支气管哮喘气道重塑的研究认识

哮喘是一种以反复发作的哮鸣、咳嗽、呼吸急促为特征的疾病。过去认为哮喘是阵发性的,且在间歇期肺功能相对正常。哮喘的发病机理主要是气道平滑肌（ASM）痉挛导致气道狭窄阻塞。因此,既往哮喘的治疗仅强调支气管舒张剂的使用。但近年来研究发现支气管舒张剂不能预防支气管哮喘的复发,支气管哮喘患者发作次数逐渐频繁且症状越来越加重;越来越多的研究认为哮喘会形成部分可逆甚至是不可逆的气流阻塞,导致肺功能持续损害。     

哮喘的新概念和免疫学研究进展

近十年来随着分子生物学的迅速发展 ,在哮喘病的病因学、遗传学、流行病学、免疫学、发病机理、病理生理学、诊断方法、预防、抗哮喘药物的药理学、新型抗哮喘药物的开发、吸入方法、物理治疗、心理学治疗、生活质量、哮喘病教育、哮喘病与过敏性鼻炎的关系、特殊性哮喘、计算机对哮喘病的管理和哮喘动物实验等方面的研究有了许多新的进展。现将有关哮喘的一些新概念及免疫研究进展加以论述。1　哮喘病的新概念近年来哮喘病学的重大进展是认识到无论任何严重程度、任何类型的哮喘病的基本病理改变均是一种气道变应性炎症 ,这种气道炎症是引…     

趋化因子受体CCR4及其配体在支气管哮喘中的研究进展

支气管哮喘是常见的呼吸道慢性疾病之一,以慢性炎性反应、气道高反应性及气道重塑为主要特征。目前支气管哮喘发生率逐年升高,对其预防及治疗具有重要意义。研究表明,趋化因子作为免疫系统重要的调节因子之一,参与炎性细胞的迁移、活化和脱颗粒过程,其中CC类趋化因子受体CCR4在支气管哮喘气道炎症的发生中发挥重要作用,已成为支气管哮喘治疗中的重要靶点。以趋化因子受体及其配体为靶点是目前哮喘发病机制、抗哮喘药物研究的热点之一。本文就CCR4及其配体的结构功能与支气管哮喘的相关研究进展进行综述。     

支气管哮喘药物的治疗研究进展

支气管哮喘是一种以气道高反应性和可逆性气道阻塞为特点的慢性疾病,是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等参与的慢性炎症。临床表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽症状,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。近年来哮喘的患病率和病死率呈不断上升趋势,目前全球发病率约5%～6%,虽然至今哮喘尚无根治手段,但经有效的药物治疗和预防,通常可实现控制。哮喘治疗目的在于减少发作、改善呼吸功能,防止气道组织增厚与狭窄。抗炎、对症、免疫治疗被认为是支气管哮喘最基本的治疗方法,目前治疗哮喘的药物种类较多,本文就哮喘药物的治疗研究进展综述如下。     

过敏性哮喘大鼠模型的制备

为制备过敏性哮喘模型,腹腔注射卵蛋白致敏大鼠,２周后静脉风注射卵蛋白激发哮喘发作,应用“呼吸流量测定软件”测定气道阻力（Ｒ）和肺顺应性（Ｃ）。结果：卵蛋白激发后大鼠气道阻力明显增加,肺顺应性明显降低,两者呈显著负相关关系。结果表明以气道阻力和肺顺应性为批征的大鼠过敏性哮喘模型的复制是成功的。     

支气管哮喘动物模型建立及研究现状

支气管哮喘是一种由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,是全球范围内严重威胁公众健康的慢性疾病,其发病机制包括气道慢性炎症、气道高反应、不可逆性的气道重塑、神经反应、变态反应、遗传等等,多种机制之间相互关联、错综复杂,建立动物模型有助于研究其病因及发病机制。啮齿类动物模型是最常使用的支气管哮喘动物模型。该文主要通过对近年来不同种系的啮齿类实验动物在哮喘动物模型方面新研究的总结,为进一步开展哮喘相关研究提供帮助。     

痰嗜酸粒细胞在支气管哮喘气道炎症中作用的研究进展

痰嗜酸粒细胞(EOS)作为支气管哮喘的炎症效应细胞,与哮喘患者气道炎症、气道重构密切相关,在哮喘发病机制中起重要作用。痰EOS作为评价哮喘治疗效果的重要指标,具有评价治疗反应性、预测哮喘再次发作风险以及提示预后等作用。连续动态监测痰EOS计数,有助于评估哮喘治疗的反应性和充分性,将其作为气道炎症标志物的哮喘管理模式在哮喘临床管理中具有一定的参考价值。由于不同哮喘患者存在气道炎症表型差异,明确表型并分别给予精准治疗方案,可优化哮喘治疗的管理方法。目前,抗白细胞介素-5治疗支气管哮喘已显示出一定的功效,针对哮喘气道EOS炎症靶向药物的治疗已得到肯定,靶向药物为未来哮喘的治疗提供了更多可能性。     

哮喘药物的合理应用

目前治疗哮喘的药物分为两大类：一类是控制药物，以抗炎为主，使哮喘的慢性气道炎症得到控制，预防哮喘发作；另一类是缓解药物，主要用于缓解症状，但对哮喘的气道炎症没有治疗作用。     

轻度持续哮喘简化治疗同样有效

哮喘仍然是威胁公众健康的慢性疾病，因为哮喘气道炎症持续存在，气道对各种刺激反应日益增加并引起哮喘发作，通过药物治疗可以减轻气道炎症并缓解或预防气道狭窄的症状。目前WHO制订的哮喘防治指南推荐：在持续有症状的哮喘患者中吸入表面糖皮质激素（ICS），哮喘获得良好控制后降阶梯治疗，直到使用最小剂量ICS维持哮喘控制。     

普米克令舒对哮喘大鼠气道阻力及气道重构的影响

目的 观察雾化吸入普米克令舒对大鼠过敏性哮喘模型气道阻力和气道重构的影响.方法 将32只SD大鼠分为空白对照组、哮喘模型组、普米克令舒治疗组和生理盐水对照组,每组8只.致敏后第14天开始激发并予以相应的处理,第28天测定四组大鼠气道阻力,并对各组大鼠肺组织进行HE染色分析,就气道重构相关指标进行评估.结果 普米克令舒治疗组气道阻力明显低于哮喘模型组和生理盐水对照组(P<0.01),也明显低于空白对照组(P<0.01).普米克令舒治疗组气道壁炎性细胞计数、气道平滑肌面积、气道内壁面积等指标均明显低于哮喘模型组和生理盐水对照组(P<0.01),但明显高于空白对照组(P<0.01).结论 普米克令舒能明显降低哮喘模型大鼠的气道阻力,其机制仅部分与抑制气道重构作用有关.     

骨髓间充质干细胞移植对慢性哮喘小鼠气道炎症及气道重塑的影响

目的探讨同种异体骨髓间充质干细胞（BMSC）移植对慢性哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的影响。方法 40只雌性BALB/c小鼠随机分为正常对照组、BMSC对照组、哮喘模型组和BMSC治疗组。从雄性BALB/c小鼠分离BMSC。用卵白蛋白（OVA）制备慢性哮喘模型。观察BMSC移植对慢性哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的影响,并采用流式细胞术检测BMSC对脾组织CD4＋CD25＋调节性T细胞比例的影响。结果哮喘模型组支气管上皮黏膜脱落,上皮黏膜有杯状细胞增生,部分管腔内有黏液栓塞,气道、血管旁有大量炎性浸润,以及气道平滑肌细胞增生和肥大。正常对照组及BMSC对照组无气道炎症及气道重塑的表现,而BMSC治疗组气道炎症及气道重塑明显减轻。与BMSC对照组及正常对照组比较,哮喘模型组CD4＋CD25＋调节性T细胞占淋巴细胞的比例显著降低（P〈0.05）;与哮喘模型组比较,BMSC治疗组CD4＋CD25＋调节性T细胞占淋巴细胞的比例明显提高（P〈0.05）;BMSC治疗组与正常对照组及BMSC对照组无显著差异。结论 BMSC移植能明显减轻慢性哮喘小鼠气道炎症及气道重塑程度,并能上调外周CD4＋CD25＋调节性T细胞的比例。     

流感嗜血杆菌下气道定植对哮喘小鼠肺组织TH17细胞表达及气道重塑的影响

目的 检测下呼吸道流感嗜血杆菌定植对哮喘小鼠TH17细胞的表达、气道炎症及对气道重塑的影响。方法 用卵清蛋白（ovalbumin，OVA）致敏和激发制备慢性哮喘小鼠模型，同时制作流感嗜血杆菌琼脂糖菌珠，在气道注菌之后的第1、7、21天处理小鼠，观察肺组织病理变化，流式细胞仪检测肺组织TH17细胞表达、测定CD4⁺T细胞TLR4的表达，并进行气道细菌培养和肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细胞计数。结果 与正常组和哮喘非注菌组相比，哮喘注菌组有明显的哮喘症状和感染症状；病理学结果显示哮喘组气道黏膜水肿，管壁增厚，大量的炎性细胞浸润，注菌后炎症加重。哮喘小鼠气道注菌之后，随着时间的延长，气管壁厚度（WAt/Pbm）和平滑肌厚度（WAm/Pbm）均显著高于哮喘非注菌组。细菌学培养结果显示正常组第1、7天气管流感嗜血杆菌培养阳性，第21天阴性；哮喘组注菌后1、7、21天气管流感嗜血杆菌检测均阳性。流式细胞仪检测小鼠肺组织TLR4和TH17在CD4⁺T细胞的表达，哮喘组的TLR4和TH17表达均显著高于正常组，注菌之后二者表达显著增加，观察指标在哮喘注菌组变化更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。BALF细胞计数结果显示，哮喘组BALF中细胞数明显高于正常组，注菌后细胞数进一步增多。相关性分析发现，哮喘组小鼠肺组织中CD4⁺T细胞TLR4的表达与BALF细胞总数呈正相关（r=0.746，P<0.05），TH17表达与CD4⁺T细胞TLR4的表达、气道WAt/Pbm、WAm/Pbm和BALF细胞总数呈正相关（分别r=0.612、0.611、0.537、0.752，P<0.05）。结论 流感嗜血杆菌下呼吸道定植可以通过激活TLR4，增加哮喘小鼠肺组织TH17细胞表达，加重哮喘气道炎症和气道重塑，可能是难治性哮喘预后的重要机制之一。     

中性粒细胞型哮喘患者的气道炎症与小气道重构分析

目的：研究支气管哮喘(哮喘)患者的气道炎症表型分布,分析中性粒细胞哮喘表型的炎症标志物和临床特征,以及肺小血管和小气道重构指标。方法：采用横断面研究方法,选择北京大学第三医院呼吸内科2015年1月至12月完成诱导痰细胞学检查的患者63例,收集一般资料,记录哮喘控制测试（ACT）结果和肺功能,分析患者的诱导痰细胞计数及分类、诱导痰活化基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平,血清瘦素、IgE、骨膜素及TGF-β1水平,分析肺CT肺小血管横截面积及小气道横截面积。结果：哮喘患者的气道炎症表型分布为嗜酸粒细胞型22例(34.9%),中性粒细胞型22例(34.9%), 混合细胞型15例(23.8%),寡细胞型4例(6.3%)。中性粒细胞型哮喘与嗜酸性粒细胞型相比,痰活化MMP-9水平显著增高［179.1(74.3,395.5) vs. 50.5(9.7,225.8),P<0.05］。痰中性粒细胞计数与第一秒用力呼气量占预测值百分比(predicted percentage of forced expiratory volume in the 1st second, FEV1%pred)呈显著负相关（r=-0.304,P<0.05）, 与痰活化MMP-9水平成显著正相关（r=0.469, P<0.05）,与小气道校正壁厚呈相关趋势（r=0.533, P=0.06）。痰活化MMP 9水平与FEV1%pred呈负相关（r=-0.281, P<0.05）,与小气道校正壁厚呈相关趋势（r=0.612, P=0.06）,与校正管径面积呈正相关（r=0.636, P<0.05）。外周血中性粒细胞计数与痰中性粒细胞计数呈正相关（r=0.355, P<0.05）,与痰MMP 9水平呈正相关（r=0.330, P<0.05）。结论：哮喘患者气道中性粒细胞数量与肺功能相关,中性粒细胞可能通过释放MMP 9加重小气道重构;痰中性粒细胞计数与外周血中性粒细胞计数相关,有可能作为判断炎症亚型的替代物。     

呼吸道平滑肌细胞的分泌功能

支气管哮喘的重要特征是呼吸道慢性炎症和呼吸道重构,而两者与支气管平滑肌的功能密切相关。呼吸道平滑肌细胞(ASMCs)除了收缩、增殖和迁移特性外,还具有重要的分泌调节功能。ASMCs能发生表型转化,转变成合成型,合成型ASMCs能以自分泌、旁分泌的方式产生多种细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞黏附分子及大量细胞外基质,在启动和维持哮喘呼吸道炎症和呼吸道重构方面起着重要作用。     

气道平滑肌细胞在哮喘气道重构中的作用机制

慢性哮喘患者的气道随着病程的发展会出现平滑肌细胞增生、胶原沉积、基膜增厚等重构现象,其中气道平滑肌细胞在长期慢性炎症刺激下其收缩功能及生长迁移能力均明显增强,同时还可以发生表型转化,胞内具有合成功能的细胞器(如高尔基体等)含量增加,进而分泌各种生物因子参与气道重构。该文就气道平滑肌细胞在哮喘气道重构中的作用机制的研究进展予以综述。     

缺锌对哮喘大鼠气道炎症的影响

目的 探讨缺锌对哮喘大鼠气道炎症的影响。方法 SD大鼠32只，根据体重按随机区组设计分为4组，每组8只。A组为缺锌饲料＋卵清蛋白（OVA）激发组；B组为正常锌饲料＋OVA激发组；C组为正常锌饲料配对饲养＋OVA激发组；D组为正常锌饲料＋生理盐水激发组。建立缺锌及哮喘模型，诱喘后24h取支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞分类及右肺中叶HE染色，镜下观察支气管肺组织形态学改变并计数气道壁及BALF中嗜酸粒细胞、中性粒细胞及巨噬细胞数。结果：A、B、C组BALF及支气管管壁中嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数较D组明显增加（P〈0．05）。与B组大鼠相比，A组大鼠＆地F及支气管管壁中嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞数明显增加（P〈0．05），气道炎症反应增加。B组与C组相比，气道炎症反应无明显差异（P〉0．05）。结论 缺锌时哮喘大鼠气道炎症反应增加，这可能是饮食锌的摄入减少导致哮喘发作增加及症状加重的原因。     

硝化花粉对哮喘小鼠气道反应及炎性细胞因子水平的影响

目的 观察硝化花粉对哮喘小鼠气道反应及炎性细胞因子水平的作用.方法按 免疫物及激发物的不同将60只小鼠分为5组,建立哮喘模型,采用体积描记法检测气道反应性、检查支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学、CBA法测定血清和BALF中IL-17A、IL-10和TNF-α的含量.结果 用硝化花粉免疫和激发哮喘组的气道反应性、BALF中EOS及NEU的数量、血清和BALF中IL-17A、IL-10和TNF-α的含量与其他哮喘模型组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 硝化花粉诱发的哮喘气道高反应更显著,释放更多炎性介质,造成更加严重的气道炎症.     

喘复康合剂对哮喘大鼠气道重塑组织学变化的影响

目的观察喘复康合剂对支气管哮喘大鼠气道重塑组织学变化的影响。方法采用卵白蛋白致敏法复制大鼠哮喘模型,以喘复康合剂灌胃给药后,通过图像分析系统测定各实验组大鼠支气管壁各层的厚度;通过Masson三色染色法及图像分析系统测定各实验组大鼠胶原沉积厚度。结果哮喘模型组支气管平滑肌明显增厚,胶原沉积增加,4周组较3周组更为明显,与对照组比较有显著性差异（P〈0．05）;激素组与喘复康组平滑肌增厚不明显,与对照组相比无显著性差异（P〉0．05）。结论喘复康合剂能够通过抑制哮喘大鼠气道组织学变化而减轻气道重塑的形成,与激素作用结果相似。     

通光散汤对小鼠哮喘模型气道高反应性和气道炎症的影响

目的 观察通光散对小鼠哮喘模型气道反应和气道炎症的影响.方法 35只6周龄BALB/c小鼠随机分为哮喘模型组、正常对照组和药物实验组.模型组和药物组以鸡卵白蛋白(OVA)致敏、激发;药物组在最后一次致敏后每天灌胃给予通光散汤0.72 mL(相当于0.04 g生药);对照组以等体积的NS代替OVA致敏、激发.末次激发48 h后处理小鼠:无创法测定小鼠的气道高反应性,观察气道阻力变化;支气管肺泡灌洗液(BALF)行细胞学分类;观察肺组织的病理变化.结果 ①药物组小鼠气道阻力的变化与模型组相比明显下降,差异显著(P＜0.05);②药物组BALF白细胞总数和Eos(％)与模型组相比明显降低(P＜0.05).③模型组小鼠肺脏组织支气管、血管黏膜下和周围肺组织有明显的炎症细胞浸润,大量炎症细胞向支气管和血管迁移,上皮细胞部分有脱落,部分可见黏液栓,血管壁明显水肿;治疗组小鼠肺组织炎性细胞浸润和管腔黏液分泌情况较模型组明显减轻,气道粘液的分泌量得到明显的控制.结论 通光散汤对小鼠哮喘模型气道高反应性和气道炎症有显著抑制作用.     

国内支气管哮喘气道重塑动物模型的研究进展

气道重塑是支气管哮喘的病理特征之一,成功复制支气管哮喘的动物模型是研究支气管哮喘反复难愈的关键。大鼠、小鼠、豚鼠是国内试验中最常选用的实验动物。本文筛选了发表于国内杂志上25篇可信度较高的关于支气管哮喘气道重塑模型建立的实验研究,对其进行分析评价,总结出国内复制支气管哮喘气道重塑动物模型的特点,为研究人员对实验方法的选择提供一定的借鉴。