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相似文献
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1.
卵巢癌是导致女性死亡的主要癌症之一,死亡率在妇科癌症中居高不下.聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭同源重组修复缺陷的肿瘤细胞,包括乳腺癌易感基因(BRCA)突变的癌细胞,这种机制被称为协同致死效应.目前已有3个PARP抑制剂被FDA批准用于治疗晚期BRCA突变的卵巢癌.本文旨在阐述PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制,并对已进入临床试验阶段的PARP抑制剂进行综述,以期为开发新的卵巢癌治疗药物提供参考.  相似文献   

2.
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)在生物体中发挥着强大的生理功能,包括DNA损伤修复,维持基因组稳定性,调节细胞增殖、分化、死亡,等。目前PARP抑制剂在乳腺癌易感基因BRCA1/2突变的肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中得到了广泛应用。但对于其他恶性肿瘤以及对PARP抑制剂产生耐药的人群,PARP抑制剂有一定的局限性。本文通过分析总结PARP抑制剂在肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、白血病及宫颈癌中的临床前及临床研究进展,同时针对PARP抑制剂耐药情况,总结其与其他抗肿瘤药物如DNA损伤修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物以及其他化疗药物联用解决耐药的策略,为未来PARP抑制剂的临床应用提供参考依据。  相似文献   

3.
乳腺癌易感基因(BRCA) 1/2突变是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的主要危险因素,BRCA突变携带者易患妇科恶性肿瘤,尤其是高级别浆液性卵巢癌。BRCA突变产生的DNA修复通路缺陷使卵巢癌患者对铂类化疗和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂等高度敏感。BRCA突变检测是卵巢癌风险评估、预后、治疗和预防的关键步骤,与卵巢癌的预后关系密切。PARP抑制剂可用于多种DNA损伤的修复,有效治疗卵巢癌。由于BRCA突变产生的DNA修复通路缺陷使其对铂类化疗和PARP抑制剂等高度敏感,可作为铂类化疗后复发性卵巢癌的维持治疗。  相似文献   

4.
肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复,从而导致其对抗肿瘤药物和放疗产生耐药性,而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果,其与替莫唑胺联用治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。  相似文献   

5.
<正>DNA在遭受电离辐射、类辐射性药物、化学损伤等刺激后会发生DNA双链断裂(Double-strand break,DSB),此时DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)调控激活一系列细胞周期检查点、DNA修复网络并促使凋亡反应发生,以确保精确修复损伤位点,维持基因的完整性。许多研究报道,受体相关蛋白80(receptor-associated protein 80,RAP80)在DNA损伤反应中有着重要作用,可促使一系列修复蛋白定位到正确的DNA损伤位点。现对RAP80在DNA损伤反应中的作用综述如下。  相似文献   

6.
三阴性乳腺癌存在DNA修复缺陷,这让DNA修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可能成为一种潜在的靶向治疗药物。最近在《新英  相似文献   

7.
向小卫  韩继媛 《医学综述》2012,(21):3635-3636
除草剂百草枯中毒目前仍是一个主要的医学问题,由于固有的毒性和缺乏有效的治疗方法,百草枯中毒的病死率很高。百草枯产生活性氧类,通过脂质过氧化反应、激活核因子κB、线粒体损伤和细胞凋亡在许多器官造成细胞损伤。百草枯中毒的抢救主要是常规和对症治疗,包括减少毒物的吸收(洗胃、活性炭吸附)、加快毒物的排泄(导泻、利尿、血液透析/血液灌流)以及药物治疗(维生素C/E、谷胱甘肽等),总体疗效仍不满意。  相似文献   

8.
器官移植已成为治疗终末期器官衰竭患者的主要手段,为避免术后排斥反应的发生和发展,患者术后需终生服用大量免疫抑制药物.尽管免疫抑制剂的应用有效地预防了急性排斥反应的发生,但其在实体器官移植患者中仍有引起潜在严重并发症的可能.此外,尽管长期服用免疫抑制药物,大多数移植患者仍会因急性或慢性移植物损伤引起移植器官功能障碍.虽然最初的排斥反应由宿主机体获得性免疫系统中T淋巴细胞引起,但最新证据表明天然免疫系统在移植物排斥反应发展过程中也起着重要作用.天然免疫识别由多个不同蛋白质家族的受体启动,其中包括Toll样受体(TLRs)家族.TLRs能够特异性地识别一系列病原微生物和内源性介质,激活天然免疫系统.TLRs的发现使人们对器官移植术后引起及调节炎症反应的分子机制有了新的认识.TLRs活化可以激活获得性免疫系统,导致移植物的缺血再灌注损伤、急性排斥和慢性排斥反应,同时可通过TLRs诱导免疫耐受..TLRs作为干预治疗的潜在目标开始受到人们青睐.本文总结TLRs和及其配体的结构和功能特点,重点探讨目前在动物实验及临床器官移植中TLRs对缺血再灌注损伤、移植排斥和免疫调节的作用.  相似文献   

9.
氧化应激及其介导的细胞凋亡在糖尿病肾病中的作用   总被引:2,自引:8,他引:2  
氧化应激产生的活性氧簇(ROS)在糖尿病肾病(DN)的发病机制中起重要作用.ROS通过激活线粒体、DNA氧化损伤、NF-κB及影响基因表达等途径诱导细胞凋亡,促进DN病的发生发展.减少ROS的生成及阻断ROS产生后所激活的细胞凋亡途径可成为治疗DN的新靶点.  相似文献   

10.
在脑缺血再灌注损伤过程中,脑组织的缺血缺氧导致氧化应激反应,产生的氧自由基可通过某些途径如脂质过氧化、蛋白质变性造成细胞坏死;线粒体、内质网途径、死亡受体途径的激活及直接的DNA损伤等导致细胞凋亡;炎症瀑布级联反应以及细胞信号调节等途径造成细胞死亡。目前实验研究发现,通过抗氧化剂、细胞凋亡抑制剂、抗炎、干扰细胞信号调节的药物以及中医药针灸等,可以缓解脑缺血再灌注损伤。本文综述了脑缺血再灌注损伤相关的实验研究,为临床脑缺血患者的治疗提供实验依据。  相似文献   

11.
Polyadenosylation of nuclear enzymes is well known to regulate the cellular repair capacity after DNA damage. PARP mediates the transfer of poly-ADP-ribose moieties on itself and other nuclear proteins by the breakdown of NAD+. The present study investigated how modulation of PARP activity interferes with cell death induced by two different alkylating agents used in cancer chemotherapy. 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidinium (MNNG) decreased cellular reduction capacity (WST-1 assay) in HL60 and CCRF-CEM cells, accompanied by increased activity of PARP and depletion of intracellular NAD+ and ATP. Pretreatment with the PARP inhibitors 3-AB or 4-AN resulted in transient cell protection, which was associated with a switch from necrosis to apoptosis in CCRF-CEM cells and enhanced apoptosis in HL60 cells. Both PARP inhibitors delayed the drop in WST-1 reduction and retained NAD+ and ATP levels required for apoptosis. Furthermore, 3-AB or 4-AN prevented progressive DNA degradation in MNNG-treated CCRF-CEM cells. In contrast to MNNG, we did not observe early activation of PARP, decrease in WST-1 reduction, or wasteful consumption of NAD+ and ATP after treatment with melphalan. However, preincubation with 3-AB or 4-AN resulted in decreased HL60 cell membrane blebbing and reduced formation of apoptotic bodies. In conclusion, the cell death preventing effects of PARP inhibitors are mediated by their ability to maintain cellular energy metabolism, to inhibit the activation of endonucleolytic DNA degradation and to prevent cell blebbing. Surprisingly, these protective effects of PARP inhibitors on different cell functions seem to be independent of each other and are rather determined by the respective cytotoxic mechanisms implicated by different drugs. Our results support the hypothesis, that PARP activation and/or cleavage plays a regulatory role in the induction of apoptosis.  相似文献   

12.
三氧化二砷通过激活Caspases酶诱导髓性白血病细胞凋亡   总被引:1,自引:0,他引:1  
目的:明确Caspases酶是否与三氧化二砷(As2O3)诱导的人髓性白血病细胞凋亡有关;明确蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的激活物PMA对As2O3与VP16诱导的细胞凋亡是否有不同的影响.方法:把NB4和HL60细胞株放入有或无Caspases酶抑制剂(Z-VAD.fmk或Y-VAD.Cho)的As2O3中进行培养;凋亡以细胞形态学,DNA梯带和流式细胞分析来评价.多聚的磷酸腺苷聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)裂解被用作Caspases酶激活的标志.结果:NB4和HL60细胞株在As2O3诱导凋亡的过程中均出现了PARP裂解;Z-VAD.fmk--Caspases酶广谱抑制剂,可以阻断As2O3诱导的细胞凋亡和PARP裂解;但Y-VAD.Cho--Caspases酶的选择性抑制剂,没有此效应;在足以激活PKC的条件下用PMA预培养HL60细胞2~8 h,不论对As2O3还是VP16诱导的凋亡均无明显影响.结论:对于培养的髓性白血病细胞,As2O3诱导细胞凋亡是始自瀑布式激活Caspases酶的远端,通过PARP裂解来实现的.PKC的激活,不论对于As2O3还是VP16诱导的细胞凋亡均无影响.  相似文献   

13.
小细胞肺癌是一个侵袭性强的恶性肿瘤,其转移性和治疗效果均与非小细胞肺癌不同。肺癌的临床预后的改善,越来越多的与建立在致病机制基础上的分子标志物的靶向治疗有关。虽然已知小细胞肺癌有很多基因变异,但尚未明确某些分子靶向治疗能够延长小细胞肺癌的生存期。近年来,研究发现PARP1可以作为治疗小细胞肺癌患者的潜在靶点,小细胞肺癌对PARP抑制剂有显著的敏感性。本文主要就PARP1作为分子靶向治疗基因在小细胞肺癌中的研究进展进行详细总结。  相似文献   

14.
卵巢癌在女性妇科肿瘤中死亡率第一,且复发率高。复发性卵巢癌无法治愈,目前复发性卵巢 癌的治疗以改善患者生活质量,延长患者无进展生存期及总生存期为目的。分子靶向治疗复发性卵巢癌是 研究热点,靶向药物包括抗血管生成药物、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂及免疫检查点抑制剂。该文重 点对复发性卵巢癌的药物治疗进展进行综述。  相似文献   

15.
Background Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) has been proposed to play an important role in the pathogenesis of heart ischaemia/reperfusion (I/R)injury.3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2H)-i...  相似文献   

16.
神经退行性疾病的发病率越来越高,但其治疗手段有限。多腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARylation)是由多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)催化的蛋白质翻译后修饰。PARylation通过影响蛋白质在细胞内的移位、聚集、蛋白质活性和细胞死亡,参与脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元病等神经退行性变性疾病的发生和发展。PARP抑制剂通过抑制蛋白PARylation,在药物临床前试验和临床试验Ⅰ期都展现了明显的神经保护作用。然而,寻找作用更特异的、符合神经退行性变性疾病治疗药动学特点的新型PARP抑制剂,将是抗神经退行性药物研发的新方向。本文就PARylation与神经退行性变性疾病的研究进展作一综述。  相似文献   

17.
本文综述了有关硫芥损伤的防治药物如钙离子通道阻滞剂、多(ADP—核糖)聚合酶抑制剂、精氨酸结构类似物、谷胱甘肽、半胱氨酸及其酯类等的可能防护机制,展望了这几种药物的发展前景。认为硫芥损伤是多因素、多途径的,因而其药物防治也应是综合性的。  相似文献   

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