序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的:探讨序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的长期疗效.方法:对39例初诊和3例复诊病人给予三氧化二砷(As2O3)诱导治疗,完全缓解(CR)后给予联合化疗和维甲酸交替治疗.结果:39例初诊病人中完成诱导分化治疗35例,均获得CR,有效率90%.3例复诊者经As2O3治疗后获CR,总有效率91%.4例复发者经As2O3治疗再获CR.总CR率达91%.经序贯疗法治疗后,全部病例均无病生存.结论:As2O3诱导治疗APL缓解率高,序贯疗法治疗APL患者CR期长,副作用轻.     

Effect of arsenic trioxide on cytokine expression by acute promyelocytic leukemia cells

Objective To detect the expression of cytokines by acute promyelocytic leukemia (APL) cells before and after exposure to arsenic trioxide. Methods Diagnoses were performed according to the FAB cytological classification criteria and cytogenetic criteria. Bone marrow or blood samples from APL patients were collected in heparinized tubes,then primary APL cells were separated by traditional Ficoll-Hypaque density centrifugation and purified after adherence to plastic surfaces. IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα and G-CSF levels in the leukemia cell culture supernatants were detected by ELISA. At the same time, nitro blue tetrazolium (NBT) reduction test was used to detect the differentiation of APL cells. Results After 96 hours exposure to arsenic trioxide, 10(-6) mol/L in vitro or 10 mg/d in vivo, APL cells showed a significant increase of IL-1β(P<0.05) and G-CSF(P<0.05) production, and a significant decrease of IL-6 (P<0.05) and IL-8 (P<0.05). However, there was no obvious variation of TNFα when compared with APL cells without exposure to arsenic trioxide. On the other hand, the proliferation ratio of APL cells in vitro was statistically correlated to the IL-1β secretion ratio or G-CSF secretion ratio. The cell number ratio in patients with detectable IL-1β or G-CSF was higher than that without detectable IL-1β or G-CSF.Conclusion IL-1β and G-CSF secretion may play an important role in the proliferation of APL cells after exposure to arsenic trioxide.     

Inhibition factors of arsenic trioxide therapeutic effects in patients with acute promyelocytic leukemia

Objective To summarize limitations involved in arsenic trioxide therapeutic effects in acute promyelocytic leukemia, because current studies show that some individuals of acute promyelocytic leukemia have relatively poor outcomes during treatment with arsenic trioxide. Data sources Most relevant articles were included in the PubMed database between 2000 and 2013 with the keywords ＂acute promyelocytic leukemia＂, ＂arsenic trioxide＂, ＂thiol＂ or ＂methylation＂. In addition, a few older articles were also reviewed. Study selection Data and articles related to arsenic trioxide effect in acute promyelocytic leukemia treatment were selected and reviewed. We developed an overview of limitations associated with arsenic trioxide therapeutic effect. Results This review focuses on the researches about the arsenic trioxide therapeutic effect in acute promyelocytic leukemia and summarizes three mainly limitations which can influence the arsenic trioxide therapeutic effect to different degrees. First, with the combination of arsenic and glutathione the therapeutic effect and cytotoxicity decrease when glutathione concentration increases; second, arsenic methylation, stable arsenic methylation products weaken the apoptosis effect of arsenic trioxide in leukemia cells; third, gene mutations affect the sensitivity of tumor cells to arsenic trioxide and increase the resistance of leukemia cells to arsenic trioxide. Conclusions The chief limitations are listed in the review. If we can exclude all of them, we can obtain a better therapeutic effect of arsenic trioxide in patients with acute promyelocytic leukemia.     

核转录因子κB与三氧化二砷耐药的关系

目的 研究核转录因子κB与急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞对三氧化二砷(As_2O_3)敏感性降低的关系.方法 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法进行半数抑制浓度(IC_(50))测定以评估细胞对药物的敏感度;免疫细胞化学检测NF-κB p65的核转位;免疫组织化学染色法鉴定核转录因子KB抑制剂MG-132对耐药细胞p-gp表达的影响.结果 对照组比药物处理组的IC_(50)高6.4倍;药物处理组P-gp的表达阳性率为10.17%,对照组的p-gp的表达阳性率为30.43%,两者相比较差异显著(P<0.05).结论 用As_2O_3,治疗APL的同时可能会促进NF-κB p65的核转位和NF-KB的活化.抑制NF-κB的激活有助于增强As_2O_3,对急性早幼粒细胞性白血病细胞的杀伤效应;NF-κB抑制剂MG-132可以明显抑制As_2O_3引起的P-gp的表达以及NF-κB的活化,从而显著提高急性早幼粒细胞性白血病细胞对As_2O-3的敏感性.     

三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的 观察三氧化二砷注射液(AS2O3)对初发急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的疗效.方法 22例APL初发患者三氧化二砷诱导缓解,再予DA方案巩固强化治疗.观察持续缓解时间及药物不良反应.结果 22例患者完全缓解率(CR)81.8%.20例随访患者均成活,最长5年.结论 三氧化二砷用于初发APL患者,疗效良好.     

三氧化二砷治疗急性甲幼粒细胞白血病临床观察

目的：观察As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效，作用特点及毒副作用。方法：As2O3注射液10mg/d静脉滴注初治APL41例，复发APL21例。治疗过程中每周检查血象、骨髓象，随机检查凝血纤溶指标和肝、肾功、心电图。达完全缓解者49例进行随访。结果：As2O3治疗初治APL41例，达完全缓解35例（85.4%)，应用ATRA治疗或化疗复发者21例，再次缓解者14例（67％），49例全部随访，随访时间1－5年，初治缓解35例中3例存活＞3年，27例生存期＞5年，复治缓解者14例，生存期＞3年者6例，生存期＞5年者4例。用药过程中以出现胃肠道反应者居多，无骨髓，造血功能抑制，不诱发DIC。结论：Ss2O3治疗APL为有效和相对安全的药物，与ATRA无交叉耐药性，对于ATRA化疗复发APL仍有效。     

三氧化二砷与全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效比较的系统评价

目的 比较三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)与全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyeloeytic leukemua,APL)的疗效与安全性.方法 采用Cochrane系统评价方法,检索Cochrane图书馆及其临床对照试验数据库、MEDLINE、EMBASE、CBM、CNKI和CMAC,并辅以手工检索,检索时间截至2009年3月.获取比较ATO和ATRA治疗APL疗效的随机对照试验文献,以完全缓解率、总生存率、无病生存率、治疗开始到获得缓解的时间、复发率、病死率及治疗相关副反应为结局评价指标,使用Cochrane协作网Revman 5.0软件进行Meta分析.结果 共鉴定并纳入4项随机对照试验研究(RCT),共包括243例APL患者,研究的偏倚风险评估全部为中等程度偏倚,研究目的均为比较ATO与ATRA治疗APL的疗效和副反应发生情况.Meta分析结果显示,ATO与ATRA治疗初治APL比较,针对CR、复发率、病死率等结局指标差异尤统计学意义(P>0.05),以上各结局指标的比值比(OR)及其95%C1分别为0.96(0.50～1.86)、0.86(0.45～1.63)和1.15(0.45～2.95);开始治疗到获得CR的时间结局指标差异无统计学意义(P>0.05),均数差值及其95%CI为0.60 d(-12.34～13.53);无病生存率的比较差异也无统计学意义(P>0.05),风险比率(HR)及其95%CI为2.76(0.71～10.66).针对肝功能异常发生率结局指标比较的OR及其95%CI为3.03(1.25～7.37),差异有统计学意义(P=0.01).结论 Meta分析结果提示,采用ATO治疗初治APL患者与ATRA疗效相当,但ATO可能导致肝功能异常的发生率增加.     

三氧化二砷联合全反式维甲酸诱导治疗初治急性早幼粒细胞白血病患者疗效的影响因素分析

目的：观察三氧化二砷（ATO）联合全反式维甲酸(ATRA)诱导治疗初治急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效,分析联合诱导治疗下影响初治APL疗效的预后因素。方法：将联合应用ATO和ATRA治疗的107例初治APL患者,根据危险因素分层、形态学差异、融合基因和染色体的不同分别分为高危组、中危组、低危组,粗颗粒组(M3a)、细颗粒组(M3b),融合基因长型组（L+）组、融合基因短型（S +）组,典型核型组、附加核型组,比较治疗过程中各组早期死亡率及治疗后各组患者血液学完全缓解(CR)率及达CR时间,确定影响疗效的预后因素。结果：①107例患者,10例早期死亡,早期病死率为9.35%,最常见不良反应为凝血功能异常及白细胞增多。②高危组达CR时间、CR率和早期病死率与中危和低危组比较差异有显著性（P＜0.05）,而低危与中危组比较差异无显著性（P>0.05）;M3b组较M3a组达CR时间明显延长,但两者CR率差异无显著性（P>0.05）;融合基因（L＋） 组CR率高于融合基因（S＋）组,达CR时间短于后者（P＜0.05）;典型核型组和附加核型组CR率、达CR时间差异均无显著性（P>0.05）。结论： ATO和ATRA联合诱导治疗,初诊APL患者白细胞计数、形态学分型和分子生物学分型可能是影响CR的因素,而附加染色体异常对短期CR无明显影响。     

全反式维A酸分别联合白血康与三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗效比较

目的:探讨全反式维A酸(ATRA)分别联合白血康和三氧化二砷(As₂O₃)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)临床疗效。方法:选择APL 42例,随机将患者分为白血康组(ATRA联合白血康治疗)和As₂O₃组(ATRA联合As₂O₃治疗)。比较两组的缓解情况及病死率、血常规及凝血指标变化、不良反应等。结果:两组临床疗效及不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:ATRA分别联合白血康和As₂O₃治疗APL临床疗效无明显不同,但白血康价格低廉,不良反应较轻,值得临床借鉴。     

全仅式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)对APL细胞组织因子表达的影响

目的　探讨全反式维甲酸 (ATRA)和三氧化二砷 (As2 O3)在体内外对急性早幼粒细胞性白血病 (APL)细胞组织因子 (TF)表达的影响。方法　利用复钙时间测定、ELISA和RT PCR等方法 ,分别检测了ATRA和As2 O3 治疗前后APL患者骨髓单个核细胞的促凝活性、TF抗原及其mRNA的转录水平 ,同时还检测了使用ATRA和As2 O3 处理APL细胞株NB4细胞和NB4 R1细胞以及转染PML RARa融合基因的U937细胞的促凝活性、TF抗原及其mRNA的转录水平。结果　ATRA和As2 O3 在体内和体外均可以时间依赖的方式下调NB4细胞的促凝活性、TF抗原水平以及TFmRNA的转录。转染PML RARa融合基因的U937细胞与仅转染逆病毒载体的U937细胞相比 ,其TF表达水平显著升高 ;使用ATRA或As2 O3 分别处理转染PML RARa和转染逆病毒载体的U937细胞 ,其TF抗原水平均显著降低。结论　ATRA和As2 O3均可下调APL细胞TF的表达并降低其PCA ,As2 O3在诱导APL细胞凋亡的同时有可能通过下调APL细胞TF的表达而改善APL患者与DIC相关的出血症状。结果还提示APL细胞染色体易位产生的融合蛋白PML RARa可能对TF的异常表达有一定的影响 ,而ATRA和As2 O3对TF的下调作用可能不依赖于对融合蛋白PML RARa的降解。     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗效的系统综述和meta分析

目的：评价三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）的疗效与安全性。 方法：采用Cochrane系统综述方法,检索Cochrane图书馆及其对照试验注册资料库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊网专题全文数据库和中国医学学术会议论文数据库,并辅以手工检索和附加检索,检索时间截止至2009年3月。获取比较含与不含ATO的治疗方案对APL疗效的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）文献,以完全缓解率、总生存率、无病生存率、开始治疗到获得完全缓解的时间、复发率、病死率及治疗相关副反应等为评价指标,采用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行meta分析。 结果：纳入9项RCT,合并后共5项RCT,包括328例APL患者,其中4项研究存在中度偏倚风险,1项研究存在高度偏倚风险。研究目的均为在全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）治疗基础上联用ATO与ATRA单药的比较,未能检索到ATO与安慰剂或空白观察进行对比的RCT。结果表明,加用ATO对初治APL病人开始治疗到获得完全缓解的时间影响的效应统计量均数差（mean difference, MD）及其95％可信区间（confidence interval , CI）为－1.20 ［－1.68,－0.72］;对两年无病生存率影响的效应统计量风险比率（hazard ratio, HR）及其95％CI为8.64 ［1.66,45.00］;对复发率、治疗期间病人水肿发生率和对心电图校正后的QT间期延长发生率影响的效应统计量比值比（odds ratio, OR）及其95％CI分别为0.21 ［0.09,0.47］、4.16 ［1.46,11.79］和22.10 ［2.75,177.49］;其余结局指标的meta分析结果差异均无统计学意义。 结论：与ATRA单药治疗方案相比,加用ATO可以缩短初治APL病人开始治疗到获得完全缓解的时间,提高无病生存率,降低复发率,但是有可能导致治疗期间病人水肿和心电图校正后的QT间期延长发生率的增加。由于纳入试验质量和病例数目的限制,该结论需要进一步的研究证实。     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病血清及脑脊液砷浓度的变化

目的 :探讨三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)血清及脑脊液砷浓度的变化。方法 :利用原子吸收光谱仪测定用药前及用药后 1天、14天、2 8天血清及脑脊液砷浓度。结果 :用药前脑脊液及血清砷浓度极低 ,随着用药时间的延长 ,血清及脑脊液中砷浓度有逐步增高 ,二者之间浓度差距也在增大。结论 :三氧化二砷通过血脑屏障浓度较低 ,对于APL病人应作预防脑白注射     

Chromosomal changes in acute promyelocytic leukemia

Summary In this study cytogenetic analysis of 5 cases of acute promyelocytic leukemia (APL) is described and 3 (60%) of them showed t(15; 17) in karyotype. In recent years more than 130 cases of hematological disorders were studied cytogenetically in our laboratory and this kind of translocation has not been found except in APL. As shown in these patients t(l5; l7) might occur in adults as well as in children and likewise in patients with or without DIC. The chromosome study by G-banding technique demonstrated that the breakpoint of chromosome No. 15 was located between q²⁴ and q²⁵, and that of chromosome No. 17 was located at q²¹. The structural rearrangement was reported as rcp(15;17) (q²⁵⁰⁰; q^2102?).     

三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效的系统综述和meta分析

背景：研究证明三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）联合全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）在急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）的治疗中通过不同的分子机制发挥作用,奠定了ATO和ATRA协同或相加作用的分子学基础,并且ATO联合ATRA方案在临床上也广为应用,但目前尚无明确的高级别循证医学证据证明其疗效和安全性。 目的：评价ATO联合ATRA方案治疗APL的疗效。 检索策略：检索Cochrane图书馆及其对照试验注册资料库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊网专题全文数据库和中国医学学术会议论文数据库,并辅以手工检索和附加检索,检索时间截至2009年3月。 纳入标准：纳入研究ATO联合ATRA方案治疗APL疗效的随机对照试验文献。干预措施包括：（1）ATO联合ATRA方案与ATO单药比较;（2）ATO联合ATRA方案与ATRA单药比较;（3）ATO联合ATRA方案与ATRA联合化疗比较;④ATO联合ATRA方案与ATO＋ATRA＋化疗比较。 资料提取与分析：提取完全缓解率、总生存率、无病生存率、开始治疗到完全缓解的时间、复发率、病死率及相关副反应等结局评价指标的数据,按不同数据类型采用相应的统计方法,使用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行meta分析。 结果：共纳入9项随机对照试验,合并同类研究后,共7项研究纳被入分析,包括392例受试者。其中6项研究存在中度偏倚风险,1项研究存在高度偏倚风险。研究方案包括ATO联合ATRA方案与ATO单药、ATRA单药和ATO＋ATRA＋化疗方案的比较,未能检索到与目前的首选方案（ATRA联合蒽环类药物）比较的随机对照试验。Meta分析结果示,与ATO单药比较,ATO联合ATRA方案能够改善初治APL病人开始治疗到完全缓解的时间和复发率,对其余结局指标影响的差异无统计学意义,以受试者疾病状态（初治或复发）为划分标准对完全缓解率、无病生存率、病死率和肝功能异常发生率进行的敏感性分析结果与总的meta分析结果一致;与ATRA单药比较,ATO联合ATRA方案能够改善初治APL病人开始治疗到完全缓解的时间、无病生存率和复发率,但有可能导致水肿的发生率增加;与ATO＋ATRA＋化疗方案相比,ATO联合ATRA方案对初治APL患者完全缓解率、复发率、病死率及治疗相关副反应等结局指标均有一定的改善。 结论：针对初治APL病人,ATO联合ATRA方案疗效优于ATO单药、ATRA单药和ATO＋ATRA＋化疗方案,但是由于缺乏与目前初治APL病人标准疗法（ATRA＋蒽环类药物）比较的数据,尚不足以推荐ATO联合ATRA方案应用于初治APL病人的治疗中。针对复发APL病人,ATO联合ATRA方案并不优于ATO单药,即目前证据尚不支持在ATO单药治疗的基础上加用ATRA。由于纳入研究的质量、病例数等的限制,对该结论的解析需持谨慎的态度,并亟需进一步的研究来检验。     

尿多酸肽诱导急性早幼粒细胞白血病细胞株凋亡的实验研究

目的探讨尿多酸肽(CDA-Ⅱ)对急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)细胞NB4及耐维甲酸的NB4-R1细胞的凋亡作用。方法以NB4和NB4-R1细胞作为体外模型,观察CDA-Ⅱ作用前后细胞的形态和生长增殖情况。流式细胞术检测细胞凋亡特征。Western印迹法检测凋亡调控蛋白蛋白激酶C(PKCδ)及Caspase-3的水解活化。结果 CDA-Ⅱ作用于NB4和NB4-R1细胞后,细胞生长受到抑制;形态上观察到分化和凋亡现象;Annexin V-PI法发现,用药24 h后NB4和NB4-R1细胞凋亡比例分别上升至(58.7±3.1)%和(87.8±0.5)%;PKCδ和Caspase-3水解活化。结论 CDA-Ⅱ作用于细胞后,水解活化Caspase-3,裂解PKCδ生成活性片段,诱导细胞凋亡。     

三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病细胞株Hedgehog信号通路的影响

［摘要］目的: 探讨三氧化二砷（As2O3）对急性早幼粒细胞白血病细胞Hedgehog信号转导通路相关分子的作用,为将其扩大应用于其他具有Hedgehog异常活化的肿瘤提供理论基础。方法： 将不同浓度的As2O3作用于急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株48 h,采用实时定量PCR（qRT PCR）和免疫印迹技术检测Hedgehog信号转导通路关键分子Smoothened（Smo）、Ptch、Gli1和Gli2在mRNA和蛋白水平的变化。结果： As2O3处理后,NB4细胞的Smo、Ptch、Gli2在蛋白和mRNA水平均受到明显抑制,差异有统计学意义。结论： As2O3可能是通过抑制Gli2蛋白和mRNA发挥抗Hedgehog信号转导通路的作用,而Hedgehog信号转导通路可能是As2O3发挥抗急性早幼粒细胞白血病的机制之一。     

三氧化二砷联合阿糖胞苷诱导急性早幼粒白血病疗效分析

目的 探讨三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）联合阿糖胞苷和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,AT-RA）联合化疗治疗初治和复发急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocyticleukemia.APL）的缓解率和安全性.方法 回顾分析初治和复发急性早幼粒细胞白血病52例,分为ATO组28例和ATRA组24例,对比两组完全缓解率（CR）和副作用.结果 52例初治和复发APL患者诱导治疗一个疗程后,ATO组和ATRA组CR率分别为92.8％和70.8％;ATO组死亡2例,ATRA组死亡4例;比较两组CR差异有统计学意义（P＜0.005）.ATO组患者达到CR的中位时间为28.6 d（28～33 d）,明显短于ATRA组患者的37 d（29～50 d）（P＜0.001）.50％的ATRA组患者出现维甲酸综合征.外周血白细胞数和治疗过程中白细胞峰值与维甲酸综合征的发生几率呈正相关.结论 三氧化二砷联合阿糖胞苷诱导APL达CR的时间短于ATRA组,缓解率高于ATRA组,副作用小,早期死亡率低.     

急性早幼粒细胞白血病合并出血63例临床分析

目的: 研究急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)合并出血的临床特点和防治方法。方法: 回顾性分析63例APL患者的临床特点、实验室检查及疗效。结果: 初诊时合并出血症状54例(85.7%),合并弥漫性血管内凝血(DIC)47例(74.6%)。早期死亡11例(17.5%),放弃治疗3例,完全缓解49例(77.7%)。结论: APL出血发生率高,全反式维A酸(ATRA)或复方青黛片的应用、血小板及凝血因子输注、抗DIC治疗可以减少早期出血病死率。