因子明显升高,炎性因子可以引起胰岛素抵抗和胰腺β细胞凋亡。降低血清炎性因子水平和减轻胰岛素抵抗的药物能明显影响糖调节受损的转归。     

初发2型糖尿病早期胰岛素治疗

本文阐述了初发2型糖尿病早期胰岛素治疗的意义包括恢复和改善胰岛B细胞功能,控制血糖达标,减少并发症的发生以及有效降低炎性因子水平等。对今后初发2型糖尿病的早期治疗具有深刻的指导意义。     

细胞炎性因子与胰岛素抵抗及2型糖尿病的相关关系

胰岛素抵抗及2型糖尿病与细胞炎性因子中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）,白细胞介素1β（IL-1β）,白细胞介素6（IL-6）的分泌密切相关,对炎症因子的研究,革新了对2型糖尿病及并发症发病机理的认识,并为2型糖尿病及其并发症的防治新思想打下了基础。     

胰岛素促泌剂及其对胰岛β细胞功能的影响

胰岛素促泌剂是目前治疗2型糖尿病的一类主要口服降糖药,是非肥胖及部分肥胖2型糖尿病的一线治疗药物。近年来研究发现,2型糖尿病患者胰岛β细胞凋亡明显增加,二者之间的关系及2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的机制逐渐成为人们关注的热点。由于它的治疗作用与胰岛β细胞的功能状态密切相关,本文就各种胰岛素促泌剂对胰岛β细胞功能的影响予以综述,为2型糖尿病的合理用药提供新思路。     

胰岛素泵治疗初诊2型糖尿病的临床应用进展

胰岛素是一种由胰岛β细胞分泌的蛋白质激素,初诊2型糖尿病(T2DM)患者其残存的β细胞功能较差,这为初诊2型糖尿病患者使用外源性胰岛素提供了依据.有报道显示,胰岛素泵治疗用于初诊2型糖尿病患者可以诱导长期的糖代谢控制[ 1-2].现将胰岛素泵治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗、血清炎性因子、糖脂代谢的影响报道综述如下.     

脑梗死合并2型糖尿病与血清高迁移率族蛋白B1关系的研究

<正>血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是细胞炎性因子,可以促进胰岛素抵抗、糖耐量受损、糖尿病的发生和发展。同样,HMGB1与急性脑梗死亦息息相关,在急性脑梗死中HMGB1可过度表达,参与炎症反应、血脑屏障通透性调节、神经元凋亡等病理生理学过程,加重了脑梗死疾病的病情。因此作为炎性因子,HMGB1与脑梗死合并2型糖尿病疾病有很大关系。据相关研究报道,脑卒中、缺血性心脏病和慢性阻塞性肺     

2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的相关因素研究进展

随着人们对胰岛β细胞功能障碍导致2型糖尿病发生、发展认识的深入，胰岛β细胞凋亡问题也渐渐受到临床关注。与1型糖尿病自身免疫介导的凋亡不同，多种复合因素参与了2型糖尿病胰岛β细胞的凋亡过程。了解胰岛β细胞凋亡的本质与影响因素有助于人们制定更为合理有效的2型糖尿病防治方案。     

Toll样受体与2型糖尿病及其并发症的关系及分子机制

Toll样受体（TLR）是固有免疫系统的一类重要受体,通过识别病原体相关的分子模式诱导机体产生炎性反应,而炎症是2型糖尿病及其并发症的重要病理生理过程.TLR参与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及并发症的发生和发展,其机制可能包括2型糖尿病患者体内存在的糖脂代谢紊乱持续激活TLR,诱导活性氧和细胞因子产生增加,并最终导致炎性反应.对TLR认识的进一步深入,将为2型糖尿病的抗炎性治疗和免疫干预提供新的思路.     

人GLP-1(7-36)酰胺对非肥胖型糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡的影响

目的探讨人胰高糖素样肽1(GLP-1)对非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠胰岛β细胞凋亡的影响。方法 GLP-1治疗组小鼠用微型渗透泵皮下持续泵入人GLP-1,对照组小鼠泵入生理盐水,4周后将其胰腺组织做HE染色、TUNEL/胰岛素双重免疫荧光染色,显微镜下观察小鼠胰岛炎的变化及胰岛β细胞的凋亡情况。结果与对照组相比,GLP-1治疗组小鼠胰岛单核细胞浸润明显减轻,胰岛炎评分明显下降(P<0.001)。在对照组小鼠胰腺组织切片中观察到较多凋亡β细胞,而在GLP-1治疗组却很少见到。GLP-1治疗组小鼠胰岛β细胞凋亡率与对照组小鼠相比明显下降(0.07±0.01%vs0.26±0.02%,P<0.001)。结论人GLP-1持续刺激NOD小鼠后,可使1型糖尿病小鼠胰岛炎减轻并抑制β细胞凋亡。     

胰高血糖素样肽-1及其类似物治疗2型糖尿病的优势

胰高血糖素样肽-1是肠道L细胞分泌的一种十分重要的肠促胰岛素,其主要生理作用包括进食后刺激胰岛素的分泌和释放,抑制胰高血糖素的分泌,促进β细胞的增殖并抑制其凋亡,抑制胃排空,促进饱食感的产生等。胰高血糖素样肽-1类似物同样具有上述作用。但与其他降血糖药物相比,胰高血糖素样肽-1及其类似物在β细胞保护及降低体重方面具有独特优势。因此,胰高血糖素样肽-1类似物作为新型的治疗2型糖尿病药物,可改变糖尿病的自然进程。     

穴位埋线抑制2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的实验研究

目的：观察穴位埋线对2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的影响,探讨穴位埋线治疗2型糖尿病的机制。方法：将造模成功的大鼠按随机化原则分为穴位埋线组、西药组、安慰剂组,同时将普食组大鼠作为正常对照组,每组各10只。穴位埋线组大鼠取双侧胰俞、后三里和中脘等穴,西药组用罗格列酮（0.2mg/kg体重）灌胃,安慰剂组用生理盐水（2mL/kg体重）灌胃,均1次/d,连续4周。观察治疗前后空腹血糖变化,实验结束时,HE染色观察大鼠胰腺组织学改变,免疫组化标记胰岛β细胞,末端脱氧核糖核酸缺口标记法（TUNEL）＋免疫组化法标记凋亡的胰岛β细胞。结果：穴位埋线组、西药组胰岛β细胞凋亡率均明显低于安慰剂组（P=0.000）,穴位埋线组胰岛β细胞凋亡率有低于西药组的趋势,但无显著性差异（P=0.351）。结论：穴位埋线可有效抑制2型糖尿病大鼠胰岛β细胞的凋亡。     

Prevention of beta cell dysfunction and apoptosis by adenoviral gene transfer of rat insulin-like growth factor 1

Background Islet β-cells are almost completely destroyed when patients with type 1 diabete are diagnosed. To date, insulin substitute therapy is still one of the main treatments. The cure of type 1 diabetes requires β-cell regeneration from islet cell precursors and prevention of recurring autoimmunity. Therefore, β-cell regeneration and proliferation emerge as a new research focus on therapy for type 1 diabetes. Islet β-cell regeneration and development are controlled by many growth factors, especially insulin-like growth factor-1 （IGF-1）. Methods Recombinant adenovirus encoding rat IGF-1 （rlGF-1） was constructed and transduced into rat β-cells, RINm5F cells. Western blotting analysis and ELISA were used to detect rlGF-1 protein. Streptozotocin （STZ） was used to induce RINm5F cell destruction. The level of nitric oxide （NO） was detected in cell culture supernatants by the Griess reaction. Islet cell function was evaluated by glucose-stimulated insulin production. Flow cytometry analysis was further used to investigate the apoptosis of RINm5F cells. Thiaoollyl blue viability assay was applied to determine cell viability. Results The recombined adenovirus-rlGF-1 was successfully constructed and the titer was 4.0×10^8 pfu/ml. The rlGF-1 protein was effectively expressed in the RINm5F cells and cell culture supernatants, rlGF-1 expression remarkably inhibited STZ-induced islet cell apoptosis and significantly decreased the level of NO. Furthermore, IGF-1 expression also significantly protected insulin secretion and cell proliferation in a time-dependent manner. Conclusions Our study suggests that locally produced rlGF-I from RINm5F cells may be beneficial in maintaining β-cell function, protecting β-cells from the destruction of apoptosis factors and promoting β-cell survival and proliferation. IGF-1 might be considered as a candidate gene in gene therapy for type 1 diabetes. In addition, it appears that the apoptosis induced by STZ may be NO-dependent.     

糖化血红蛋白和病程对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响

目的比较不同糖化血红蛋白（HbA1c）水平、不同病程的2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的差异。方法2014年12月~2016 年4月于南京医科大学第一附属医院内分泌科住院的803例2型糖尿病患者作为研究对象,测定人体参数、生化指标、胰岛自身 抗体,并行馒头餐试验评估患者的胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗。结果二者线性相关分析发现2 型糖尿病患者HbA1c 与 HOMA2-IR、HOMA2-%β、DI30、DI180 均呈负相关（P=0.000）,病程与HOMA2-IR、HOMA2-%β、DI180 均呈负相关（P<0.05）。 将患者依据HbA1c水平分为3组,3组间HOMA2-IR、HOMA2-%β、DI30和DI180均有统计学差异（P=0.000）,低HbA1c水平组 （HbA1c≤7.8%）患者HOMA2-%β、DI30、DI180 明显高于其他2 组,而高HbA1c 水平组（HbA1c>9.8%）HOMA2-%β明显下降。 将患者按病程分为3组,协方差分析显示3组间HOMA2-IR、HOMA2-%β、DI30、DI180均有统计学差异（P=0.000）,随着病程延 长,DI30、DI180逐步下降。多元线性回归分析显示,HbA1c、糖尿病病程和体质量指数是2型糖尿病胰岛β细胞功能的独立影响 因素。结论随着HbA1c水平的升高或病程的延长,2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌功能均逐渐下降。HbA1c明显升高时,患者 胰岛β细胞分泌功能明显下降,而病程明显延长时,患者胰岛β细胞分泌功能并未急速下降。     

Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 counteracts glucolipotoxicity in the pancreatic β-cell line INS-1

Background  Glucolipotoxicity might play an important role in the β cell decompensation stage during the development of obesity-associated type 2 diabetes. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) inhibits matrix metalloproteinase (MMP) activity and regulates proliferation and apoptosis of a variety of cell types, including pancreatic β-cells. In the present study, we investigated whether TIMP-1 counteracts glucolipotoxicity in the pancreatic β-cell line INS-1.

Methods  INS-1 cells were incubated in normal or high glucose, with or without palmitate (0.4 mmol/L), in the presence of TIMP-1 or MMP inhibitor GM60001. In some experiments, cells were pretreated with phosphatidylinositol-3 (PI-3) kinase inhibitor, LY294002 or wortmannin. The amount of dead INS-1 cells was determined by HO342 and propidium iodide staining. Akt phosphorylation was evaluated by Western blotting analysis to investigate a possible mechanism of TIMP-1’s action.

Results  TIMP-1 protected INS-1 cells from glucolipotoxicity independent of MMP inhibition. TIMP-1 stimulated Akt phosphorylation. Inhibition of the PI-3 kinase pathway abolished the survival effect of TIMP-1.

Conclusion  TIMP-1 may counteract glucolipotoxicity induced β-cell death via a PI-3 kinase pathway.

     

两种胰岛素强化治疗方法对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响

目的:观察胰岛素泵连续皮下输注(CSII)和多次皮下注射治疗(MSII)对伴明显高血糖的初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。方法:新诊断的伴明显高血糖的2型糖尿病患者(空腹血糖>12 mmol/L和/或2 h血糖>14 mmol/L)30例,分别予以2周的CSII和MSII,检测治疗前后患者的空腹和餐后2 h血糖、胰岛素水平以及静脉葡萄糖耐量(IVGTT)试验的胰岛素分泌,得出IVGTT中血浆胰岛素的峰值(AIR)、β细胞功能(Homaβ)和胰岛素抵抗(Homa IR),评价胰岛β细胞功能的变化。结果:CSII组治疗前后AIR、Homaβ有显著性差异(P<0.01),Homa IR无显著性差异(P>0.05);MSII组治疗前后AIR、Homaβ和Homa IR均无显著性差异(P>0.05);两组治疗前空腹和餐后2 h血糖、胰岛素水平、AIR、Homaβ和Homa IR均无显著性差异(P>0.05);治疗后AIR和Homaβ有显著性差异(P<0.01),Homa IR无显著性差异(P>0.05)。结论:CSII强化治疗能显著改善伴明显高血糖的初诊2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能。     

调脂治疗对胰岛β细胞功能影响临床观察

目的观察2型糖尿病患者调脂治疗前后胰岛β细胞功能变化。方法2型糖尿病并高脂血症者,以标准馒头餐试验中空腹C肽,餐后30分钟C肽,作为反映葡萄糖刺激β细胞胰岛素分泌功能,然后分调脂治疗组、未调脂治疗组作为对照,均采用治疗6个月后,观察两组葡萄糖刺激的胰岛素分泌。结果调脂治疗组,餐后30分钟C肽分泌与治疗前相比显著增加。结论调脂治疗后,解除脂毒性可使β细胞功能得到相应改善。     

地特胰岛素联合门冬胰岛素与胰岛素泵对初发2型糖尿病胰岛功能影响的比较

目的比较地特胰岛素(诺和平)联合门冬胰岛素(诺和锐)与胰岛素泵持续皮下输注(continuoussubcutaneous insulin infusion,CSII)对初发2型糖尿病胰岛功能的影响。方法将新诊断的2型糖尿病患者随机分为两组:分次注射组(n=20)和CSII组(n=20),分别给予地特胰岛素联合门冬胰岛素和胰岛素泵治疗2周。治疗前后均进行口服葡萄糖试验,测定空腹和2 h血糖和血浆C肽,比较治疗前后血糖水平及血浆C肽的变化。结果两组治疗后均较治疗前血糖显著下降(P<0.01),血浆C肽均明显升高(P<0.05)。治疗后两组间比较血糖和血浆C肽无显著差异(P>0.05)。结论地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗初发2型糖尿病与胰岛素泵强化治疗血糖控制水平和改善胰岛功能的作用相当。