PCSK9——高胆固醇血症的新靶点

前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因(PCSK9)是近十年来发现的一种新的致病基因,基因突变主要有功能获得型、功能缺失型,前者通过介导肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解、减少LDLR的数量、降低肝脏对LDLR的清除,引起高胆固醇血症,在脂质代谢中发挥着重要作用。血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病的发生风险呈正相关,使用他汀类等降脂药物后,大大降低了高胆固醇血症患者的LDL-C及冠心病的发病风险,但仍有大部分患者LDL-C未达到理想目标。动物实验及临床试验显示,PCSK9抑制剂可大幅度降低各种高胆固醇患者的LDL-C水平,给高胆固醇血症患者带来了福音;但其发挥作用的确切机制需进一步研究。     

降胆固醇药物新靶标前蛋白转化酶枯草溶菌素9的研究进展

他汀类药物主要用于降低血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及预防心血管疾病,但其临床疗效和机体的耐受性尚存在不稳定性.人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)属于前蛋白转化酶家族,主要由肝脏产生并分泌人血,可促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解,从而参与调控血LDL-C水平.人群中PCSK9的功能获得型或缺失型基因突变与血LDL-C含量、心血管疾病患病率密切相关.可通过负反馈机制上调PCSK9,促进LDLR的降解,从而降低他汀类药物的疗效.因此,抑制PCSK9活性可望成为治疗高胆固醇血症的一种新的有效方法.本文主要综述PCSK9调节胆固醇代谢及其临床应用的研究进展.     

脂多糖上调小鼠肝脏PCSK9升高血浆低密度脂蛋白胆固醇

目的:研究感染和炎症时前蛋白转化酶枯草溶菌素9 ( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)在调节血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)代谢中的作用及其可能的分子机制?方法:用全自动生化仪监测小鼠血浆总胆固醇?高密度脂蛋白胆固醇?甘油三酯?磷脂以及谷氨酸氨基转移酶含量?同时,用快速液相色谱(fast protein liquid chromatography,FPLC)分析混合的小鼠血浆?血浆淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)浓度用酶联免疫吸附法测定?用定量PCR法检测肝脏组织的PCSK9?LDL受体等脂代谢相关基因mRNA丰度,并用Western blot 分析肝组织中LDL受体表达变化?结果:研究发现低剂量脂多糖(liposacaridica,LPS)注射24 h后血浆谷氨酸氨基转移酶无明显变化,小鼠血浆LDL-C增高43.02%,高密度脂蛋白胆固醇增高30.09%?甘油三酯增高27.21%,磷脂增高25.50%?LPS注射组动物的血浆SAA明显增多至(1 271.05 ± 94.13) ng/ml,增多的SAA主要与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白结合?LPS处理诱导肝脏PCSK9基因表达上调,抑制肝脏LDL受体的蛋白表达?结论:研究表明LPS引起肝细胞中PCSK9上调,LDL受体蛋白表达受抑制,同时小鼠血浆LDL-C迅速增多,提示PCSK9抑制LDL受体通路可能通过影响血浆脂蛋白代谢在炎症导致的宿主反应中起重要作用?     

MT1-MMP和PCSK9的联合抑制上调LDLR表达的研究

目的：探究Ⅰ型膜基质金属蛋白酶(MT1-MMP)和γ-分泌酶或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对低密度脂蛋白受体(LDLR)表达的影响。方法：应用DsiRNA分别沉默人肝细胞中MT1-MMP和PCSK9的表达并对细胞进行培养，选择DAPT抑制细胞中的γ-分泌酶，实时荧光定量PCR和免疫印迹法分别检测mRNA和蛋白质的表达水平。结果：MT1-MMP与γ-分泌酶或PCSK9的联合抑制可较单独抑制组进一步提高原代肝细胞中LDLR的表达水平；PCSK9^-/-小鼠再感染靶向小鼠MT1-MMP的shRNA腺相关病毒(AAV),会增加肝脏LDLR水平，降低血浆中的胆固醇浓度。结论：MT1-MMP和γ-分泌酶或PCSK9协同调节LDLR的表达。联合抑制MT1-MMP和γ-分泌酶或PCSK9可提高LDLR表达，并降低血浆中LDL胆固醇的水平，从而降低因现有手段无法有效控制血浆胆固醇水平的患者发生心血管病的风险。     

PCSK9与脂代谢紊乱

高脂血症所引起的冠心病是全球重大的卫生问题,获得了广泛的关注。血浆中高水平的LDL-C是常染色体显性遗传性高胆固醇血症的主要特征,PCSK9是新近发现的涉及常染色体显性高胆固醇血症的第三个基因,它在胆固醇代谢中起了重要作用。PCSK9的过度表达引起血浆LDL-C水平升高,机制是转录后事件导致LDLR下调。其多态性位点E670G可作为高血浆LDL-C水平的独立预测因子,并与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。随着对PCSK9功能及机制的进一步理解,将扩展我们有关LDL代谢的知识,发展新的血脂控制药物,有助于对冠心病的预防,诊断和治疗。     

前蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体的研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)可与低密度脂蛋白(LDL)受体结合,将其运送至溶酶体进行降解,从而防止LDL受体再循环至肝细胞膜表面,增加LDL胆固醇(LDL-C)。PCSK9的功能获得型突变可明显增加血LDL-C水平,且与早期动脉粥样硬化相关,而功能丧失型突变可致低血LDL-C水平以及冠心病的发生率。PCSK9单克隆抗体可使LDL-C下降50%~70%,对患者具有良好的耐受性,且无明显的药物相关毒性,但对其是否可以降低心血管事件有待进一步研究。     

PCSK9抑制剂在脂代谢中的研究进展

前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）是参与调节低密度脂蛋白受体（LDLR）表达，通过促进溶酶体对LDLR的消化作用降低了细胞表面LDLR的密度，进而导致血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。仅在开始研究10年间，PCSK9抑制剂就被全球多个药监局获批上市，2015年美国FDA批准evolocumab和alirocumab用于临床。目前研发的干预PCSK9的方式包括：单克隆抗体、小干扰（siRNA）、反义寡核苷酸、疫苗接种等。但PCSK9抑制剂的临床使用尚未普及。     

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病。FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应;部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。     

PCSK9/Narc-1与神经系统疾病

神经系统退行性疾病是环境与遗传因素相互作用的结果,一些新的基因被发现可能与神经系统疾病相关,如PCSK9。PCSK9主要作用是降解细胞表面LDLR,从而调节胆固醇代谢。目前研究发现,PCSK9在胚胎发育过程中有促进神经细胞分化的作用,而体外细胞实验也证实PCSK9可促进神经细胞的凋亡。促进神经细胞分化、抑制其凋亡是防治神经系统退行性疾病的重要环节,因此深入研究PCSK9在神经系统疾病中的作用具有非常重要的意义,是一个新的值得关注的研究方向。     

PCSK9在高胆固醇血症中的作用研究进展

高胆固醇血症以血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高为特征,PCSK9基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。细胞实验提示,PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体,升高LDL-C水平;人群中PCSK9可以发生两种突变:功能获得型和功能缺失型,分别引起高胆固醇血症和低胆固醇血症。随着人们对PCSK9研究的不断深入,进一步完善了对胆固醇代谢的认识,抑制PCSK9对脂质代谢紊乱相关疾病的防治有重要意义。