TGF-β1与BMP-7在肾间质纤维化中的作用

转化生长因子-β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,介导多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生发展,其中TGF-β1-Smads是最重要的信号转导途径.骨形态发生蛋白-7(BMP-7)是TGF-β细胞因子超家族的一员,通过Smad细胞间信号通路拮抗TGF-β1的致肾纤维化作用.     

TGF-β_1与CTGF在肾间质纤维化中的作用

肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,以大量的细胞外基质在肾间质和肾小管聚集为特征,是多种原因共同作用的结果,其中与多种细胞因子有关。研究表明,多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生、发展。转化生长因子β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,TGF-β1/Smad信号转导通路介导TGF-β1的致纤维化作用。结缔组织生长因子是由TGF-β1诱导产生的一种新的致纤维化蛋白,是TGF-β1的下游因子,在肾脏纤维化中发挥重要作用,并已成为研究的新热点。     

补肾解毒通络方对肾间质纤维化大鼠TGF-β1 BMP-7表达的影响

目的：观察补肾解毒通络方对肾间质纤维化大鼠转化生长因子-β1（TGF-β1）、骨形态发生蛋白-7（BMP-7）及两者mRNA表达的影响。方法：通过腺嘌呤灌胃建立大鼠肾间质纤维化模型,利用免疫组织化学方法、半定量RT-PCR分别检测大鼠肾脏TGFβ1、BMP-7及两者mRNA的表达。结果：补肾解毒通络方能下调TGF-β1和TGF-β1mRNA的表达、上调BMP-7和BMP-7mRNA的表达,治疗组与模型组比较有统计学差异（P〈0.01）。结论：补肾解毒通络方可以通过下调TGF-β1和TGF-β1mRNA表达、上调BMP-7和BMP-7mRNA的表达来减轻肾间质纤维化。     

傣药雅盼对单侧输尿管梗阻大鼠TGF-β1/Smads信号转导通路的影响

目的 观察傣药雅盼对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠转化生长因子(TGF)-β1/Smads信号转导通路的影响,从而探讨该药对肾间质纤维化抑制作用的可能机制.方法 120只雄性大鼠行单侧输尿管结扎建立UUO大鼠模型,生理盐水灌胃或给药28 d后收集血清检测尿素氮(BUN)、肌酐(Scr),处死大鼠,取其肾组织行HE染色和Masson染色,免疫组织化学法检测TGF-β1、Smad2、Smad7在肾组织的表达;反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测mRNA的表达;Western blot检测蛋白表达.结果 傣药雅盼各剂量组能降低大鼠BUN、Scr水平,并减轻肾小管-间质炎性细胞及肾间质纤维化程度,同时使TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白表达上调(P＜0.05),而Smad7 mRNA和蛋白表达下调(P＜0.05).结论 傣药雅盼备浓度组均可以在一定程度抑制Smad2 mRNA的表达,上调Smad7 mRNA的表达,通过干预TGF-β1/Smads信号转导通路抑制了TGF-β1在肾组织的表达从而对UUO大鼠肾间质纤维化.     

姜黄素通过TGF-β/Smads信号通路对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化抑制作用

目的:探究姜黄素通过TGF-β/Smads信号通路对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化的抑制作用.方法:将40只健康SD大鼠按随机数字表法平均分为假手术组、模型组、低剂量组和高剂量组.使用夹闭法松开肾蒂的方法复制肾缺血再灌注大鼠模型.检测血清中血清肌酐(serum creatinine,Scr)和尿素氮(urea nitrogen,BUN)水平、肾组织胶原含量、肾组织的病理变化以及肾脏中转化生长因子-β1 (transforming growth factor β1,TGF-β1)、Smad3和Smad7蛋白表达水平.结果:假手术组肾小管形态正常,模型组肾小管间质呈现明显的病理变化,低剂量组和高剂量组肾小管间质纤维病理变化明显改善,且高剂量组改善程度高于低剂量组;模型组的肾小管间质纤维化评分、Scr、BUN、胶原含量、TGF-β1和Smad3明显高于假手术组,Smad7明显低于假手术组(P＜0.05);低剂量组和高剂量组肾小管间质纤维化评分、Scr、BUN、胶原含量、TGF-β1和Smad3均明显低于模型组,Smad7明显高于模型组(P＜0.05);高剂量组肾小管间质纤维化评分、Scr、BUN、胶原含量、TGF-β1和Smad3评分明显低于低剂量组,Smad7明显高于低剂量组(P＜0.05).结论:姜黄素对肾缺血再灌注后肾小管间质纤维化具有抑制作用,其作用机制可能为抑制TGF-β/Smad信号转导通路.     

白藜芦醇对慢性肾衰竭大鼠肾脏组织BMP-7、TGF-β_1、Smads信号通路表达的影响

目的:观察白藜芦醇对慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF)大鼠肾脏组织BMP-7、转化生长因子-β_1(transforming growth factor-β_1,TGF-β_1)、Smads信号通路表达的影响,分析其延缓CRF进展及抗肾间质纤维化的机制。方法:采用腺嘌呤制作CRF大鼠模型,随机分为模型组、氯沙坦组、白藜芦醇低剂量组和白藜芦醇高剂量组,另取8只正常大鼠作为空白对照组。观察大鼠治疗后血清肌酐、尿素氮水平;采用RT-PCR法检测肾脏组织内TGF-β_1mRNA表达水平,采用免疫组织化学法检测BMP-7、TGF-β_1、Smad6的蛋白表达,采用Western blot检测BMP-7、Smad6蛋白的表达,比较大鼠肾脏组织BMP-7、GF-β_1、Smads信号通路表达。结果:氯沙坦组、白藜芦醇低剂量组、白藜芦醇高剂量组肌酐、尿素氮均明显低于模型组(P0.05);氯沙坦组、白藜芦醇低剂量组、白藜芦醇高剂量组TGF-β_1mRNA表达水平均明显低于模型组,差异有统计学意义(P0.05);白藜芦醇低剂量组TGF-β_1mRNA表达水平低于氯沙坦组(P0.05);与模型组比较,氯沙坦组、白藜芦醇低剂量组、白藜芦醇高剂量组BMP-7、Smad6蛋白表达均有提高,差异有统计学意义(P0.05);与氯沙坦组比较,白藜芦醇低剂量组BMP-7、Smad6蛋白表达提高更为明显(P0.05);白藜芦醇低剂量组和高剂量组BMP-7、Smad6蛋白比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论:白藜芦醇通过增强BMP-7和Smad6蛋白的表达,减弱TGF-β_1的表达,对TGF-β_1信号向核内转导的通路进行抑制,起到减轻肾间质纤维化、保护肾脏功能的目的。     

TGF-β_1/Smad信号转导通路对肾间质纤维化的影响

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭的共同通路,以肾间质中细胞及胶原成分集聚增多、伴有肾小管萎缩或扩张、变形及肾小管和间质毛细血管的丧失为特征[1]。近年的研究发现,TGF-β1/Smad信号转导通路在肾纤维化的发生、发     

TGF-β/Smads信号转导通路与肾间质纤维化的关系

Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β参与肾纤维化的各个环节,如增加细胞外基质(ECM)的合成、抑制ECM的降解;增强细胞表面的受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;TGF-β的自我诱生作用,即在损伤部位释放TGF-β可诱导细胞产生更多的TGF-β,从而在局部放大了其生物学作用。TGF-β介导的肾纤维化可为Smad2、Smad3激活,而为Smad7所阻断,通过提高Smad7的表达以阻断TGF-β信号转导途径可能为治疗肾纤维化的一种手段。通过对Smads介导的TGF-β胞内信号转导的深入研究,可以有助于对肾脏纤维化发病机制的理解,从而探索新的治疗途径和开发临床新药物。     

罗格列酮对肾间质损伤的防护作用及其机制

目的探讨罗格列酮对肾间质纤维化的保护作用及其机制。方法以大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)为模型,在不同的时间点(3d、7d、14d)观察梗阻侧肾间质基质含量;各组肾皮质间质巨噬细胞浸润情况;致纤维化的转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达情况;肾皮质多种与肾脏纤维化相关的结缔组织生长因子(CTGF)、骨形态发生蛋白7(BMP7)、Smad6信号蛋白等的mRNA表达及BMP7、PAI1的蛋白表达。结果罗格列酮能改善UUO所致的肾间质纤维化程度(P<0.05);显著减少间质巨噬细胞浸润数量;下调肾脏组织TGF-β1的表达(P<0.05);减少TGF-β1下游致纤维化因子CTGF及PAI1的表达;同时上调TGF-β1信号传导中抑制性因子BMP7和Smad6的表达(P<0.05)。结论罗格列酮能保护UUO所致的肾间质炎症和纤维化损伤。其可能的作用机制包括抑制肾间质炎症细胞浸润;减少TGF-β1表达、阻止TGF-β信号传导、抑制TGF-β1下游效应因子CTGF和PAI1的表达,增加抗纤维化抗炎作用的BMP-7蛋白表达等,从而从多层面阻断TGF-β1的致纤维化作用。     

依那普利对大鼠肾间质损害中骨成形蛋白-7及其受体表达的影响

目的 研究血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织骨成形蛋白-7(BMP-7)及其受体BMPR-Ⅱ、ALK-2、ALK-3、ALK-6表达的影响.方法 采用单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠模型,治疗组于造模前24 h～造模后7 d以依那普利10 mg/(kg·d)灌胃,另设假手术组为正常对照,造模7天后,应用免疫组织化学法观察肾脏BMP-7、TGF-β1蛋白表达,半定量RT-PCR法检测肾脏BMP-7及其受体BMPR-Ⅱ、AIX-2、ALK-3、ALK-6mRNA表达水平.结果 与假手术对照组相比,UUO大鼠肾脏BMP-7及其受体BMPR-Ⅱ、ALK-2和ALK-3mRNA表达明显减少,TGF-β1蛋白表达明显增高,而给予依那普利治疗后能够显著上调BMP-7及其受体BMPR-Ⅱ、ALK-2和ALK-3的表达,下调TGF-β1的表达,减轻肾间质纤维化.结论 依那普利可显著上调BMP-7及其受体表达,减轻梗阻肾间质纤维化,这一作用可能与抑制TGF-β1的致纤维化活性有关.     

TGF-β_1/Smads信号通路与糖尿病心肌纤维化

转化生长因子β1(TGF-β1)是细胞外基质最重要的调节因子,也是目前已知的与组织纤维化关系最密切的细胞因子,它通过Smad信号途径、蛋白激酶C途径、分裂原活化蛋白激酶途径发挥生物学作用。近年研究发现,TGF-β1/Smads信号通路与心肌纤维化的发生和发展密切相关,深入研究有助于为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。现就TGF-β1/Smads信号转导通路与糖尿病心肌纤维化的关系进行综述。     

基于TGF-β1/Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展

组织器官纤维化是多种细胞因子、多条信号通路共同作用的产物,转化生长因子β1(TGF-β1)几乎参与了纤维化发生进展的全过程,是当前最强促纤维化细胞因子之一。TGF-β1主要通过TGF-β1/Smads信号通路发挥促纤维化作用,近年来关于该信号通路的研究成果不断增多。中医药因其成分复杂、靶点多样、不良反应少等优势被广泛应用于临床相关疾病的防治。中药复方、中药单体化合物的分子生物学研究也在如火如荼地开展,通过借助现代科学技术手段阐释中药的具体作用靶点及信号通路调控方式,可进一步明确中药疗效机理,对于中医药的科普与推广具有促进推动作用。该文阐述了TGF-β1/Smads信号通路的结构及其对纤维化的调控机制,并系统总结了近年来中医药通过干预TGF-β1/Smads信号通路改善、延缓多种脏器及组织纤维化的具体作用方式和可能机制,为今后纤维化性疾病的中医药靶向精准治疗提供参考。     

骨形成蛋白-7对肾小管上皮细胞转分化及结缔组织生长因子表达的影响

目的 观察骨形成蛋白-7(BMP-7)对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导人近端肾小管上皮细胞(HK-2)向间充质细胞转分化(EMT)及表达结缔组织生长因子(CTGF)的影响,探讨其抑制、逆转肾间质纤维化的可能机制.方法 将体外培养的HK-2细胞分为对照组,3 ng/ml TGF-β1组,TGF-β1同时加不同浓度BMP-7(100～400 ng/ml)组.相差显微镜观察细胞形态改变;间接免疫荧光测定E-cadherin的表达;RT-PCR和Western印迹分别检测α-SMA、E-cadherin、CTGF mRNA和蛋白的表达.结果 3 ng/ml TGF-β1刺激48 h后,HK-2细胞由立方形铺路石样转变为梭形长条样;去除TGF-β1,再加入200 ng/ml BMP-7干预48 h,可见到大部分细胞逆转回原来的形态.免疫荧光显示,E-cadherin蛋白在正常HK-2细胞质膜高表达;3 ng/ml TGF-β1刺激后,E-cadherin表达明显减弱;去除TGF-β1,再加入200 ng/ml BMP-7干预后,E-cadherin表达重新恢复.RT-PCR及Western印迹显示,3 ng/mlTGF-β1刺激48 h后,α-SMA mRNA及蛋白表达明显上调、E-cadherin mRNA及蛋白表达明显减少,同时CTGF mRNA及蛋白表达明显增加(P<0.01);BMP-7与TGF-β1共同刺激48 h后,BMP-7呈剂量依赖性抑制TGF-β1诱导下α-SMA mRNA及蛋白的表达,并逐渐恢复E-cadherin mRNA及蛋白的表达,同时下调CTGF mRNA及蛋白的表达,400 ng/ml BMP-7组与TGF-β1组相比差异有统计学意义(P<0.01).结论 BMP-7能阻断并逆转TGF-β1诱导的EMT,下调CTGF的表达,这可能是其逆转肾间质纤维化的重要作用机制.     

骨形态发生蛋白7在肾脏发育及肾脏疾病中的作用

骨形态发生蛋白7(BMP-7)作为一种成骨蛋白,是转化生长因子β超家族的成员。BMP-7起初被认为具有诱导骨的生成,随后发现其具有明显的肾脏保护作用。在肾脏发育过程中,BMP-7可以诱导输尿管芽的发生及肾小球的形成。此外,在肾脏疾病中BMP-7可以通过Smad通路拮抗转化生长因子β诱导的肾小管上皮细胞间充质转分化,而在肾脏纤维化、糖尿病肾病等肾脏疾病中发挥重要作用。     

Effects of Tanshinone ⅡA on Transforming Growth Factor β1-Smads Signal Pathway in Renal Interstitial Fibroblasts of Rats

The effects of tanshinone ⅡA (TSN) on transforming growth factor β1 (TGFβ1) signal transduction in renal interstitial fibroblasts of rats were studied in order to investigate its mechanism in prevention of renal interstitial fibrosis. Rat renal fibroblasts of the line NRK/49F were cultured in vitro, stimulated with 5 ng/mL TGFβ1 and pretreated with 10-6, 10-5, 10-4 mol/L TSN respectively. The mRNA levels of fibronectin (FN) were examined by RT-PCR. The protein expression of FN and Smads was detected by Western blot. TGFβ1 induced the expression of FN mRNA and Smads in a time-dependent manner in a certain range. Compared with pre-stimulation, the FN mRNA and protein levels were increased by 1.1 times and 1.5 times respectively (P<0.01, P<0.01), and the protein expression of phosphorylated Smad2/3 (p-Smad2/3) increased by 7 times at the end of TGFβ1 stimulation (P<0.01). TSN pretreatment may down-regulate the FN and p-Smad2/3 expression in a dose-dependent manner. 10-6 mol/L TSN pretreatment had no effect on the FN and p-Smad2/3 expression (both P>0.05). After pretreatment with 10-5 and 10-4 mol/L TSN, the FN mRNA levels were decreased by 28.1% and 43.8% respectively (P<0.05, P<0.01), the FN protein levels were decreased by 40% and 44% respectively (P<0.05, P<0.05), and the p-Smad2/3 protein expression were decreased by 40% and 65% respectively (P<0.05, P<0.01). The inhibitory effect of TSN on renal interstitial fibrosis may be related to its blocking effect on TGFβ1-Smads signal pathway in renal intersti- tial fibroblasts.     

TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病

转化生长因子β(TGF-β)家族广泛存在于生物体内,它对于组织器官纤维化起着重要作用。smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β/smads信号通路与糖尿病肾病关系密切,并且存在多种负反馈调节机制,例如包膜受体水平,胞内smad蛋白及核内转录因子水平的反馈调节。深入了解TGF-β/smad信号通路的负性调节机制对于糖尿病肾病的防治至关重要。本文就TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病予以综述。