Toll样受体在糖尿病肾病发病中的作用

Toll样受体(TLRs)是机体固有免疫系统的受体之一,外界微生物可与TLRs结合并激活固有免疫、炎性反应,并进一步启动获得性免疫反应。近年研究发现一些内源性配体也可与TLRs结合,激活炎性反应。近年来,糖尿病的发生率逐年递增,由此导致的糖尿病肾病(DN)成为导致终末期肾脏疾病最主要的原因之一。目前对于TLRs与DN关系的研究较少,仅限于TLR2和TLR4。研究表明,TLR2和TLR4可通过介导代谢性炎性反应而调节糖尿病及DN的发生、发展过程。     

脊髓Toll样受体4与神经病理性疼痛

Toll样受体4（Toll-likereceptor4,TLR4）是一类介导天然免疫的跨膜信号传递受体,在促进细胞因子的合成与释放、诱发炎性反应、抗病毒感染、调节免疫应答、介导全身免疫病理损伤等方面起重要作用。本文主要对TLR4的生物学特征、TLR4在神经病理性疼痛中的作用、TLR4参与神经病理性疼痛的可能机理和TLR4作为疼痛治疗的药物靶点等方面做一综述,以阐述脊髓TLR4在神经病理性疼痛发生发展中的作用,可能为临床神经病理性疼痛的治疗提供方向和思路。     

Toll样受体4/核因子κB与早产

早产是妊娠期围生儿死亡及并发症的主要原因之一。经研究证实,感染与早产的发生密切相关,而Toll样受体4(TLR4)和核因子κB(NF-κB)在脂多糖信号转导过程中起着重要作用。TLR4识别LPS并启动活化信号,从而激活NF-κB,后者转位入核内诱导细胞因子产生,介导炎性反应。TLR4与NF-κB炎症信号转导途径已成为早产研究的热点。本文概述了TLR4/NF-κB信号转导通路以及相关因子,并且阐明了TLR4/NF-κB与早产的密切关系,以期早产研究的新方向。     

Toll样受体4与原发性高血压的相关研究

Toll样受体(TLR)4是最近发现的模式识别受体之一,其介导的先天及适应性免疫反应参与高血压的慢性血管炎性反应。基础性研究发现,TLR4可能通过核因子κB信号转导途径调控多种炎性分子的表达,参与内皮细胞炎性损伤、血管重塑等病理过程,与高血压进展及高血压性心肌肥厚密切相关,有关该方面研究将为高血压的临床防治提供全新的思路。     

Toll样受体4与移植器官缺血/再灌注损伤

Toll样受体4(TLR4)是抵御病原体入侵和有害刺激的重要天然免疫受体之一。TLR4除了参与病原微生物触发的炎性反应外,还能识别缺血/再灌注损伤后释放的内源性配体,如热休克蛋白、高迁移率族蛋白B1等,经TLR4/髓样分化因子88等信号途径诱导多种炎性细胞因子的产生,参与移植器官缺血/再灌注损伤的炎性反应。实验表明,负性调节TLR4信号对移植器官缺血/再灌注损伤具有明显的保护作用。因此,针对TLR4信号的调节在移植器官保护方面具有一定的临床应用前景。     

Toll样受体4与2型糖尿病微血管并发症关系的新进展

Toll样受体4(TLR4)是TLRs家族的成员之一,是研究最早、最为明确的TLR分子,能够识别多种配体,通过髓样分化蛋白88依赖性信号通路诱导核因子κB激活,产生炎性因子,也可以通过含有TLR结构能诱导干扰素β的接头分子依赖性途径激活干扰素调节因子3,触发诱导干扰素β。糖尿病微血管病变与TLR4紧密相关,TLR4通过与其配体结合激活其信号通路,诱导炎性因子的产生。该文就TLR4与2型糖尿病微血管并发症关系的研究新进展予以综述。     

Toll样受体7,9在狼疮肾炎发病机制中作用的研究

目的:探讨Toll样受体7(TLR7)、Toll样受体9(TLR9)在狼疮肾炎(LN)发病机制中的作用。方法:选择混合骨髓干细胞移植实验后的MRL/lpr狼疮鼠36只,分为空白对照组30只(PBS代替)和阴性对照组6只(昆明小鼠)。观察MRL/lpr小鼠肾组织不同病变程度中TLR7、TLR9的表达情况。结果:MRL/lpr小鼠肾组织中均有TLR7、TLR9的表达,且随病变程度增加其表达增强,与肾组织病变程度呈正相关。MRL/lpr小鼠肾组织中TLR7、TLR9的表达与其血清肌酐、尿蛋白定量存在正相关(P<0.01)。结论:TLR7和TLR9是介导炎性反应细胞浸润和局部炎性反应的一个重要因素,其表达水平可能与LN肾脏损害程度呈正相关。     

Toll样受体4与心血管疾病

Toll样受体4(TLR-4)作为人类发现的第一个TLR相关蛋白,是介导脂多糖应答的主要受体,能够识别特定类型微生物的保守分子成分,激活天然免疫以及帮助机体建立获得性免疫。近年来研究发现,TLR-4与心血管疾病的发生、发展密切相关。氧化应激和炎性反应渗透在心血管疾病中心肌与血管的损伤各个环节,而TLR-4在其中发挥着十分重要的作用。     

Toll样受体4在创伤后全身炎性反应中的作用与研究

创伤是45岁以下人群死亡的首要原因,残死率极高。在创伤引起的继发病理、生理改变中,全身炎性反应综合征能引起远离创伤部位器官(肺、肝、肾)的功能障碍甚至衰竭,与创伤后多器官功能衰竭的发生、发展密切相关,直接影响创伤的预后和转归。目前对创伤后炎性反应及多器官衰竭综合征的发生机制尚不清楚,因而临床仍缺乏有效的干预手段。Toll样受体(TLR)4可介导无菌性炎性反应,且在组织损伤所致的无菌性炎性反应中起关键作用。因此,TLR4有望成为控制创伤后炎性反应的研究热点。     

双氢青蒿素对类风湿关节炎患者外周血单个核细胞TLR/MyD88信号通路的影响研究

背景　类风湿关节炎（RA）的发病机制复杂,已有研究证实Toll样受体（TLR）在RA的发病中起关键作用,其表达于树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等细胞表面,识别病原体不同的分子结构,进而上调炎性细胞因子和趋化因子,激活细胞内的信号转导通路,引起宿主细胞发生自身炎性反应,在自身免疫性疾病中发挥重要作用。目的　观察双氢青蒿素（DHA）对RA患者外周血单个核细胞（PBMCs）TLR4/MyD88信号通路及蛋白表达的影响。方法　选取2017年10月-2018年12月于内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院就诊的活动期RA患者10例为观察组,同时随机选取本院体检中心健康体检者10例为对照组。取两组外周血PBMCs分离培养,将PBMCs分为5组,每组设5个复孔。（1）对照组：健康志愿者外周血PBMCs,不给予干预TLR介导的信号通路;（2）RA组：RA患者外周血PBMCs,不给予干预TLR介导的信号通路;（3）TLR2抑制剂组：RA患者外周血PBMCs,给予100 μg/L的TLR2抑制剂干预TLR介导的信号通路;（4）DHA低剂量组：RA患者外周血PBMCs,给予200 μmol/L的DHA干预TLR介导的信号通路;（5）DHA高剂量组：RA患者外周血PBMCs,给予1 000 μmol/L的DHA干预TLR介导的信号通路。检测并比较5组TLR2阳性率、TLR2 mRNA、MyD88 mRNA、TLR2、MyD88、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白介素6（IL-6）水平。结果　RA组TLR2阳性率高于对照组、TLR2抑制剂组（P<0.05）;DHA低剂量组TLR2阳性率高于DHA高剂量组（P<0.05）。RA组TLR2 mRNA、MyD88 mRNA高于对照组、TLR2抑制剂组（P<0.05）;DHA低剂量组TLR2 mRNA、MyD88 mRNA高于DHA高剂量组（P<0.05）。TLR2抑制剂组、RA组、DHA低剂量组、DHA高剂量组TLR2、MyD88高于对照组（P<0.05）。RA组TLR2、MyD88高于TLR2抑制剂组（P<0.05）;DHA低剂量组TLR2、MyD88高于DHA高剂量组（P<0.05）。TLR2抑制剂组、RA组、DHA低剂量组、DHA高剂量组TNF-α、IL-6水平高于对照组（P<0.05）。RA组TNF-α、IL-6水平高于TLR2抑制剂组（P<0.05）;DHA低剂量组TNF-α、IL-6水平高于DHA高剂量组（P<0.05）。结论　DHA可抑制RA患者的PBMCs中TLR2、MyD88表达和上清液中TNF-α及IL-6水平,可能与其可抑制TLR4/MyD88信号通路介导的炎性反应有关。     

Toll样受体4在肝脏缺血再灌注损伤和肝再生中的作用

Toll样受体（TLR）是近年来倍受关注的一种病原识别受体，可特异地识别病原相关分子模式，通过激活信号级联反应产生细胞因子和相关刺激因子，从而在天然免疫和获得性免疫中发挥重要的桥梁作用。近年来，TLR4在肝脏缺血/再灌注（I/R）损伤等非病原微生物性炎症和肝再生中的作用也日益受到重视，已知其参与肝脏I/R损伤的部分炎症反应，但其是否参与肝再生过程有待进一步研究。     

Implication of innate immunity in the pathogenesis of biliary atresia

Biliary atresia (BA) is a complex disorder for which the etiology is still far from clear. Newborn infants that develop BA may carry certain genetic defects, resulting in susceptibility to uncertain pathogens with characteristic pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The pathogens with their characteristic PAMPs in turn lead to activation of the innate immune system by triggering pattern recognition receptors on the immune cells. Toll-like receptors (TLRs) are the most recognized pattern recognition receptors and TLR signaling is the telltale sign of activation of innate immunity. The activation of TLR and the innate immune system in BA is demonstrated by the up-regulation of TLR7 and by the association of promoter polymorphism of CD14 with BA. The antimicrobial peptide hepcidin and MxA, a protein downstream of TLR7 signaling, which is also known as a highly specific marker for type I IFN signaling, are also found highly expressed in the early stage of BA. This review examines the known components of innate immunity involved in BA and outlines the potential role of the innate immune system, in cooperation with adaptive immunity, in the pathogenesis of BA.     

Toll样受体9与消化系统疾病的相关研究进展

Toll样受体(TLRs)是广泛表达于哺乳动物细胞的跨膜受体,是机体抵抗外界病原微生物入侵的屏障,也是天然免疫应答与获得免疫应答的桥梁。TLR9为TLRs成员之一,在机体产生炎症和肿瘤时表达明显增加,与炎症的严重程度及肿瘤的恶性程度有一定的相关性。TLR9模式识别外来病原体和机体产生的一些自身物质,进而激活髓系分化蛋白88依赖性信号通路,使机体产生免疫应答而参与炎症和肿瘤的发生、发展。所以,TLR9有可能成为新的治疗靶点以控制炎症和肿瘤的发展。     

TLR-4 介导的固有免疫在类风湿关节炎模型大鼠发病过程中的意义

[摘要] 目的 研究弗氏完全佐剂性关节炎（AIA） 大鼠外周血单核细胞（ PBMC） Toll 样受体4 （Toll-like receptor 4,TLR4）的表达及其与关节炎评分的关系。方法 流式细胞仪测定CD14+TLR4+细胞占CD14+细胞的比例和TLR4-PE的平均荧光强度（MIF） ;RT-PCR 法测定PBMC TLR4 mRNA 的表达量。比较造模后15d与正常对照组和造模后25d 时CD14+TLR4+/CD14+、MIF及其TLR4 mRNA 表达量的差异,并分析关节炎评分与TLR4 MIF的相关性。结果 在造模后15 d ,CD14+ TLR4+/CD14+、TLR4 MIF和PBMC TLR4 mRNA 的表达较正常对照组和造模后25 d 明显增高（P<0.01）,而且TLR4 MIF 与关节炎的评分有明显的相关性（15d：r=0.826,P<0.01;25d：r=0.688, P<0.05）。但造模后25d,CD14+TLR4+/CD14 +、TLR4 MIF和PBMC TLR4 mRNA的表达与正常对照组和造模前相比无统计学意义（P>0.05）。结论 TLR4 与AIA 发病有密切关系,提示固有免疫反应在类风湿性关节炎（RA）及其他自身免疫性疾病的发病中有重要的作用。     

Toll样受体4在支气管哮喘中的研究进展

支气管哮喘（bronchial asthma）发病率呈上升趋势,其发病机制未完全清楚.Toll样受体4（Toll like receptors 4,TLR4）是天然免疫受体TLRs家族的成员,在气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cells,ASMCs）中表达,通过促进多种细胞因子和炎症因子的释放,参与哮喘调控.笔者就TLR4在哮喘中的研究进展做简要综述.     

TLR4在KSHV感染的卡波西肉瘤中表达的研究进展

TLR4（Toll—like receptor4）是T0ll样受体的一个重要的组成成员,是革兰氏阴性细胞壁成份脂多糖（LPS）的识别受体。活化TLR4将诱导产生一系列炎症介质,包括细胞因子、趋化因子等从而产生强有力的炎症反应,TLR4在抗细菌,抗病毒的炎症反应中,以及在应激状态下均发挥重要作用。TLR4在KSHV（Kaposi＇s sarcoma-associated herpesvirus,卡波西肉瘤相关疱疹病毒）感染的卡波西肉瘤中也有表达,本文就TLR4在KSHV感染的卡波西肉瘤中的信号转导机制及研究进展做一综述。     

激活HaCat细胞表面TLR促进细胞迁移的初步研究

目的观察长链游离脂肪酸对体外培养的角质形成细胞的作用,探讨其促进细胞迁移的机制。方法 （1）体外培养HaCat细胞。（2）免疫印迹法（Weston bloten）检测HaCat细胞表面TLR2、TLR4表达。（3）划痕实验法检测激活TLR对HaCat细胞迁移率的影响。（4）Real Time-PCR法分析N、PA、SA、LPS组MMP-3、MMP-9、TIMP-1的表达。结果 （1）HaCat细胞表面有丰富的TLR2、TLR4受体表达。（2）SA、LPS激活细胞表面TLR后可以明显促进细胞迁移,从而发挥促进创面愈合的作用。结论 SA、LPS可促进角质形成细胞迁移从而促进创面愈合;其机制可能为：SA作用于TLR促进细胞释放MMP-1、MMP-9、抑制TIMP-1表达等因素有关。     

CD14与TLR4相互作用的实验研究

目的探讨CD14与TLR4(toll-like receptor 4, TLR4)在介导LPS膜信号转导中的相互作用.方法通过PCR分别克隆CD14 cDNA和TLR4胞外区cDNA,构建其酵母表达载体,将载体共转化酵母细胞行酵母双杂交实验.同时,应用Pull-down和免疫共沉淀实验在体外及体内进一步鉴定CD14与TLR4的相互作用.结果 PCR扩增获得了CD14 cDNA和TLR4胞外区cDNA,并成功地构建了pGADT7 AD-CD14和pGBKT7 BD-TLR4酵母双杂交质粒.酵母双杂交系统检测显示pGADT7 AD-CD14和pGBKT7 BD-TLR4质粒均无自主激活报告基因LacZ表达的能力,在酵母细胞中CD14和TLR4之间存在相互作用.Pull-down结果也显示,在体外反应体系中,CD14和TLR4间存在相互作用.免疫共沉淀实验结果表明,在哺乳动物细胞(HEK 293)这一体内反应体系中,CD14与TLR4间也存在交互作用.结论在酵母细胞、体外反应体系和哺乳动物细胞(HEK 293)中,CD14与TLR4之间存在物理上的相互作用.     

TOLL样受体2及4在脊柱关节炎患者外周血CD14^＋单核细胞表面的表达及意义

目的观察脊柱关节炎（SpA）患者外周血CD14＋单核细胞Toll样受体2（TLR2）和Toll样受体4（TLR4）的表达变化及其与临床指标的关系,探讨其在SpA的发病中的作用。方法选择2008年7月~2009年1月蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科确诊SpA患者71例,并选择30名健康体检者作为正常对照组。采用流式细胞术检测外周血CD14＋单核细胞表面TLR2、TLR4阳性细胞的表达的百分率及平均荧光强度（MFI）。根据BASDAI评分将SpA患者组分为活动组54例（BASDAI评分〉4分）和非活动组17例（BASDAI评分≤4分）,分别比较活动组、非活动组和正常对照组三组间TLR2、TLR4阳性细胞表达百分率和MFI的差异,并分析TLR2、TLR4阳性细胞表达百分率和MFI与相关临床和实验室指标的相关性。结果 TLR2＋外周血CD14＋单核细胞的表面表达百分率在活动组、非活动组及正常对照组间差异无统计学意义（均P〉0.05）。TLR2＋外周血CD14＋单核细胞表面MFI在各组间差异无统计学意义（均P〉0.05）。TLR4＋外周血CD14＋单核细胞的表面表达的百分率在活动组和非活动组[（42.5±11.1）%、（32.9±9.4）%]与正常组相比[（22.3±7.5）%],差异有高度统计学意义（P〈0.01）,活动组和非活动组之间相比差异有高度统计学意义（P〈0.01）。TLR4＋外周血CD14＋单核细胞的MFI在各组间比较差异无统计学意义（均P〉0.05）。TLR4＋外周血CD14＋单核细胞的表面表达的百分率与ESR和IgA呈正相关（P〈0.05）,TLR2＋外周血CD14＋单核细胞的表面表达的百分率与ESR和IgG呈正相关（P〈0.05）。结论 TLR4在SpA患者外周血CD14＋单核细胞表面表达有显著性变化,提示TLR4可能与SpA发生及病情存在一定的关联,TLR4和TLR2的表达可作为疾病活动度的参考指标。