TGF-β_1/Smads信号通路与糖尿病心肌纤维化

转化生长因子β1(TGF-β1)是细胞外基质最重要的调节因子,也是目前已知的与组织纤维化关系最密切的细胞因子,它通过Smad信号途径、蛋白激酶C途径、分裂原活化蛋白激酶途径发挥生物学作用。近年研究发现,TGF-β1/Smads信号通路与心肌纤维化的发生和发展密切相关,深入研究有助于为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。现就TGF-β1/Smads信号转导通路与糖尿病心肌纤维化的关系进行综述。     

TGF-β/Smad及TGF-β/MAPK介导肿瘤细胞凋亡的机制

转化生长因子β(the transforming growth factor beta,TGF-β)是一类多功能的细胞因子,它参与调节细胞的增殖、分化、凋亡等多种生命活动。TGF-β在调控肿瘤细胞凋亡中的作用是复杂的。TGF-β/Smad信号转导通路和MAPK信号转导通路是TGF-β介导细胞凋亡的两条重要的下游信号转导途径。本文重点就TGF-β启动激活Smad信号转导途径和(或)MAPK信号转导途径介导肿瘤细胞凋亡的机制和作用展开探讨。     

TGF-β1与BMP-7在肾间质纤维化中的作用

转化生长因子-β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,介导多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生发展,其中TGF-β1-Smads是最重要的信号转导途径.骨形态发生蛋白-7(BMP-7)是TGF-β细胞因子超家族的一员,通过Smad细胞间信号通路拮抗TGF-β1的致肾纤维化作用.     

TGF-β/Smads 信号转导途径与肺纤维化发生发展的最新进展

肺纤维化是呼吸系统严重疾病之一.它是以慢性进行性弥漫性肺间质纤维化和限制性通气功能障碍为特点的肺间质疾病.众多研究表明在肺纤维化发生发展过程中TGF-β是最重要的细胞因子,它通过其下游信号转导分子TGF-β受体、Smads蛋白发挥作用.Smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导.Smad7是负反馈调节TGF-β功能的细胞分泌因子,研究Smad介导的TGF-β胞内信号转导,在肺纤维化中起着重要作用.本文就TGF-β/Smads信号转导途径与肺纤维化发生发展的最新进展作一扼要综述.     

TGF-β1/Smad信号通路在破骨细胞分化发育中的研究现状

破骨细胞（osteoclast,OC）是来源于单核造血髓系细胞的多核巨细胞,它的激活在炎症性骨破坏及骨质疏松症的发生及发展中起着十分重要的作用。破骨细胞的分化和功能受到多种细胞因子和生长因子的调节,目前已有文献表明,转化生长因子-β超家族成员TGF-β1与下游信号转导蛋白Smad家族成员Smad 2/3、Smad1/5分别通过对RANKL/RANK信号通路及其下游介质的影响对于破骨细胞分化发育成熟起着一定的促进或抑制作用,国内还没有相关的综述,因此本文主要针对TGF-β1-Smad信号通路在破骨细胞分化发育中的作用进行综述     

肾纤维化信号通路的研究进展

肾纤维化是多种病因诱导细胞因子过度表达,引起肾脏间质细胞增殖失调及细胞间质代谢失调、过量细胞外基质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失的病理过程,最终导致肾衰竭.细胞因子是肾纤维化进展的关键因素.在各种病因刺激下,细胞因子过度表达并通过各种信号通路控制细胞核基因转录,导致肾纤维化.目前肾纤维化信号通路主要涉及转化生长因子β/Smad信号转导通路、丝裂原激活蛋白激酶级联信号通路、腺苷信号通路.该文着重阐述各信号通路转导途径及其相互关系,总结肾纤维化发生、发展的主要分子机制.     

TGF-β_1与CTGF在肾间质纤维化中的作用

肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,以大量的细胞外基质在肾间质和肾小管聚集为特征,是多种原因共同作用的结果,其中与多种细胞因子有关。研究表明,多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生、发展。转化生长因子β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,TGF-β1/Smad信号转导通路介导TGF-β1的致纤维化作用。结缔组织生长因子是由TGF-β1诱导产生的一种新的致纤维化蛋白,是TGF-β1的下游因子,在肾脏纤维化中发挥重要作用,并已成为研究的新热点。     

TGF-β/Smads信号转导通路与肾间质纤维化的关系

Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β参与肾纤维化的各个环节,如增加细胞外基质(ECM)的合成、抑制ECM的降解;增强细胞表面的受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;TGF-β的自我诱生作用,即在损伤部位释放TGF-β可诱导细胞产生更多的TGF-β,从而在局部放大了其生物学作用。TGF-β介导的肾纤维化可为Smad2、Smad3激活,而为Smad7所阻断,通过提高Smad7的表达以阻断TGF-β信号转导途径可能为治疗肾纤维化的一种手段。通过对Smads介导的TGF-β胞内信号转导的深入研究,可以有助于对肾脏纤维化发病机制的理解,从而探索新的治疗途径和开发临床新药物。     

TGF-β/Smad信号通路在肾纤维化中的研究进展

肾纤维化是一个复杂的病理过程,主要表现为细胞外基质的过量沉积和纤维细胞的大量增生,进而导致了肾间质纤维化及肾小球硬化,是各种病因引起的慢性肾脏疾病进展到终末期肾脏衰竭(end-stage renal disease,ESRD)的共同通路[1].越来越多的证据表明这一过程中细胞信号通路通过多个细胞因子介导肾纤维化起了重要作用[2],其中TGF-β/Smad信号通路是最主要的通路且与其它信号通路存在广泛交集.因此,要了解肾纤维化形成的机制,逆转慢性肾病(CKD)的进程及为临床用药提供新的思路,就需要对TGF-β/Smad信号转导通路展开深入研究.     

TGF-β/Smads信号转导途径与肿瘤的关系

转化生长因子-B（TGF-β）超家族生长分化因子是一种具有多功能生物学活性的细胞因子,在调节细胞的生长、分化、凋亡、黏附、细胞外基质合成与沉积、胚胎发生和组织修复、炎症反应及纤维化中起着重要的作用。Smads蛋白是TGF-β唯一的作用底物,能将TGF-β信号从细胞外传递到细胞核的中介分子,是该信号通路中的关键步骤。本文对TGF-β／Smads信号转导途径与肿瘤的关系作如下综述。     

TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病

转化生长因子β(TGF-β)家族广泛存在于生物体内,它对于组织器官纤维化起着重要作用。smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β/smads信号通路与糖尿病肾病关系密切,并且存在多种负反馈调节机制,例如包膜受体水平,胞内smad蛋白及核内转录因子水平的反馈调节。深入了解TGF-β/smad信号通路的负性调节机制对于糖尿病肾病的防治至关重要。本文就TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病予以综述。     

Smad4与嗅觉系统功能及疾病的研究进展

Smad4蛋白可与转化生长因子β（TGF-β） 上的 TGF-β I 型受体（TβR I）相结合,并将其激活。目前已知TGF-β/Smads 信号通路在犁鼻感觉神经元（vomeronasal sensory neurons,VSN）的成熟、功能和精确连通性方面起着关键作用,Smad4的突变会导致后部副嗅球形成的异常,导致嗅觉传导异常。Smad4是公认的抑癌基因,其在癌细胞中的表达与正常组织具有显著差异。转化生长因子-β 通过其信号传导通路及其作用底物Smads 蛋白将生物信号由胞膜传至胞核激活相应核酸转录从而调控细胞的分化、增殖、粘附、迁移、凋亡,血管生成,免疫反应等。     

转化生长因子β及其信号通路的研究进展

转化生长因子β(TGF-β)是具有生物活性的多肽,是TGF-β超基因家族的一员,TGF-β的功能复杂并日益受到人们的关注。TGF-β可激活Smad通路,亦可激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,激活的MAPK通路有细胞外信号调节蛋白激酶、p38和c-Jun N-末端激酶三条通路。现就TGF-β家族结构特征、生物学作用、TGF-β的信号转导通路作一综述。     

转化生长因子β对血管重塑的调节作用

转化生长因子β(TGF-β)是一种能够调节细胞生长、分化及细胞外基质生成的生长因子。血管重塑是很多心血管疾病发生的共同病理过程,TGF-β能够诱导血管外膜成纤维细胞增生及其向肌成纤维细胞的表型转化,在血管损伤部位促进血管重塑等一系列改变。Smad蛋白参与TGF-β细胞内信号转导,通过与不同蛋白相结合形成复合体,调控TGF-β靶基因的表达,从而发挥多种生物学功能。本文就TGF-β对血管外膜成纤维细胞增殖、迁移和表型转化的影响进行综述。     

转化生长因子-β1诱导小鼠足细胞凋亡实验研究

目的探讨转化生长因子-β1（TGF-β1）是否能诱导小鼠足细胞株凋亡以及诱导凋亡的途径。方法（1）体外培养小鼠足细胞株;（2）应用不同浓度（10^-1～104ng／L）TGF-β1诱导小鼠足细胞凋亡;（3）10^3ng／LTGF-β1诱导不同时间（12、24、48h）后观察足细胞凋亡情况;（4）采用流式细胞仪检测AnnexinV、Caspase3;（5）实时定量PCR及Western印迹法检测p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、Smad2、Smad3、Smad7mRNA及蛋白质的表达情况。结果（1）小鼠足细胞在不同浓度（10^-1～10^4ng／L）TGF-β1刺激下,细胞凋亡率明显高于正常对照组（均P〈0.05）;（2）随着TGF-β1浓度增加、凋亡时间增加,足细胞凋亡率增高（P〈0．05）;p38MAPK、Smad2、Smad3、Smad7mRNA表达增加;TGF-β1 103ng／L为最佳诱导小鼠足细胞凋亡浓度,24h为最佳诱导凋亡时间;（3）与正常对照组比较,10^3ng／LTGF-β1诱导后Caspase3阳性细胞比率显著增加（P〈001）．p38MAPK、Smad2、Smad3、Smad7蛋白质表达亦显著增加（P〈0．01）。结论TGF-β1能诱导小鼠足细胞凋亡,呈浓度及时间依赖性。TGF-β1通过Smad通路、p38MAPK通路以及线粒体通路诱导小鼠足细胞凋亡。     

肝复健方对肝纤维化大鼠TGF-β/Smad信号通路的影响

目的 观察以"浊毒"立论的肝复健方对猪血清诱导的大鼠肝纤维化(HF)肝脏转化生长因子-β1(TGF-β1)及其Ⅱ型受体(TβRⅡ) mRNA水平和Smad2/3、Smad4、Smad7蛋白表达的影响.方法 SD大鼠腹腔注射猪血清0.5 mL,每周2次,连续8周制备HF模型,每天灌胃分别给予不同剂量的肝复健方(15.0、22.5、30、0 g/kg)和秋水仙碱(0.154 g/kg)治疗至12周末.实验结束后,RT-PCR法检测肝组织TGF-β1及其受体TβRⅡmRNA的表达,Weston-blot法检测肝组织Smad2/3、Smad4、Smad7蛋白的表达.结果 与正常对照组相比,模型组TGF-β1、TβRⅡ及Smad2/3、Smad4表达明显增强,Smad7表达明显下降;经肝复健方治疗后大鼠肝脏TGF-β1及其受体TβRⅡ表达均比模型组减弱,Smad2/3、Smad4的表达减弱而Smad7蛋白的表达增强.结论 肝复健方能抑制TGF-β1及其受体TβRⅡ mRNA的表达,下调Smad2/3、Smad4蛋白表达,上调Smad7蛋白的表达.肝复健方对大鼠HF肝脏TGF-β/Smad信号通路有明显的影响,这可能是其治疗HF的机制之一.     

CDH17调节TGF-β自分泌影响胃癌细胞侵袭作用的研究

目的 探讨转化生长因子(TGF)-β自分泌在钙黏蛋白17(CDH17)调节胃癌细胞侵袭性中 的作用及可能机制.方法 构建siRNA-CDH17并转染入胃癌细胞系MKN-45,沉默其表达.通过免疫荧光染色、 Western blot、ELISA检测CDH17沉默前后细胞TGF-β表达及培养上清液中TGF-β水平变化,观察TGF-β的自分 泌情况.同时采用Western blot检测TGF-β/Smad3信号通路活化情况,并通过Transwell侵袭实验观察在给予 信号通路抑制剂后,胃癌细胞侵袭力的变化,评价TGF-β自分泌及相关信号通路活化在CDH17调节胃癌细胞侵袭 性中的作用.结果 转染siRNA-CDH17沉默MKN-45细胞CDH17表达后,细胞TGF-β表达较未转染组明显下降,其培 养上清液中TGF-β水平也显著减少[(510±55.0)pg/mL vs.(115±20)pg/mL,P<0.05].Western blot显示 CDH17沉默后Smad3磷酸化水平也明显降低,而给予TGF-β/Smad3信号通路抑制剂SIS3(10 μmol/L)也可抑制 CDH17高表达时的Smad3磷酸化水平.同时,沉默CDH17及抑制Smad3磷酸化均可明显降低MKN-45细胞侵袭性 (P<0.05).结论 CDH17可能通过促进自分泌TGF-β活化TGF-β/Smad3信号通路参与调节胃癌细胞侵袭性.     

大鼠腹膜间皮细胞中转化生长因子β1对TNF-α表达的影响

目的 探讨在大鼠腹膜间皮细胞(RPMC)中转化生长因子β1 (TGF-β1)对肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)表达的影响及其机制.方法 在体外培养的大鼠腹膜间皮细胞模型中,加入TGF-β1(10ng/ml)预刺激,研究RPMC中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达;体外转染Smad7至RPMC后,研究其对TGF-β1(10 ng/ml)刺激后RPMCs中TNF-α和p38表达的影响.p38抑制剂SB203580(10umol/L)预处理RPMCs后,加入TGF-β1(10 ng/ml)刺激,研究抑制p38信号通路后对TNF-α表达的影响.结果 RT-PCR结果显示,与0h对照组相比,3h、6h、12hTGF-β1刺激组TNF-α表达明显增加(P＜0.05).上调表达Smad7抑制TGF-β1刺激RPMC产生TNF-α的作用,p38抑制剂SB203580亦能抑制TGF-β1刺激RPMC表达TNF-α的作用.TGF-β1参与p38磷酸化的活化,Smad7可抑制TGF-β1对它的激活反应;与正常对照组比较,TGF-β1刺激组磷酸化(p)-p38的表达显著增加(P＜0.05),与TGF-β1刺激组比较,Smad7治疗组p-p38的表达显著减弱(P＜0.05).结论 在大鼠腹膜间皮细胞中,TGF-β1能促进TNF-α的表达,其作用机制可能是依赖活化p38MAPK信号通路来实现的.