巨噬细胞极化的转录调控及其对相关疾病影响的研究进展

巨噬细胞作为固有免疫和适应性免疫的重要组成成分,在全身的新陈代谢、血管形成、细胞凋亡和抗肿瘤等方面具有重要的调节作用,这与其可塑性和异质性有关联。当受到环境刺激时,巨噬细胞可分化成具有不同功能的表型(即极化)。由于巨噬细胞极化对相关疾病的发生发展具有重要影响,调控巨噬细胞极化可为一些临床疾病的治疗提供方法,因此本文就巨噬细胞极化的转录调控及其与相关疾病的关系进行综述。     

基于巨噬细胞极化探讨寒热并用法治疗溃疡性结肠炎的作用机制

巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞在溃疡性结肠炎中发挥关键作用。巨噬细胞极化是其根据周围环境转变不同表型的动态过程,一般分为两个表型:经典激活的M1型巨噬细胞和替代激活的M2型巨噬细胞。当巨噬细胞极化为M1型时,炎症反应启动,介导组织损伤;当巨噬细胞极化为M2型时,发挥抗炎、修复组织损伤作用。在一定条件下,二者状态可以相互转化,因此巨噬细胞不同的极化表型是炎症发展与转归的"风向标",而调节巨噬细胞极化状态无疑是治疗溃疡性结肠炎的重中之重。本虚标实、寒热错杂乃溃疡性结肠炎基本病机,故治疗上,当寒热同用、疏理气机、调和阴阳,代表方半夏泻心汤、乌梅丸。半夏泻心汤可能通过抑制巨噬细胞向M1型极化,从而减轻炎症反应;乌梅丸不仅可以减少M1型促炎巨噬细胞,同时增加M2型抗炎巨噬细胞的表达,恢复促炎/抗炎轴的平衡。通过中医寒热并用法调节巨噬细胞极化的动态平衡是治疗溃疡性结肠炎的一条可行之径。     

巨噬细胞炎症极化在类风湿关节炎中的作用

巨噬细胞是一种功能性可塑性细胞,可通过产生不同种类的细胞因子、趋化因子和生长因子来调节免疫和炎性反应。在体内外不同细微环境因素的影响下,巨噬细胞还可以被诱导呈现不同的表型、功能,即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞,这一过程被称为巨噬细胞炎症极化,M1/M2型巨噬细胞炎症极化的不平衡在RA的发展中起着至关重要的作用。因此,通过有效合理的干预,使M1/M2型巨噬细胞恢复动态平衡,是RA防治的新治疗思路。     

肺组织巨噬细胞与支气管哮喘关系的研究进展

支气管哮喘(哮喘)是临床常见的慢性气道炎症性疾病,多种细胞及其组分参与哮喘发病。肺组织巨噬细胞是呼吸道中重要的免疫细胞,在不同疾病环境下具有不同的表型与生物学功能。目前针对肺组织中巨噬细胞不同表型及其功能分析的研究还不够完善。发生哮喘时肺组织巨噬细胞会发生表型改变。M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞极化的分子介质调节机制尚不完全清楚,有数条信号通路与这一过程相关。     

自噬在巨噬细胞极化中的作用研究进展

自噬广泛发生在真核细胞内,是清除细胞内功能异常的细胞器、病原体和错误折叠的蛋白质等有害大分子物质的重要途径,在维持细胞内环境稳态中发挥重要作用[1] ,自噬功能失调与许多疾病的发生、发展有关. 巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成部分,在防御、炎症、修复和代谢等生理及病理过程中发挥重要作用. 同时巨噬细胞也是一种异质性细胞,在不同刺激下可活化成为不同类型( M1、M2 型巨噬细胞) ,称之为巨噬细胞极化[2]. 两种极化类型的巨噬细胞发挥不同的生物学效应. 本文对近年来自噬与巨噬细胞极化之间关系的研究进展作一综述.     

巨噬细胞在颅内动脉瘤发生发展中的作用研究进展

大量研究表明慢性炎性反应是颅内动脉瘤（IA）形成和破裂的核心环节，作为IA病变中最多见的炎症细胞，巨噬细胞通过多种途径调控IA的发生、发展。骨髓来源单核细胞分化而来的巨噬细胞及组织固有巨噬细胞浸润血管壁；浸润后的巨噬细胞受不同刺激极化为以M1型和M2型巨噬细胞为主的各类极化表型；各种极化表型的巨噬细胞既能通过释放细胞因子和调控其他免疫细胞调控炎性反应，也能释放不同细胞因子作用于细胞外基质重塑过程，从而调控颅内动脉瘤的发生、发展。临床上，以巨噬细胞为靶点的检测和治疗手段已取得一定进展。本文为深入理解IA发病机制和寻找阻止颅内动脉瘤形成和破裂的药物治疗提供理论依据。     

巨噬细胞功能M1/M2极性化在心血管疾病中的研究进展

巨噬细胞是先天免疫系统的主要细胞,具有可塑性和异质性,在机体的免疫应答、组织稳态、重塑等多方面发挥重要功能。根据功能极性可分为M1(促炎)和M2(抗炎)2个亚型。M1/M2巨噬细胞在响应局部微环境的刺激反应过程中,通过改变其功能极化,获得特定的功能表型并分泌不同的细胞因子。巨噬细胞通过改变代谢重编程以适应其功能变化。M2巨噬细胞以氧化磷酸化和脂肪酸为能量代谢的主要方式,而M1巨噬细胞为无氧糖酵解。目前研究发现在心血管疾病中,巨噬细胞可能通过其功能极性变化引起巨噬细胞激活、组织浸润、释放促炎性细胞因子而参与心血管疾病的发生。本文对巨噬细胞功能极化、代谢重编程在心血管疾病中的作用进行综述。     

SIRT1调节巨噬细胞极化的机制及其在相关疾病中的作用

沉默信息调节因子1(SIRT1),是依赖于NAD+的去乙酰化酶,具有高度保守的催化结构域,通过对多种底物进行去乙酰化作用,在机体内参与一系列生物学活动.巨噬细胞是一种具有吞噬能力并能分泌多种炎症因子的细胞,其发生极化的机制与多种临床疾病的发生、发展密切相关.SIRT1可调节巨噬细胞的增殖、转化与自我更新功能,并可通过对巨噬细胞极化功能的调节,参与多种临床疾病的发生与调节.本文就SIRT1调节巨噬细胞极化的机制及其通过调节巨噬细胞极化在相关临床疾病的作用进行综述.     

肿瘤相关巨噬细胞在肝癌中的作用及靶向治疗研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中浸润的一种重要的免疫细胞.在不同的刺激因素作用下,可以向经典激活型巨噬细胞(M1型)或选择性激活型巨噬细胞(M2型)极化.TAM主要具有M2型巨噬细胞表型,在肝癌的生长及转移中发挥重要作用.本文就TAM在促进肝癌血管生成、浸润转移等过程的相关分子机制及靶向治疗肝癌的研究进展作一综述.     

巨噬细胞在炎症诱发肿瘤中的作用

巨噬细胞是炎症细胞中重要一群,而极化的Ml和M2巨噬细胞是巨噬细胞功能表现的两个极端。其中浸润到肿瘤组织的巨噬细胞又称肿瘤相关巨噬细胞(TAM),受肿瘤诱导产生的细胞因子的影响使巨噬细胞表现出M2型表型,这些极化的巨噬细胞在破坏适应性免疫反应和促进肿瘤生长与进展方面具有重要作用。因而研究TAM在肿瘤进程中的功能状态和动态变化具有重要意义,TAM有望成为肿瘤治疗的新靶点。     

巨噬细胞亚群与胰岛素抵抗的研究进展

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素之一。在2型糖尿病胰岛素抵抗的发生、发展中,巨噬细胞起到了非常关键的作用。巨噬细胞是具有可塑性和多能性的细胞群体,在体内外不同微环境诱导下可极化为功能截然不同的细胞亚型。根据活化状态和功能不同,目前主要分为M1型和M2型,M1型主要发挥促炎性作用,M2型主要发挥抗炎性作用,两者在肥胖诱导胰岛素抵抗的发生、发展中分别起到促进和抑制的作用。     

基于外泌体介导的巨噬细胞极化探讨针刺治疗慢性阻塞性肺疾病的潜在机制

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)以肺结构退行性病变、炎症和纤维化为特征, 是危害人类健康的重要呼吸系统疾病。与服用药物相比, 针刺能够改善呼吸困难, 提高患者的运动耐力以及机体免疫力且副作用较小, 但其作用机制尚不明确。炎症机制在COPD的发生中十分重要, 其中巨噬细胞是重要的炎症参与者，巨噬细胞极化在COPD的发病过程中具有关键作用。外泌体为可由多种细胞分泌的纳米级双层膜囊泡, 能够介导细胞间或器官间通讯, 调节细胞功能或细胞活动。据报道外泌体参与巨噬细胞极化, 具有调节炎症的作用。在影响COPD发生发展的机制研究中, 外泌体作为重要的突破点已受到越来越多的关注。因此主要从外泌体参与巨噬细胞极化角度出发, 阐释COPD的发病机制以及分析针刺通过调控外泌体, 参与巨噬细胞极化, 从而治疗COPD的可行性。      

胃癌微环境中M2亚型巨噬细胞对胃癌间充质干细胞促肿瘤作用的影响

目的 探讨胃癌微环境中M2亚型巨噬细胞对人胃癌间质干细胞(GC-MSCs)发挥促胃癌作用的影响.方法 采用氯磷酸盐脂质体清除BALB/c裸鼠体内巨噬细胞,观察并记录巨噬细胞清除前后GC-MSCs与胃癌细胞共注射组裸鼠的肿瘤体积和质量.收集各组裸鼠及胃癌患者肿瘤组织,反转录PCR (RT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)分别检测M2亚型相关基因转录及蛋白表达情况.体外共培养实验验证GC-MSCs对巨噬细胞极化的调节作用.结果 体内巨噬细胞清除可明显抑制GC-MSCs共注射组肿瘤的生长(P=0.009).此外,GC-MSCs共注射组裸鼠及胃癌患者肿瘤组织中M2亚型巨噬细胞相关蛋白的转录与表达水平均明显高于对照组或对应癌旁组织.与GC-MSCs直接接触培养72 h后,THP-1来源人巨噬细胞中M2亚型巨噬细胞相关蛋白表达明显上调.结论 胃癌微环境中M2亚型巨噬细胞在GC-MSCs的促胃癌效应中发挥关键作用.     

M2巨噬细胞对新生乳鼠受损心脏组织的再生和修复机制

目的 以受损心脏完全再生的新生乳鼠为模型,探究极化巨噬细胞是否对心肌再生和修复产生影响。方法 采用数字表法随机选取新生健康乳鼠并于出生后第1天或第7天行心尖切除术,切除后直接将体外极化的M1或M2型巨噬细胞注射到切除部位,根据是否注射巨噬细胞及细胞类型进行分组。术后7 d处死动物,采用组织学方法评价心肌修复情况、免疫组织化学和分子生物学分析检测相应心肌区域交感神经和血管生成情况。结果 与对照组相比,M1巨噬细胞通过加重炎性反应抑制心肌修复。M2巨噬细胞通过减轻炎性反应、刺激交感神经和增强受损心肌组织的血管生成,显著改善心肌再生和修复。M2巨噬细胞植入后,损伤区血管内皮生长因子和神经生长因子浓度均呈剂量依赖性升高。结论 M2巨噬细胞在体内可促进心肌的再生和修复,提示调节巨噬细胞极化可能为心脏疾病提供一种新的治疗策略。     

负向免疫调节分子TIPE2调控巨噬细胞亚型治疗狼疮小鼠的研究

目的 探讨肿瘤坏死因子诱导蛋白8样因子-2(TIPE2)调控系统性红斑狼疮(SLE)巨噬细胞极化的 作用和对实验狼疮小鼠的治疗作用.方法 将小鼠分别用活化淋巴细胞来源的DNA(ALD-DNA)诱导狼疮小鼠模型 ,分为AAV-scr组和AAV-TIPE2组,从小鼠尾静脉注射AAV-TIPE2或AAV-scr病毒溶液.检测极化的巨噬细胞 TIPE2 mRNA和蛋白表达、小鼠血清抗dsDNA抗体滴度、尿蛋白及肾病理指数.结果 (1)转染AAV-TIPE2细胞的 TIPE2 mRNA和蛋白表达水平分别是AAV-scr组的(13.5±1.6)倍和(10.8±1.6)倍;(2)AAV-TIPE2组M2巨 噬细胞特异分子MGL+为59.6%,AAV-scr组MGL+细胞为8.4%;AAV-TIPE2与AAV-scr转染的巨噬细胞M2/M1比 值之比为16;(3)重组TIPE2基因的腺病毒相关载体在转染HEK-293中稳定表达,小鼠体内外实验证实AAV-TIPE2能诱导ALD-DNA狼疮小鼠巨噬细胞向M2极化;(4)AAV-TIPE2组血清抗dsDNA抗体、尿蛋白及肾病理等活 动指标明显低于AAV-scr组(P<0.01).结论 TIPE2诱导巨噬细胞极化为M2表型,缓解ALD-DNA诱导狼疮小鼠的 病情,可以作为ALD-DNA诱导狼疮小鼠的一种有前景的治疗方法.     

巨噬细胞表型偏移相关标志物在大鼠心肌梗死区的动态表达

目的:探讨急性心肌梗死(AMI)后梗死区巨噬细胞表型偏移相关标志物的动态变化规律。方法:Wistar大鼠随机分为心肌梗死组和假手术组。心肌梗死组采用开胸并结扎左冠状动脉前降支的方法建立AMI模型。假手术组仅开胸并穿结扎线,不结扎前降支。在心肌梗死模型建立后6 h、24 h以及6 d分别处死一批大鼠(每组每个时间点3～4只)。实时定量PCR法分别测定梗死区巨噬细胞M1偏移的2个标志物[趋化因子配体-2(Ccl2)和趋化因子配体-5(Ccl5)]及M2偏移的2个标志物[精氨酸酶-1(Arg-1)和白介素-10(IL-10)]的mRNA表达水平。结果:与假手术组相比,心肌梗死组梗死区心肌组织M1偏移的标志物Ccl2表达水平在6 h升高,24 h达到高峰,分别是假手术组的2.3倍和4.29倍(P<0.05)。Ccl5表达量在24 h升高达到假手术组的2倍(P<0.05)。M2偏移的标志物Arg-1和IL-10的表达水平在24 h和6 d明显升高。Arg-1在24 h较假手术组升高了14.5倍,并持续升高至6 d(P<0.05);IL-10在24 h和6 d分别较假手术组升高了10.3倍和2.9倍(P<0.05)。结论:AMI发生后,浸润于梗死区的巨噬细胞表型呈动态偏移,由促炎症表型(M1偏移)向促修复表型(M2偏移)转化。     

脂肪组织巨噬细胞极化调控的研究进展

脂肪组织巨噬细胞(ATM)向M1型极化是肥胖时脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗发生的关键因素。肥胖时脂肪组织高脂质的微环境活化巨噬细胞,激活Akt/PKB和JNK等信号通路导致ATM极化。巨噬细胞的靶向治疗、降糖药物、饮食和生活方式的改变及减重手术等干预方法均能调控巨噬细胞极化,减轻脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。因此,ATM 可能成为治疗T2DM的靶点。本文就ATM极化调控的研究进展进行综述。     

铁离子通过ROS-乙酰化P53促进巨噬细胞M1型极化

目的 探讨铁离子在促进巨噬细胞向促炎型表型(经典激活型,M1)极化的具体机制.方法 Western blot、qRT-PCR、流式细胞术(FCM)、组织免疫荧光、ROS探针(DCFH-DA)分别检测巨噬细胞极化指标(IL-1β、TNF-α、IL-10、TGF-β、CD86及CD206等)、p53、乙酰化p53和细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平;通过还原性谷胱甘肽(reduced glutathione hormone,GSH)和P300/CBP乙酰化转移酶抑制剂(C646)分别处理巨噬细胞后,观察巨噬细胞的极化状态;通过皮下注射H22肝癌细胞,建立BALB/c裸鼠皮下H22肝癌细胞模型,给予铁剂处理后,观察肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)极化状态.结果 铁剂处理促鼠源性巨噬细胞(RAW 264.7)向M1型极化并高表达乙酰化P53(P ＜0.05);抑制p300/CBP乙酰化转移酶,能够明显抑制p53乙酰化、减弱M1极化效应(P＜0.05);小鼠皮下瘤模型中,经铁剂处理后,小鼠皮下瘤组织中CD86高表达、CD206低表达,并有更多的ROS产生.结论 细胞内铁过载促巨噬细胞向M1型极化,其机制可能与ROS产生,提高p300/CBP乙酰化转移酶活性,促进p53乙酰化有关.