胰高血糖素样肽1受体激动剂对糖尿病以外疾病的临床应用

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是由肠L细胞分泌的一种具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能的肠促胰素,近年来因其通过促进β细胞增殖与分化、抑制β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃肠蠕动等方式实现血糖调节效应而成为2型糖尿病发病机制及药物治疗的研究热点。GLP-1受体不仅表达于胰腺,也广泛表达于胰腺外组织,包括胃肠道、心血管系统、中枢神经系统、肺、肾、骨骼、皮肤等,故GLP-1受体激动剂作为基于GLP-1的治疗方法对糖尿病以外疾病的治疗也有越来越多的研究。     

胰高血糖素样肽1受体激动剂的心血管获益临床评价

糖尿病患者有相对高的心血管疾病风险。胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)类糖尿病治疗药物能有效降低血糖的同时减轻体质量,低血糖风险低。近期的长期心血管结局试验证明,采用这类药物还可能为糖尿病患者带来额外的心血管获益,降低主要不良心血管事件发生的风险。其改善心血管系统的作用机制包括降低血脂,舒张血管,抑制血管炎症反应,保护血管内皮细胞和降低血压等。这些优点会拓展GLP-1 RA在临床中的应用。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对骨代谢影响的研究进展

<正>2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是慢性疾病,其慢性并发症包括大血管病变、微血管病变以及骨脆性增加等,这都严重影响了T2DM患者的生活质量。目前T2DM患者骨脆性增加的病因尚不清楚,近年来,新型抗糖尿病药物胰高     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂与非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为中西方国家的高发肝病,但尚未有药物用于治疗NAFLD.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RAs)被批准用于治疗2型糖尿病(T2DM),近年来发现,GLP-1RAs可通过降低转氨酶水平、改善血脂水平、降低肝脏脂肪含量、促进脂肪再分布,直接减少肝脏的脂肪变性、减轻肝...     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在改善2型糖尿病患者认知功能损伤中的研究进展

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是认知功能损伤的重要风险因素之一。认知功能损伤导致T2DM患者的自我管理能力下降,从而导致患者病情的进一步恶化。探索T2DM认知功能损伤的作用机制及预防和干预措施十分重要。研究表明,胰高血糖素样肽-1受体激动剂可降低血糖水平,已广泛应用于T2DM的临床治疗中。本文综述胰高血糖素样肽-1受体激动剂在T2DM患者认知功能损伤中的研究进展。     

胰高血糖素样肽-1研究进展

胰高血糖素样肽-1(Glucagon—like peptide-1,GLP-1)是由胰高血糖素基因编码、并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素,它与胰高血糖素基因有50％的同源性。胰高血糖素原基因编码的产物有GLP-1、胰高血糖素样肽-2(Glucagon—like peptide-2,GLP-2)、胰高血糖素、肠高血糖素相关胰多肽(Glicenlin—related pancreatic polypeptide,     

GLP-1受体激动剂治疗肥胖的研究进展

我国超重和肥胖人口全球第一,有效的减肥药物却很有限,奥利司他是我国唯一批准的非处方（OTC）减肥药,但众多不良反应限制了其临床应用。根据研究显示,胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌,同时延缓胃排空,减轻饥饿感,进而减少食物摄入,在有效改善血糖的同时也可较好的控制体重,其不良反应轻,减重效果突出。本文通过对GLP-1RA治疗肥胖的进展进行综述,为GLP-1RA治疗肥胖提供依据。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病患者心血管并发症中的研究进展

随着人口老龄化、肥胖以及生活方式的改变,糖尿病的发病率逐年上升。心血管并发症是2型糖尿病(T2DM)的重要并发症之一。在成年人中,2型糖尿病患者发生冠心病死亡事件的风险是非糖尿病患者的2~4倍。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂代表新一代的降糖药物可使糖尿病患者得到很大的心血管获益。该文意在从生物学机制的角度来阐述GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病同时带给患者的多方面的心血管获益。     

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性观察

目的探讨胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性。方法选择2017年1月～2018年1月来我院住院治疗的2型糖尿病患者80例,所有患者根据治疗方法不同分为观察组和对照组,每组40例,对照组予二甲双胍,观察组加用胰高血糖素样肽-1受体激动剂,治疗后对比两组的临床疗效、血糖各项指标的变化情况、血糖达标时间及低血糖发生率。结果观察组患者治疗后的疗效显著优于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。观察组患者治疗后的FPG、2 hPG、HbA1c水平低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。观察组患者的血糖达标时间短于对照组,低血糖发生率少于对照组。结论胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病能显著提高临床疗效,控制血糖水平,安全性好,值得广泛推广和应用。     

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病大鼠糖脂代谢和小肠L细胞功能的影响

目的研究胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂对2型糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达的影响。方法观察正常大鼠和2型糖尿病大鼠经GLP-1受体激动剂Exenatide干预前后体质量、空腹血糖、血脂谱、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数的变化,免疫组织化学方法检测大鼠小肠L细胞GLP-1的表达变化。结果与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠的体质量、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、胰岛素抵抗指均有明显改善,差异有统计学意义（P〈0．05）。糖尿病组和糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达均显著低于正常对照组（P〈0．0l,P〈0．05）;与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达显著升高（P〈0．05）。结论GLP-1受体激动剂可能对改善糖尿病大鼠小肠I．细胞GLP-1表达功能有-定作用。     

维格列汀通过上调胰高血糖素样肽1发挥抗癫痫作用

目的：探讨维格列汀对戊四氮（PTZ）诱导的癫痫模型中胰高血糖素样肽1（GLP-1）及胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）的影响而发挥抗癫痫作用。方法脑外伤患者切除的皮质为对照组（control;n=14）,颞叶癫痫（TLE）患者行癫痫灶切除的皮质为颞叶癫痫组（n=23）。90只SD雄性大鼠随机分为对照组（A组,control）、PTZ单纯致痫组（B组,PTZ-induced epilepsy）、生理盐水2 mL/kg干预组（C组,PTZ+2 mL/kg saline）、维格列汀2.5 mg/kg干预组（D组,PTZ+2.5 mg/kg vildagliptin）、维格列汀5 mg/kg干预组（E组,PTZ+5 mg/kg vildagliptin）、维格列汀10 mg/kg干预组（F组,PTZ+10 mg/kg vildagliptin）。连续腹腔注射PTZ（35 mg/kg）3周建立慢性癫痫模型,观察大鼠行为学。运用Western blotting、免疫组织化学染色检测各组GLP-1R的表达变化,运用酶联免疫吸附检测各组血清中GLP-1的表达变化,采用免疫荧光染色和ELISA对GLP-1R进行定位。结果免疫荧光染色结果显示,GLP-1R主要表达于人体脑组织以及大鼠脑组织的神经元;免疫组织化学染色和Western blotting结果显示GLP-1R在癫痫患者以及癫痫模型中表达降低（P<0.05）;在大鼠中,维格列汀可以有效的延长癫痫发作的潜伏期和降低癫痫发作次数;维格列汀干预后,GLP-1R的表达升高（P<0.05）。ELISA结果显示GLP-1与GLP-1R的表达变化一致（P<0.05）。结论维格列汀通过上调GLP-1和GLP-1R发挥抗癫痫作用。     

胰高血糖素样肽1 (GLP-1)对心血管疾病治疗的研究进展

 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种由30个氨基酸组成的多肽,具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌和刺激胰岛β细胞增殖等生物学作用。GLP-1在体内主要以GLP-1(7-36a)的形式存在。GLP-1(7-36a)的半衰期很短(1～2 min),可被二肽基肽酶4(diaminopeptidyl peptidase-4, DPP4)迅速降解为GLP-1(9-36a),因此GLP-1(9-36a)是GLP-1在循环中的主要存在形式。GLP-1不仅具有调控血糖和能量代谢的作用,还有保护心肌细胞、改善心脏功能和舒张血管等作用,直接或间接发挥心血管保护效应。心血管疾病是2型糖尿病的常见并发症和首要死因。目前基于GLP-1的2型糖尿病药物研发主要有两个方向:可以抵抗DPP4降解的GLP-1受体(GLP-1R)激动剂和DPP4抑制剂。虽然,这两种方法均可延长内源性GLP-1的作用,但显然未兼顾GLP-1(9-36a)对心脏的保护效应。本文通过总结GLP-1(7-36a)及GLP-1(9-36a)在心血管效应方面的异同及其生理学研究进展,探讨GLP-1应用于心血管疾病治疗的新策略。     

胰高血糖素样肽-1及其类似物对细胞氧化应激的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是小肠L细胞分泌的多肽,具有增加胰岛素的合成和分泌、抑制食欲、延缓胃排空等多种作用。此外,GLP-1在多种组织和器官还具有除葡萄糖控制之外的多种功能。多项研究表明,GLP-1及其类似物可通过抗氧化作用机制,对包括糖尿病在内的多种慢性疾病具有治疗作用。因此,本文以氧化应激为出发点,总结了当前GLP-1的合成与代谢、胰腺和胰腺外效应、糖尿病及其并发症、衰老、神经疾病抗氧化作用等方面的相关进展,旨在为GLP-1相关氧化应激机制的研究和药物研发提供理论参考。     

胰高血糖素样肽-1对骨代谢的影响和潜在机制

 胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide 1,GLP-1)受体激动剂作为新型2型糖尿病治疗药物,其对骨代谢的影响受到广泛关注。本文综述了GLP-1对骨代谢的影响及其潜在机制:增加骨密度和改善骨质量,并可能通过促进骨形成、抑制骨吸收和影响两者间的偶联机制而发挥作用。     

GLP-1/GIP双靶点受体激动剂DA5-CH对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织的作用及其机制研究

目的 研究胰高血糖素样肽-1/抑胃肽(GLP-1/GIP)双靶点受体激动剂DA5-CH对脑缺血再灌注损伤(I/R)大鼠脑组织的作用及其可能机制。方法 将30只脑I/R大鼠随机分为模型组、DA5-CH组、DA5-CH+SB431542组,每组10只。另取10只大鼠仅做假手术(假手术组)。DA5-CH组腹腔注射10 nmol/kg DA5-CH;DA5-CH+SB431542组腹腔注射10 nmol/kg DA5-CH和5 mg/kg SB431542,假手术组、模型组腹腔注射等体积生理盐水。检测各组大鼠脑组织含水量;免疫组织化学染色检测海马CA1区神经核抗原(NeuN)阳性细胞数;Western blotting检测脑组织转化生长因子β₁(TGF-β₁)、Smad3、p-Smad3蛋白的表达。结果 与假手术组比较,模型组脑组织含水量增加,海马CA1区每个视野NeuN阳性细胞数减少,脑组织TGF-β₁、p-Smad3/Smad3蛋白表达升高(P <0.05);与模型组比较,DA5-CH组脑组织含水量降低,海马CA1区N...     

胰高血糖素样肽1受体激动剂类降糖药致2型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状meta分析

目的：使用网状meta分析系统评价胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1 RAs）类降糖药对两种常见的呼吸系统不良事件（respiratory system adverse event,RSAE,包括鼻咽炎和上呼吸道感染）的影响。方法：系统检索Medline、Embase、Clinical trials和Cochrane数据库中（截止2015年5月）比较GLP-1 RAs与传统降糖药或安慰剂对鼻咽炎和上呼吸道感染发生风险影响的随机对照研究,采用网状meta分析方法对纳入的研究结果进行加权合并。结果： 共纳入50个研究,包括13种干预措施：7种GLP-1 RAs类药（艾塞那肽、艾塞那肽缓释剂、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽）、5种传统降糖药（胰岛素、二甲双胍、磺脲类、西格列汀、噻唑烷二酮类）和安慰剂。网状meta分析结果显示,与胰岛素相比,他司鲁肽显著降低了鼻咽炎（OR=0.67,95%CI：0.46~0.96）和上呼吸道感染（OR=0.39,95%CI：0.23~0.73）的发生风险;与安慰剂相比,他司鲁肽显著降低了上呼吸道感染（OR=0.57,95%CI：0.34~0.99）的发生风险。此外,基于贝叶斯理论的网状meta分析显示,鼻咽炎和上呼吸道感染发生风险排最末位的均为他司鲁肽。结论： 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎和上呼吸道感染的发生风险,但仍有待专门针对RSAE设计的大型前瞻性研究加以验证。     

GLP-1受体激动剂对新生儿缺氧缺血性脑损伤模型小鼠在突触可塑性方面的保护作用

目的 探讨胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R）激动剂（agonist,NLY01）对新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxia ischemia,HI）模型小鼠在突触可塑性方面的保护作用。方法 实验1,将P7小鼠分配到对照组（Con组）、HI组、NLY01组和HI+NLY01组,每组16只;实验2,将P7小鼠分配到HI组、HI+NLY01组、HI+Ex9-39组和HI+NLY01+Ex9-39组,每组8只。其中,Ex9-39用于阻断GLP-1R。进行行为测试以测量学习能力。高尔基染色用于测量齿状回突触的可塑性。通过蛋白质印迹和免疫荧光评估突触和神经炎症相关蛋白的表达。结果 NLY01对GLP-1R的激活防止了由HI引起的认知缺陷。NLY01阻止了HI诱导的GLP-1R水平降低。GLP-1R的激活显著改善了突触可塑性的损害,阻止了炎症因子的上调,并抑制了核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）磷酸化和小胶质细胞M1极化。在HI模型中,NLY01对HI诱导的新生小鼠急性脑损伤的保护作用被Ex9-39阻断。结论 GLP-1R可能是调节新生小鼠急性脑损伤炎症途径的功能靶点,支持GLP-1R激动剂在HI诱导新生小鼠脑损伤中的潜在治疗作用。     

Effects and mechanism of glucagon-like peptide-1 on injury of rats cardiomyocytes induced by hypoxia-reoxygenation

Background Although the insulinotropic role of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） in type 2 diabetes mellitus has been substantiated, its role in cardioprotection remains largely unknown. This study aimed to determine the effects of GLP-1 on injury of rats cardiac myocytes induced by hypoxia-reoxygenation （H/R） and the possible mechanisms.
Methods The cultured neonatal rats cardiac myocytes were randomly divided into seven groups： the normal control group, the H/R group, the GLP-1＋H/R group, the GLP-1＋H/R＋UO126 （the p42/44 mitogen-activated protein kinase （MAPK） inhibitor） group, the GLP-1＋H/R＋LY294002 （phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K） inhibitor） group, the H/R＋UO126 group, and the H/R＋LY294002 group. The lactate dehydrogenase （LDH） activity, apoptosis rate of cardiac myocytes, and caspase-3 activity were detected after the injury of H/R.
Results Compared with the normal control group, the activity of LDH, cardiac myocyte apoptosis rate, and caspase-3 activity all increased significantly in the H/R group （P 〈0.01）. Compared with the H/R group, these three indices all decreased in the H/R＋GLP-1 group （P 〈0.01）. However, the changes of LDH activity, apoptosis rate, and caspase-3 activity were inhibited by LY294002 and UO126 respectively.
Conclusions GLP-1 can directly act on cardiac myocytes and protect them from H/R injury mainly by inhibiting their apoptosis. Its mechanism may be through the PI3K-Akt pathway and the MAPK signaling pathway.     

新型PEG化GLP-1受体激动剂的合成及其降血糖活性

为了得到持续稳定控制血糖的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物,将平均相对分子质量为350、550和750的单甲氧基聚乙二醇(mPEG)分别缀合到GLP-1肽链上,设计并合成了12个衍生物。初步药理活性表明,所得化合物均保留GLP-1受体激动活性,其中化合物I-12降糖活性维持时间与艾塞那肽(Ex-4)和利拉鲁肽(Liraglutide)相当,具备成为新型长效化GLP-1受体激动剂的潜力。