小鼠代谢性高尿酸血症模型的复制方法初探

目的本实验分别单独使用或联合使用次黄嘌呤、尿酸氧化酶抑制剂复制小鼠代谢性高尿酸血症模型，观察造模后受试动物血清尿酸值的变化，以确定次黄嘌呤、尿酸氧化酶抑制剂造模的最佳方式、给药途径和剂量，并通过阳性药验证该模型的可行性。方法采用次黄嘌呤灌胃或腹腔注射给药，尿酸氧化酶抑制剂腹腔或皮下注射给药，分别测定造模后不同时段小鼠血尿酸值。结果复制小鼠高尿酸血症模型，采用腹腔注射次黄嘌呤500mg／kg，皮下注射尿酸氧化酶抑制剂50mg／kg，1、3、5h后，血尿酸值明显高于正常组（P〈0．01），且阳性药可显著降低升高的尿酸值（P〈0．01）。结论腹腔注射次黄嘌呤500mg／kg和皮下注射尿酸氧化酶抑制剂50mg／kg配合使用，是复制小鼠高尿酸血症模型的适当组合。     

尿囊毒酸对大鼠血清尿酸水平的影响

目的 观察次黄嘌呤、尿酸酶抑制剂尿囊毒酸对大鼠血清尿酸水平的影响,拟建立一种新型实验性大鼠痛风病理模型.方法 采取合用次黄嘌呤和尿囊毒酸为造模药物,制备大鼠高尿酸血症动物模型,比较单用次黄嘌呤及合用尿囊毒酸对受试动物血清尿酸水平的影响,并对造模药物的量效、时效关系等因素进行了考察.结果 次黄嘌呤与尿囊毒酸合用并以适当的剂量和给药方式,可使受试动物血清尿酸稳定持续增高(≥1 000 μmol/L),造成实验性高尿酸血症动物模型.结论 实验证明单用次黄嘌呤不能升高大鼠的血尿酸水平,必须配合尿酸酶抑制剂尿囊毒酸,方可升高大鼠尿酸水平(P＜0.01).采用连续给药方式,动物血清尿酸水平可大幅持续升高.     

急、慢性高尿酸血症模型的建立

目的拟通过建立急性小鼠与慢性大鼠高尿酸血症模型,并采用阳性药验证两种模型的可治愈性,为抗高尿酸药物的研发提供模型工具。方法急性痛风模型小鼠采用腹腔注射次黄嘌呤联合皮下注射氧嗪酸钾的方法造模,造模后半小时阳性组给予别嘌醇片,造模后2 h测定血尿酸、血肌酐、血清尿素氮及肝黄嘌呤氧化酶(XOD)活性。慢性痛风大鼠每天灌胃腺嘌呤及乙胺丁醇盐酸盐造模,阳性组每天给予别嘌醇片,连续21 d后检测血尿酸、血肌酐、血清尿素氮、肝XOD活性并进行肾组织病理学检测。结果急、慢性痛风模型动物血尿酸、血肌酐均显著升高(P0. 05),慢性痛风大鼠还可见血清尿素氮及肝XOD活性显著升高(P0. 05),肾小管间质损伤及尿酸盐结晶加重,评分显著升高(P0. 05)。阳性药别嘌醇可显著降低急、慢性高尿酸动物的血尿酸值,降低慢性高尿酸动物的血肌酐值、肝XOD活性,改善肾损伤及减少尿酸盐结晶(P0. 05)。结论本实验所采用的方法适用于建立急、慢性高尿酸血症动物模型,并可用于药物药效学观察。     

慢性高尿酸血症大鼠模型建立方法的探讨

目的探讨慢性高尿酸血症大鼠模型的建立方法。方法雌性Wistar大鼠40只,随机分为对照组和模型组,模型组饲以高酵母饲料并给予腺嘌呤100 mg/(kg.d)灌胃,定期监测大鼠血尿酸水平,血尿酸水平开始下降时,改进造模方法,模型组饲以高酵母饲料,并以腺嘌呤溶液50 mg/(kg.d)灌胃,同时给予氧嗪酸钾乳悬液100 mg/(kg.d)分2次皮下注射,以维持大鼠高尿酸血症状态。结果实验第14天始,模型组大鼠血尿酸水平均显著高于对照组(t=5.438~8.404,P<0.05)。结论以高酵母饲料加腺嘌呤灌胃并适时给予氧嗪酸钾乳悬液皮下注射所复制的大鼠慢性高尿酸血症模型,具有血尿酸值高、维持时间长、模型稳定的特点。     

吴茱萸碱对高尿酸血症动物模型的影响

目的：通过建立大鼠及鸡高尿酸血症动物模型,观察吴茱萸碱的降血尿酸作用。方法：（1）将大鼠灌胃次黄嘌呤（100mg／kg）,再皮下注射氧嗪酸钾盐（20mg／kg）致尿酸增高模型,观察吴茱萸碱的降血尿酸作用;（2）通过喂食鸡高蛋白高钙饲料建立鸡高尿酸血症模型,观察吴茱萸碱在给药7d和14d后的降血尿酸作用。结果：与模型组比较,吴茱萸碱高低剂量组均有降低大鼠血清尿酸值的作用,且低剂量组降血尿酸作用效果显著;在给药后第7d和第14d,与模型组比较,吴茱萸碱低剂量组能显著降低鸡高尿酸血症动物模型的血清尿酸值。结论：吴茱萸碱具有一定的降血尿酸作用,为临床进一步研究吴茱萸碱对高尿酸血症的治疗作用提供了实验依据。     

不同程度肝肾损伤的高尿酸血症大鼠模型研究

目的筛选稳定的高尿酸血症大鼠模型方法。方法单用或联合氧嗪酸钾、果糖、次黄嘌呤造模,观察不同给药方式和时间制备的高尿酸血症大鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮水平、黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)活性、肝肾病理切片变化、肾三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2(ATP binding cassette subfamily g member 2,ABCG2)蛋白表达情况。结果与正常组相比,单用氧嗪酸钾造模7 d大鼠血清尿酸、尿素氮水平、AST、XO活力显著上升(P0.05),肝肾有轻微损伤,肾ABCG2蛋白表达显著下降(P0.05)。果糖和氧嗪酸钾联合造模7 d大鼠血清尿酸显著升高(P0.05),血清肌酐、尿素氮水平、AST、ALT、XO活力、肾ABCG2蛋白表达无差异变化(P0.05),联合造模14 d大鼠血尿酸、尿素氮水平和XO活力显著上升(P0.05),AST和ALT活力无差异变化(P0.05),肝肾损伤不显著。次黄嘌呤和氧嗪酸钾联合造模7 d,大鼠血尿酸、肌酐、尿素氮水平、AST、ALT、XO活性显著升高(P0.05),肝肾损伤严重,肾ABCG2蛋白表达量下降(P0.05)。结论单用氧嗪酸钾可建立轻微肝肾损伤的急性高尿酸血症模型,果糖联合氧嗪酸钾可建立肝肾损伤小的慢性高尿酸血症模型,次黄嘌呤联合氧嗪酸钾可建立肝肾损伤严重的急性高尿酸血症模型。     

尿酸酶在用氧嗪酸建立高尿酸血症模型大鼠体内的降尿酸作用

目的:用尿酸酶抑制剂氧嗪酸建立高尿酸血症大鼠模型,考察尿酸酶的体内降尿酸作用.方法:大鼠腹腔注射氧嗪酸钾建立高尿酸血症大鼠模型,尿酸酶滤菌后尾静脉注射给药;大鼠眼眶静脉采血,据对尿酸酶Vm/Km的改变测定血浆尿酸酶抑制剂含量,动力学尿酸酶法测定血浆尿酸水平.结果:每天腹腔注射氧嗪酸钾持续7 d后,大鼠血浆尿酸可维持在0.40mmol/L以上,但大鼠体内尿酸酶抑制剂也维持在很高水平.持续给予氧嗪酸钾21 d,每只大鼠给予0.5 U聚乙二醇修饰尿酸酶,配对t检验发现血浆尿酸有统计显著性下降,但降幅小于12%;给予低剂量或未经修饰尿酸酶则血浆尿酸水平无显著变化.结论:用尿酸酶抑制剂建立的高尿酸血症动物模型评价尿酸酶的降尿酸作用可靠性有限.     

浅谈买麻藤等治疗高尿酸血症的作用机制

目的观察买麻藤等四种中草药及别嘌醇、苯溴马龙对高尿酸血症小鼠的影响,为中药治疗高尿酸血症提供实验依据。方法将64只小鼠分成8组,除空白组外,对其余7组分别采取氧嗪酸钾加次黄嘌呤构建小鼠高尿酸血症模型,给予每组相应药物,然后分别测定血清黄嘌呤氧化酶（XOD）活性及血尿酸值。结果小鼠血尿酸水平均显著降低。结论买麻藤抗高尿酸血症的作用机制是抑制XOD活性,从而减少体内尿酸的生成;苍术、金钱草、萆薢抗高尿酸血症的作用机制是促尿酸排泄从而降低体内尿酸蓄积。     

高尿酸血症动物模型的研究进展

高尿酸血症已成为危害人类健康的一种常见症状,而高尿酸血症动物模型是研究痛风防治新策略、药物研发和评价的基础。就常用的高尿酸血症动物模型进行了梳理,将高尿酸血症动物模型分为药物性模型和基因敲除模型。前者造模主要用到尿酸合成前体物质腺嘌呤等嘌呤类物质、尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾和尿酸分泌抑制剂乙胺丁醇等药物;后者主要涉及到尿酸酶Uox和转运体ABCG2基因的敲除。与药物造成的高尿酸动物模型相比,Uox基因敲除大鼠和小鼠是以后高尿酸血症动物的发展方向。     

痛风宁颗粒对高嘌呤物质致小鼠一过性高尿酸血症的作用

观察痛风宁颗粒对注射次黄嘌呤造成小鼠一过性高尿酸血症的影响。在预先给予痛风宁高低剂量、别嘌呤醇、丙磺舒、小苏打等药 3 d后 ,按 1 0 0 0 mg/kg体重的剂量腹腔内注射次黄嘌呤造成小鼠高尿酸血症模型。结果显示 :在造模后 1、2 h,模型组的血尿酸值显著高于空白组 ,而各用药组则显著低于模型组 ,其中痛风宁高、低剂量组及别嘌呤醇组显著低于丙磺舒组与小苏打组 ;造模后 3 .5 h,模型组血尿酸仍显著升高 ,而痛风宁2组及别嘌呤醇组均与空白组无显著差异。表明痛风宁可以抑制大剂量腹腔注射次黄嘌呤造成的小鼠一过性血尿酸升高     

瑞香苷对高尿酸血症小鼠的影响

目的；研究瑞香苷对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响。方法：选择化学诱导剂氧嗪酸钾盐作为尿酸酶抑制剂，小鼠腹腔注射后造成高尿酸血症模型，采用磷钼酸还原法测定小鼠血清尿酸水平。结果：腹腔注射瑞香苷（50，100和200mg/kg)能显著地减少高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，具有一定的量效关系。瑞香苷100mg/kg剂量组作用时间可维持5h。瑞香苷在剂量为200mg／kg时可降低正常小鼠血清尿酸水平。结论：瑞香苷对高尿酸血症小鼠具有明显降低血清尿酸水平作用。     

促尿酸排泄药物研究进展

促尿酸排泄是治疗痛风和高尿酸血症的重要途径,其机制主要包括两个方面:一是抑制肾小管尿酸转运体对尿酸盐的转运,减少尿酸重吸收,促进排泄;另一方面是促进尿酸氧化分解成溶解性更好的尿囊素,提高尿酸排泄量。本文对促尿酸排泄药物作用机制及其研究进展进行综述,为该类药物研究与开发提供参考。     

冠心病患者血清尿酸和C反应蛋白联合检测的临床意义探讨

目的探讨冠心病患者血清尿酸和C反应蛋白联合检测的临床意义,及二者之间的相关性。方法选择我院2007年1月～2009年1月经冠状动脉造影确诊（CAG）为冠心病的患者84例作为研究对象,另选80例健康体检者作为健康对照组,分别采用尿酸酶比色法、免疫比浊法检测两组患者的血清尿酸（UA）及C反应蛋白（CRP）的变化水平,以及探讨二者之间的相关性。结果稳定型心绞痛组的UA水平与健康对照组比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。不稳定型心绞痛组、心肌梗死组的UA水平与健康对照组比较,差异有统计学意义（P〈0.01）,稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组、心肌梗死组三组CRP水平分别与健康对照组比较,差异有统计学意义（P〈0.01）。冠心病不稳定型心绞痛患者血清UA、CRP水平作直线相关分析,结果显示,二者呈明显正相关（r=0.872,P〈0.01）说明不稳定性心绞痛患者血浆随着CRP水平的升高,UA水平也随之升高。结论 UA和CRP可以作为心血管病的一个危险因子,与心血管病其它指标联合检测在心血管病的早期诊断和预后判断上具有重要作用,值得在临床推广使用。     

静脉注射尿酸酶多囊脂质体的药代动力学和药效学研究

目的 研究尿酸酶多囊脂质体（uricase-multivesicular liposomes, UOMVLs）在大鼠体内的药代动力学,并与游离尿酸酶（uricase, UOX）进行药代动力学和药效学比较。 方法 采用复乳法制备UOMVLs,检测UOMVLs包封率、粒径和Zeta电位。将12只健康雄性SD大鼠随机分为2组,分别静脉注射UOMVLs和UOX进行干预治疗,测定给药后不同时间点大鼠血清中尿酸酶的活性,用DAS 2.1.1软件进行药代动力学参数计算。另取24只雄性SD大鼠,模型组采用次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸大鼠模型（n=6),UOMVLs组（n=6)和UOX组（n=6)分别于建模后1 h静脉注射1 mL （0.47 U/mL）UOMVLs和游离UOX,并以正常组（n=6)为对照,于建模后1、2、3、5、7、9、12、24、36、48 h测定大鼠血清中尿酸水平。对其降尿酸作用进行考察。 结果 制备的UOMVLs包封率为（63.75 ± 3.65）%,粒径为（22.56 ± 1.70） μm,Zeta电位为（-41.81±6.59） mV。大鼠静脉注射UOMVLs和UOX后,药时曲线下面积（AUC0-∞）分别为（498.83±58.85）和（28.49±9.95） U/L·h;达峰时间（tmax） 分别为（1.00±0.00）和（0.00±0.00） h;峰浓度（Cmax） 分别为（73.04±6.35）和（31.00±6.03） U/L;半衰期（t1/2）分别为（3.49±0.80）和（1.17±0.33） h;UOMVLs相对于UOX的生物利用度为（1 750.90±206.56）%。 UOMVLs和UOX药效学特性分析显示,UOMVLs干预治疗9 h大鼠血尿酸水平降至正常组水平,而UOX干预治疗48 h大鼠血尿酸水平才与模型组一样降至正常组水平。结论 将UOX制备成UOMVLs后tmax延后,t1/2延长,生物利用度明显提高;UOMVLs比UOX更有效降低高尿酸模型大鼠血清中尿酸水平。     

痛风速效宁对大鼠急性痛风性关节炎的影响

目的研究痛风速效宁对高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型大鼠不同时相的影响,探讨其治疗急性痛风性关节炎的作用机制。方法将雄性SD大鼠96只随机分为3组,模型对照组(A)、秋水仙碱组(B)、痛风速效宁组(C),用氧嗪酸钾和尿酸钠分别行腹腔和踝关节腔内注射制造高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型,各组于造模前3 h和造模后3 h分别予灌胃生理盐水、秋水仙碱和痛风速效宁干预,并于造模后6、12、24、36 h 4个时相各取8只大鼠,采血、取关节液和滑膜,比较3组在血尿酸、关节液白细胞和尿酸盐晶体方面的变化。结果①痛风速效宁可降低实验大鼠的血尿酸水平,与模型对照组比较P<0.01;②痛风速效宁可加速致炎大鼠的关节液中尿酸盐晶体的清除,与模型对照组比较P<0.01;③痛风速效宁可抑制致炎大鼠的关节液中WBC渗出、抑制和改善致炎大鼠的关节滑膜炎症反应程度,与秋水仙碱组比较P>0.05,与模型对照组比较P<0.05。结论痛风速效宁对高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型大鼠具有治疗作用。     

高尿酸血症诱导高血压发病的实验研究

目的：研究高尿酸血症对大鼠氧化氮产物影响及在高血压发病的实验研究。方法通过饲喂尿酸酶抑制剂在实验大鼠体内制造高尿酸血症。饮水方式服用别嘌呤醇作为阻断剂来拮抗高尿酸血症。将48只大鼠随机分对照组、别嘌呤醇组、氧嗪酸钾盐组（尿酸酶抑制剂）和联合用药组（别嘌呤醇加尿酸酶抑制剂）（每组各12只）。于实验的第1、8天断头处死各组6只大鼠,并检测其血清尿酸及氧化氮产物（亚硝酸盐／硝酸盐）水平。结果氧嗪酸钾盐可以诱导高尿酸血症,在第8天联合用药组与氧嗪酸钾盐组比较,血清尿酸明显下降（0.72比1.70 mg／L）,氧化氮产物（1.55比0.97mmol／L ,P均＜0.01）升高。与对照组比较,氧嗪酸钾盐组大鼠第1天氧化氮产物（1.33比1.59 mmol／L）,第8天（0.99比1.58 mmol／L）减少,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾盐可以诱导大鼠产生高尿酸血症,进一步导致血清一氧化氮水平降低,并出现收缩压升高,这种作用可以通过应用别嘌呤醇降低尿酸水平得到改善。     

透明质酸修饰的尿酸酶多囊脂质体的体外特性及药效学过程

目的 研究透明质酸修饰的尿酸酶(UC)多囊脂质体(uricase in hyaluronic acid-uricase multivesicular liposomes,UHMVLs)的体外特性及其在大鼠体内的药效学.方法 采用复乳法制备UHMVLs并测定包封率及理化特性.取12只健康雄性SD大鼠,模型组采用次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸血症大鼠模型(n=3),UHMVLs组(n=3)和UC组(n=3)分别于建模后尾静脉注射UHMVLs和游离UC,并以正常组(n=3)为对照,测定大鼠血清中尿酸水平.结果 UHMVLs的平均包封率为(62.48±3.87)％ (n=3).UHMVLs和UC最适温度均为40℃,最适pH值分别为8.0和8.5.在同一温度(20～70℃)和pH(6.5～9.5)条件下,UHMVLs中UC的活性均高于游离UC(P＜0.05).除1、36、48 h外,其余各时间点UHMVLs降低高尿酸血症大鼠模型血清中尿酸水平的效果均较游离UC更显著(P＜0.05).结论 在相同条件下,UHMVLs不仅能提高UC的活性,还可以增强UC的稳定性;UHMVLs在大鼠体内降低血尿酸水平的能力优于游离UC.