嵌合抗原受体T细胞疗法在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是一种新型的细胞免疫治疗方法。CAR-T细胞是将T淋巴细胞与被称之为嵌合抗原受体(CAR)的合成受体结合在一起,是一种可识别和消除特定肿瘤细胞的效应T细胞[1]。抗CD19CAR-T细胞是最常用的CAR-T细胞,在急性白血病尤其是难治/复发性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗上取得了可喜疗效,儿童及成人的完全缓解(CR)率高达90%[2]。但是其仍存在很多副作用及问题,仍需大量的研究及临床试验来寻找新型靶点、最佳的共刺激分子及最优结构等,降低其副作用,提高其适用性及安全性。本文就CAR-T细胞疗法、在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病中的应用、其副作用以及进展等方面作一综述。     

T淋巴细胞抗原受体的结构和功能

1 抗原受本在 T 细胞发育中的功能膜结合抗原受体在调节淋巴细胞的存活、生长和分化过程中发挥着关键性作用。原 T 细胞进入胸腺微环境后,T 细胞抗原受体(TCR)β基因首先进行重排,其重排过程具有等位排斥现象。TCRα链缺乏时,V—D—J 重排的 TCRβ链在转化的鼠胸腺细胞表面也能表达。细胞浆内的 CD_3成分保留至功能性 TCRα链重排发生时。     

高效抗逆转录病毒治疗对T细胞亚群上第二受体影响的研究

目的；研究高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后T细胞亚群上第二受体的变化及其意义。方法：采用流式细胞仪检测CD4^ 、CD8^-、CD4^ CD45RA^ 以及CD4^ CD45RO^ 细胞表面CCR5及CXCR4的表达水平。结果：HIV感染后，第二受体在CD4和CD8以及记忆型和处女型CD4T细胞亚群上的表达水平，与正常对照没有显著性差异。HAART治疗仪能在一定程度上改变细胞表面的第二受体水平。结论：第二受体参与了HIV的致病过程，B期之前开始抗病毒治疗将有较好的疗效。     

Toll样受体在角膜免疫中的研究进展

人类主要依靠天然免疫和获得性免疫反应来识别和防御微生物的感染或辨别“非己”抗原，其中获得性免疫反应是迟发性的具有抗原特异性，受B、T淋巴细胞上的抗原受体介导的，具有免疫记忆功能。获得性免疫起始于T细胞识别表达于抗原递呈细胞（APC）的组织相容性抗原（MHC）限制的外源性肽，但T细胞活化不仅需要识别外源性肽的MHC复合物，而且需要APC上协同刺激分子如CD80。CD86的表达，为保证T细胞的正常活化，T细胞的识别必须受到严格的调控，其中协同刺激分子的严格表达是调控的关键，但这种调控机制仍然不够明确。1989年Janeway曾经推测协同刺激分子的调控一定是受识别微生物产物的特征性受体的控制，这样才能成为识别“非己”的自身免疫和诱导获得性免疫的纽带。最近发现的自身免疫关键受体——Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）家族正符合这种假说，系列研究表明其在控制获得性免疫反应中起重要作用。     

白细胞介素-2 mRNA产生的诱导和调节

在调节休止期淋巴细胞扩增和成熟,从而在免疫反应中表达其特殊功能中,T细胞在抗原刺激下产生的生长和分化因子十分重要。其中,白细胞介素2(IL-2)在调节T细胞生长中占有中心的位置。T细胞的增殖依赖于细胞表面IL-2受体的表达,以及与T细胞分泌的IL-2相互作用。已经知道,IL-2受体的表达和IL-2的分泌,系T细胞抗原受体在抗原/Ia刺激下,或单克隆抗体对T细胞抗原受体Ti/T_3复合物的刺激,或T细胞在促丝裂原刺激下而诱导的。     

FK506和环孢素A阻断T细胞转录因子的核联系

环孢素A和FK506抑制T细胞和B细胞活化以及一次有效的免疫反应必需的其他过程。在T淋巴细胞中,这些药物破坏从T细胞抗原受体传递信号到协调免疫反应的细胞因子基因的未知一步。对FK506和环孢素A来说,假定的细胞内受体是顺式-反式脯氨酰异构酶(cis-trans prolyl isomerases)。药物的结合抑制异构酶活性,但是其他脯氨酰异构酶抑制剂的研究和酵母中抗环孢素突变体的分析表     

缓激肽受体B2在肾脏相关细胞中的表达及在体外高糖环境下对相关细胞增殖的影响

目的 了解缓激肽受体B2在肾脏相关细胞中的蛋白和核酸表达水平,以及在体外高糖环境下该受体对细胞增殖能力的影响.方法 以Western Blot、RT-PCR技术分别对人体肾脏相关细胞中缓激肽受体B2进行检测,分别敲低肾小球系膜细胞和肾小球毛细血管内皮细胞中的缓激肽受体B2,用MTT方法检测两种细胞在高糖环境下（葡萄糖终浓度为10mmol/L）的增殖能力.结果 肾小球系膜细胞、肾小球毛细血管内皮细胞中均可检测出缓激肽受体B2的表达.同时发现高糖环境下,敲低缓激肽受体B2水平,可以促进细胞的增殖能力.结论 缓激肽受体B2在肾小球系膜细胞、肾小球毛细血管内皮细胞中有表达,在体外高糖环境下该受体对上述细胞增殖能力存在影响.     

ROR1 CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫疗法在肿瘤治疗学领域的发展突飞猛进,已成为多种恶性肿瘤的潜在治疗方法。其中,过继性细胞疗法是肿瘤免疫疗法中研究的热点,尤其是嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered T cells,CAR-T)疗法。受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ROR1)重组蛋白是一类高表达于多种肿瘤细胞的膜受体蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关,是肿瘤免疫疗法的理想靶标。目前,靶向ROR1的CAR-T疗法日益兴起,已广泛应用于白血病、三阴性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤的免疫治疗。现拟通过对ROR1 CAR-T疗法在多种肿瘤中的研究进展进行综述,以期更全面地评估ROR1 CAR-T疗法的实际疗效,同时为ROR1 CAR-T的改善设计提供参考依据,以期进一步推动ROR1 CAR-T疗法的临床应用。     

定量PCR检测类风湿关节炎患者外周血单个核细胞Notch基因表达

目的:探讨4种Notch受体基因在类风湿性关节炎(RA)患者外周血单个核中的表达及其意义.方法:采用免疫磁珠分离纯化RA患者外周血T,B及单核细胞,定量PCR检测4种Notch受体mRNA表达水平,并与正常人进行比较.结果:与正常人相比,RA患者T细胞Notch 2,Notch 3及Notch 4表达量增加(P＜0.01),其中Notch 3主要表达于活化的T细胞,而Notch 1水平在两者间未见明显差异.B细胞及单核细胞4种Notch受体表达均较低,且两者间亦未见显著差异.结论:RA患者存在Notch基因表达的改变,一群高表达Notch 3基因的活化T细胞可能在RA疾病机制中具有重要的意义.     

嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能.使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR.CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别能力,靶向发挥T细胞的效应功能.目前CAR-T细胞在临床治疗白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的效果.但由于实体肿瘤的某些特点,CAR-T细胞在临床治疗实体肿瘤的实践中存在部分障碍.随着研究的深入,三代CAR-T细胞、双重特异性CAR-T细胞等的应用将为CAR-T细胞临床治疗实体肿瘤开拓道路.本文就近年来CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用作一综述.     

抗精子抗体和抗子宫内膜抗体与不孕及流产的关系

目的　探讨抗精子抗体（ＡｓＡｂ）与抗子宫内膜抗体（ＥＭＡｂ）在不孕、流产中的作用及二者关系,进一步 揭示不孕、流产的病因。方法　采用酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）同时检测３４５例不孕、流产妇女血清中的ＡｓＡｂ与 ＥＭＡｂ,按ＡｓＡｂ检测结果分阳性组和阴性组,比较两组ＥＭＡｂ阳性率的差异。结果　原发不孕及自然流产妇女中, ＡｓＡｂ（－）组ＥＭＡｂ阳性率高达１６．６７％和１９．５１％,而ＡｓＡｂ（＋）组ＥＭＡｂ阳性率高达４３．６４％和４２．８６％,显著高于 ＡｓＡｂ（－）组（Ｐ＜０．０１,Ｐ＜０．０５）。继发不孕妇女中ＡｓＡｂ（－）组ＥＭＡｂ阳性率为１８．１８％,ＡｓＡｂ（＋）组ＥＭＡｂ阳性率 为３２．２％,二者无显著性差异（０．０１＞Ｐ＞０．０５）。结论原发不孕及自然流产妇女中因个体免疫反应差异使某些 人易对体内、外物质发生免疫反应而产生抗体,从而导致不孕或流产。     

气血与足月妊娠分娩关系的探讨

论述足月妊娠分娩的发动和维持依靠气的推动、温煦、气化、固摄功能和血的营养、濡润功能。顺利分娩既要气血充足，还要气顺血和。临床研究结果表明调补气血，是促进产程，预防难产的重要手段。实验研究结果阐明调补气血中药加强产力、促进产程主要是从改善产妇全身情况，提高机体抗应激、抗疲劳、耐缺氧能力，即所谓使产妇气血充足调和，充分发挥气血在分娩过程中的生理作用。     

亚硝基脲类和亚硝基硫脲类的理化性质及致突变能力

本题选择N,N′-二甲基亚硝基脲(DMNU),N,N′-二乙基亚硝基脲(DENU),及其类似物N,N′-二甲基亚硝基硫脲(DMNTU)、N,N′-二乙基亚硝基硫脲(DENTU)为代表,测定了这些化合物的水解反应速度、脂溶性(HPLC的logk′值)、水解产物和致突变能力。证明了硫脲的脂溶性大于脲的脂溶性。DMNTU对TA100菌株的致突变能力最强,其它较弱。     

水疗联合抚触对新生儿的生长发育、黄疸及睡眠的影响

目的探讨新生儿游泳联合抚触对新生儿的生长发育、黄疸及睡眠的影响。方法将经阴道顺产分娩的正常新生儿100例随机分为两组，观察组（水疗联合抚触组）50例，对照组（单纯沫浴组）50例。①测定两组10日、28日的体重、身长、上臂围；②观察记录胎便转黄时间，测定皿清胆红素；③记录24h睡眠时间。结果两组新生儿10日、28日体重、身长、上臂同增长有显著差异（P〈0．05），两组新生儿5日时，胎便转黄时间及黄疸指数比较均有显著性差异（P〈0．01），两组睡眠时间比较有统计学意义（P〈0．05），两组并发症比较无统计学意义（P〉0．05）。结论新生儿水疗联合抚触可促进新生儿的生长发育，能加速胎粪的早排出，减轻生理性黄疸程度，有效地降低新生儿高胆红素血症的发病率，提高睡眠质量。