加替沙星对老年慢性阻塞性肺病患者茶碱群体药代动力学的影响

目的:考察口服茶碱缓释片在老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者中的群体药代动力学(PPK)特征,以及加替沙星对茶碱PPK的影响,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据。方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序,分析前瞻性收集先口服茶碱缓释片、再联用加替沙星的16例老年COPD患者256份茶碱血药浓度样本。一级吸收一房室开放模型能较好地拟合群体数据,估算吸收速率常数(ka)、清除率(CL/F)、分布容积(V)和滞后时间(ALAG)的个体间变异用指数模型,个体自身变异(残差误差)用加法模型。定量评价联合应用加替沙星(单用茶碱缓释片时设定加替沙星=0,联用茶碱缓释片和加替沙星时设定加替沙星=1)、体质量(BW)、年龄、生化指标等固定效应(协变量)对茶碱缓释片药代动力学(PK)参数的影响。结果:ka、CL/F、V和ALAG的群体标准值分别为1.38-1h、1.33 L/h、46.4 L和0.486 h,CL/F和V群体典型值的最终回归方程分别为C■/F=1.33×(1-0.138×加替沙星)和■=46.4×(BW/57)1.44。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.60±4.55)%。结论:合用加替沙星较单用茶碱缓释片时茶碱的CL/F下降13.8%,体质量对V的校正为体质量除以平均值的1.44次方,此特征对调整用药方案有一定的指导作用。     

非线性混合效应模型法建立12岁以下癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学数学模型

目的采用非线性混合效应模型法（NONMEM法）建立拉莫三嗪（LTG）在12岁以下癫痫儿童中的群体药代动力学（PPK）数学模型,分析其用于预测癫痫患儿LTG血药浓度的可能性。方法收集118例服用LTG的癫痫患儿159份血药浓度监测数据和临床生化指标。通过NONMEM软件建立LTG在癫痫患儿中的PPK数学模型,用自举法（Bootstrap）评估数学模型参数的精确度,并用正态化预测分布误差（NPDE）作进一步评估和验证。结果最终回归数学模型:清除率（CL/F）=1.52×（WT/40）0.87×e-2.63,分布容积（V/F）=290.30×（AMT/100）0.75,CL/F、V/F典型值分别为1.52 L·h-1和290.30 L。Bootstrap评估显示,最终回归数学模型的稳定性和效能均良好,典型值和固定效应参数的RSE均<16%（6.54%～15.22%）。NPDE分析显示,LTG的PPK最终模型模拟数据为标准正态分布,个体间变异度从72.61%下降到15.23%,表明LTG的PPK模型的变异度良好。结论运用NONMEM法建立的LTG在12岁以下癫痫患儿的PPK数学模型,可用于预测癫痫患儿LTG血药浓度。     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

目的 建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度.将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证.结果 用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:Ka 2.38 h-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L&#183;h-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h-1,Vd(2.03+0.189)&#183;体重(L),CL(0.097 8+0.010 4)&#183;年龄(L&#183;h-1).基本模型经PPK验证组检验的结果.MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28).最终模型比基本模型更优化、预测更准确.结论 用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型.     

原发性高血压患者血清胆红素水平与左室舒张功能的关系

目的 研究原发性高血压(EH)患者血清胆红素水平与左室舒张功能的相关性.方法 将研究对象140例分为3组:EH伴左室舒张功能不全(LVDD)组42例,无LVDD组48例及健康对照组50例.采用全自动生化分析仪检测所有研究对象血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)及间接胆红素(IBIL)水平;采用心脏彩色多普勒超声诊断仪测定左室结构、左室舒张功能指标,分析血清胆红素水平与左室舒张功能的关系.结果 与健康对照组相比,LVDD组血清TBIL及IBIL水平显著降低[(15.3±3.1)μmol/L 及 (10.1±3.4)μmol/L;(12.2±3.2)μmol/L 及 (7.2±3.3)μmol/L,P<0.05];与无LVDD组比较,LVDD组血清TBIL及IBIL水平亦显著下降[(12.2±4.5)μmol/L 及 (10.1±3.4)μmol/L;(9.8±3.8)μmol/L 及 (7.2±3.3)μmol/L].而与对照组及无LVDD组比较,LVDD组DBIL水平差异无统计学意义.相关分析显示血清TBIL水平与E峰值及E/A呈正相关(r分别为0.585,0.591,均P<0.05).结论 EH患者血清低TBIL及IBIL水平与LVDD相关.提示低血清胆红素水平在LVDD发生发展中起着重要的作用.     

奈替米星兔体静脉注射药物动力学

目的　研究硫酸奈替米星注射剂在兔体内药物动力学。方法　对 9只日本大耳白兔静脉注射硫酸奈替米星 7mg/kg后 ,采用微生物法测定用药后不同时间血清中药物浓度。　结果　该药的兔体药 -时曲线符合二房室模型 ,主要药动学参数AUC、t1/ 2 、V(c) 、CL(s) 分别为 2 4 .5 1± 3.91mg·h·L-1、2 .95± 1.0 4h、0 .32± 0 .0 8L·kg-1、0 .2 9± 0 .0 4L·h-1。结论　本文结果为奈替米星临床合理用药提供了理论依据。     

免疫化学方法测定晚期肾炎病人血中糖基化终末产物

目的　研究人血清中糖基化终末产物 (AGE)水平与肾功能异常的关系。方法　用晶状体蛋白与葡萄糖保温合成晶状体蛋白AGE并免疫家兔获得抗血清 ,通过竞争性ELISA测定正常对照组与晚期肾炎组血清中AGE。结果　正常对照组血清AGE水平为 (2 5 0± 15 ) μg/L ,晚期肾炎组血清中AGE浓度明显升高为 (10 0 0± 38)μg/L ,是正常对照组的 4倍。 结论　肾功能损伤可能引起AGE在血液中蓄积     

中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型的建立

建立中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型(PPK),评价奈必洛尔临床药代动力学的显著影响因素。收集25名健康志愿者的临床资料,进行单剂量和多剂量给药试验,志愿者口服奈必洛尔5 mg后,以LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,用非线性混合效应模型法(NONMEM)建立奈必洛尔PPK模型,并用自举法进行验证。结果表明：奈必洛尔在健康志愿者体内的药代动力学可用二房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。奈必洛尔中央室分布容积及清除率的群体典型值分别为1.84×10³ L和7.68×10² L/h。体重、舒张压、血尿素氮和代谢表型均对奈必洛尔的PPK参数有显著影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。所建立的PPK模型可以较好的解释奈必洛尔药代动力学个体差异显著的原因,为奈必洛尔在中国人群中的临床合理用药提供药代动力学参考。     

联合用药治疗大鼠功能性消化不良的药动学研究

目的研究枸橼酸莫沙必利、奥美拉唑和盐酸氟西汀联合给药治疗大鼠功能性消化不良的药动学行为变化。方法 4组SD雄性大鼠分别为单药组枸橼酸莫沙必利(Ⅰ)、奥美拉唑(Ⅱ)、盐酸氟西汀(Ⅲ)和联合用药组(Ⅳ)。采用HPLC-MS/MS法同时测定大鼠给药后不同时间点的血药浓度(DAS 2.0程序拟合),估算药动学参数。结果枸橼酸莫沙必利、奥美拉唑与盐酸氟西汀均符合二室模型特征。三药合用时枸橼酸莫沙必利的Cmax和AUC显著增大,CL/F和V/F减小;奥美拉唑的Cmax和AUC显著增大,CL/F减小;盐酸氟西汀AUC增大,CL/F减小。结论枸橼酸莫沙必利、奥美拉唑和盐酸氟西汀联合应用时存在明显的药代动力学叠加作用,建议临床联合用药时适当减量。     

癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的 采用USC*PACK软件建立中国癫(癎)儿童拉莫三嗪的群体药代动力学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性收集60例癫(癎)患儿应用拉莫三嗪(LTG)的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG+丙戊酸(VPA)组(n=56)、LTG+肝药酶诱导剂(EI)组(n=26)、LTG+EI+VPA组(n=16)及单用LTG组(n=16).血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度.应用USC*PACK软件中的非参数最大期望程序(NPEM Program),推算最优的PPK参数值,并建立模型.应用此模型和USC*PACK软件中的贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting program),对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差(MPE),预测误差均方(MSPE)判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型.结果 最大似然值为-192.87,LTG的最佳PPK参数值为:Ka=(1.97±1.66)h~(-1);Vs=(1.07±0.89)L/kg;Kel=(0.05 ±0.05)h~(-1).血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0.99,回归方程为Y_(OBS)=-0.09+1.05×Y_(PRED)(R~2=0.98,P<0.001).MPE为-0.16 μg/mL,MSPE为0.28(μg/mL)~2.结论 在USC*PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式.     

利妥昔单抗治疗血小板输注无效一例

患者男,14岁,2003年11月10日不明原因突发恶心呕吐、腹泻,无发热.当地医院检查发现皮肤巩膜黄染,肝脾肿大,血清总胆红素(TBIL)193 μmol/L,天冬氨酸转氨酶(AST)1508 U/L,A/G=48.18/21.54,血常规:血红蛋白82 g/L、白细胞2.8×10~9/L、血小板46×10~9/L,以肝炎收住入院.3 d后因病情加重而转上海.     

小剂量他克莫司联合糖皮质激素对中等量蛋白尿IgA肾病的临床疗效回顾

目的 研究小剂量他克莫司(tacrolimus,TAC)联合糖皮质激素在中等量蛋白尿IgA肾病中的临床疗效和安全性.方法 回顾筛选2012年1月至2015年1月在我院肾科就诊并结合临床和肾活检确诊为中等量蛋白尿(1.0～3.5 g/24 h)IgA肾病患者64例.根据治疗方案将患者分为小剂量TAC+激素组[n =34,他克莫司0.02 ～0.05 mg/(kg·d),分两次口服,血药谷浓度维持在3～5 ng/mL,强的松起始剂量0.5 mg/(kg·d)(最大剂量不超过40 mg/d)口服]和激素组[n =30,强的松起始剂量1 mg/(kg·d)(最大剂量不超过70 mg/d)口服].收集分析患者治疗前及治疗后1、3、6个月时的临床资料,并记录发生的不良反应.选取24 h尿蛋白定量、血肌酐(Scr)、血白蛋白(ALB)为主要临床疗效评价指标.结果 两组患者治疗前各临床指标基线值对比差异均无统计学意义(P＞0.05).两组患者在治疗6个月后24 h尿蛋白定量均显著下降,血白蛋白显著升高,与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05).小剂量TAC+激素组在治疗1、3、6个月时24 h尿蛋白定量的降低值与激素组比较差异具有统计学意义(P＜0.05);但在完全缓解率和总有效率上两组间各时间点比较差异均无统计学意义(P＞0.05).不良反应比较:在对白细胞、血红蛋白及血小板的监测中未发现加用小剂量TAC出现的骨髓抑制现象,也没有明确的感染事件发生.其他不良反应:小剂量TAC+激素组新发血糖升高4例,肝功能损害3例,胃肠道反应1例,反复口腔溃疡1例,激素组新发血糖升高5例,肝功能受损4例,胃肠道反应2例,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).两组患者治疗6个月时血肌酐及eGFR分别与治疗前比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 在中等量蛋白尿IgA肾病的治疗中,小剂量起始、低血药浓度维持的TAC+激素的治疗方案依然有效,对比单足量激素组表现出了更好的降低患者蛋白尿水平的作用,且没有增加不良反应,但并不能带来临床完全缓解率和总有效率的上升.     

TAC与FAC新辅助化疗方案治疗乳腺癌的近期疗效比较

目的：比较TAC、FAC两种新辅助化疗方案治疗乳腺癌的近期疗效和不良反应。方法：将48例原发性乳腺癌患者,随机分为TAC组21例和FAC组27例,分别采用TAC（多西他赛＋吡柔比星＋环磷酰胺）方案及FAC（氟尿嘧啶at-吡柔比星＋环磷酰胺）方案进行3个周期的新辅助化疗,观察两组新辅助化疗的近期疗效及不良反应发生情况。结果：TAC组CR2例,PR15例,SD3例,PD1例,有效率为71．42％;FAC组CR1例,PR18例,SD6例,PD2例,有效率为59．26％,两组有效率比较无统计学意义（P〉0．05）。毒副反应中,FAC组白细胞减少例数明显少于TAC组（P〈0．05）;心电图改变情况、恶心呕吐、肝肾功能异常、血小板减少和脱发的例数两组比较差异无统计学意义（均P〉0．05）。结论：用TAC与FAC方案行乳腺癌新辅助化疗近期疗效比较无明显差异,但FAC方案所致的不良反应较TAC方案轻。     

脐带血间充质干细胞移植联合中药治疗肝硬化的临床研究

【摘要】目的探讨经外周静脉输注脐带血间充质干细胞移植联合口服中药治疗失代偿期肝硬化的临床效果及不良反应。方法22例肝硬化失代偿期患者采取外周静脉输注途径移植脐带血间充质干细胞,移植后＂-3天起连续给予口服中药汤剂10d,分别于移植术后观察患者临床症状、肝功能及不良反应。结果术后4周、8周肝功能明显改善（P〈0．05）,患者临床症状也有不同程度改善,未见明显不良反应和并发症发生。结论经外周静脉输注脐带血间充质干细胞移植联合口服中药治疗失代偿期肝硬化短期内有效、安全。     

大鼠小体积肝移植肝动脉重建的意义探讨

目的:探讨肝动脉重建在大鼠小体积肝移植中的意义?方法:采用改良二袖套法建立大鼠40%小体积肝移植模型,实验分动脉重建组和动脉未重建组,观察1周生存率,并于术后1?2?4?7天检测肝功能?移植肝组织学变化和免疫组化法检测肝细胞的增殖细胞核抗原(PCNA)?结果:动脉重建组1周生存率为66.7%,动脉未重建组1周生存率为50.0% (P > 0.05)?丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆红素(TB)术后第1天即开始明显增高,第2天达高峰,以后逐渐降低,动脉未重建组和动脉重建组各时间点相比较,TB第2?7天高于动脉重建组,ALT第2?4天高于动脉重建组,差异有显著性(P < 0.05)?动脉重建组术后中央静脉及肝窦扩张程度相对较轻,可见较多二倍体和多倍体肝细胞?PCNA表达于术后第2天最高,动脉重建组术后第1天的移植肝细胞PCNA阳性表达率高于动脉未重建组,而术后第7天移植肝细胞PCNA阳性表达率低于动脉未重建组,差异有显著性(P < 0.05)?结论:肝动脉重建可明显改善大鼠小体积移植肝的功能,促进移植肝的再生,有效地保护移植肝的组织学结构,减轻术后移植肝的组织学改变,动脉化模型术后早期增殖较静脉化模型活跃?     

大鼠肝移植术中供肝再灌注不良的原因分析及预防措施

目的：探讨大鼠肝移植手术中供肝再灌注不良的原因及相应的预防措施。方法：大鼠原位肝移植分两个阶段进行，第一阶段为实验初期组（n=100），第二阶段为实验后期组（n=100），比较两组手术中引起供肝再灌注不良原因的差别，从中找出预防供肝再灌注不良的措施。结果：实验初期组和实验后期组的冷缺血时间、无肝期、肝下下腔静脉（IVC）阻断时间、供者手术时间、受者手术时间相比，均有显著性差异（P〈0．01）；肝上IVC吻合、门静脉（PV）和IVC吻合、冷灌注过程中供肝气体栓塞、无肝期超过25min和肝损伤引起供肝再灌注不良的发生率两组相比均有显著性差异（P〈0．05或P〈0．01）。结论：提高手术熟练程度，缩短手术时间，预防手术中再灌注不良因素的发生是确保供肝再灌注良好的基础。     

低氧预适应对大鼠移植肝脏功能和组织结构的影响

目的:探讨低氧预适应对肝脏移植大鼠术后早期肝脏病理结构和肝功能改变的影响.方法:用"二袖套法"建立大鼠原位肝脏移植模型, A组:原位肝移植组,B组:低氧预适应组,C组:正常大鼠对照组.对3组大鼠进行肝功能测定及常规病理观察,统计一周生存率.结果:术后B组与A组相比较肝功能损害明显减轻、组织结构得到更好的保存、一周生存率显著提高(P＜0.05).结论:低氧预适应可能通过提高肝细胞耐受肝移植时较严重的缺氧损伤,维持细胞的能量状态,减轻移植肝脏的病理损害,改善移植术后的存活率.     

肝移植治疗暴发性肝功能衰竭3例临床观察

目的：探讨肝移植治疗暴发性肝功能衰竭的效果及失败原因，总结肝移植治疗暴发性肝功能衰竭肝性脑病的临床经验。方法：对3例暴发性肝功能衰竭肝性脑病患者行肝移植手术治疗的临床资料进行回顾性分析，3例患者均采用“背驼式”肝移植。结果：3例中1例存活1年，1例存活9个月，1例至今已经存活1年半时间，目前状况良好。2例死亡原因均为肺部感染致多器官功能衰竭。结论：肝移植是治疗暴发性肝功能衰竭肝性脑病的一种有效方法，患者术前状况决定肝移植效果；肺部并发症是暴发性肝功能衰竭肝移植术后死亡的主要原因；暴发性肝功能衰竭肝性脑病不是肝移植手术的禁忌证。     

Impact of dietary oils and fats on lipid peroxidation in liver and blood of albino rats

Objective

To investigate the effects of different dietary fat and oils (differing in their degree of saturation and unsaturation) on lipid peroxidation in liver and blood of rats.

Methods

The study was conducted on 50 albino rats that were randomly divided into 5 groups of 10 animals. The groups were fed on dietary butter (Group I), margarine (Group II), olive oil (Group III), sunflower oil (Group IV) and corn oil (Group V) for 7 weeks. After 12 h of diet removal, livers were excised and blood was collected to measure malondialdehyde (MDA) levels in the supernatant of liver homogenate and in blood. Blood superoxide dismutase activity (SOD), glutathione peroxidase activity (GPx), serum vitamin E and total antioxidant capacity (TAC) levels were also measured to determine the effects of fats and oils on lipid peroxidation.

Results

The results indicated that no significant differences were observed in SOD activity, vitamin E and TAC levels between the five groups. However, there was significant decrease of GPx activity in groups IV and V when compared with other groups. The results indicated that feeding corn oil caused significant increases in liver and blood MDA levels as compared with other oils and fats. There were positive correlations between SOD and GPx, vitamin E and TAC as well as between GPx and TAC (r: 0.743; P<0.001) and between blood MDA and liver MDA (r: 0.897; P<0.001). The results showed also negative correlations between blood MDA on one hand and SOD, GPx, vitamin E and TAC on the other hand.

Conclusions

The results demonstrated that feeding oils rich in polyunsaturated fatty acids (PUFA) increases lipid peroxidation significantly and may raise the susceptibility of tissues to free radical oxidative damage.     

The effect of CYP3A5 polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in adolescent kidney transplant recipients.

BACKGROUND: CYP3A5 gene polymorphism has been shown to influence tacrolimus (TAC) blood concentration and dose requirement in adult kidney transplant patients. The aim was to analyze retrospectively the modification induced by CYP3A5 gene polymorphism on TAC's pharmacokinetic parameters obtained from 26 adolescents receiving TAC as their main immunosuppressive drug. MATERIAL/METHODS: The adolescent kidney transplant patients were genotyped for CYP3A5*3 and grouped accordingly. TAC dose, blood levels, and dose-normalized TAC blood concentration and volume of distribution obtained at different post-transplant periods during the first post-transplant year were correlated with the corresponding genotype. RESULTS: During the first three months post-transplant, heterozygotes (CYP3A5*1/*3) displayed a lower TAC blood concentration than homozygotes (CYP3A5*3/*3) (at 1 month: 7.8+/-2.1 vs. 13.4+/-6 ng/ml, p=0.007) despite a therapeutic monitoring strategy. Between 3-12 months post-transplant, TAC blood concentration was comparable between the two groups, but a two-fold increase in the daily drug dose was necessary for the heterozygotes (at 6 months: 0.23+/-0.1 vs. 0.13+/-0.06 mg/kg, p=0.04). The dose-normalized TAC concentration [(ng/ml)/(mg/kg)] was significantly lower in patients displaying the CYP3A5*1/*3 polymorphism (at 2 weeks: 33+/-2.16 vs. 71.1+/-37.8, p=0.01; 6 months: 35.4+/-12.9 vs. 85.2+/-58.9, p=0.01). At the same time, the volume of distribution of the drug in the latter group was distinctly increased for the entire post-transplant year (at 6 months: 1.79+/-0.42 vs. 0.73+/-0.5 l/kg, p=0.001). CONCLUSIONS: The great influence of CYP3A5 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of TAC in young transplant recipients suggests the need for pre-transplant screening of this polymorphism to improve TAC therapy.     

40例猪原位肝移植成功率分析

目的 :通过比较猪原位肝移植手术不同训练阶段的手术成功率 ,分析手术要点和技巧 ,阐明开展肝移植手术前进行动物手术训练的必要性。方法 :模拟经典原位肝脏移植手术 ,比较分析连续 40次手术中的第 1～ 10次 (A组 )和第 31～ 40次 (B组 )的成功率。结果 :A组受体猪存活 5头 (5 0 % ) ,B组受体猪存活 9头 (90 % ) ,B组手术死亡率明显降低 (P <0 .0 1) ,手术时间明显缩短 (P <0 .0 1) ,供肝的冷缺血时间明显缩短 (P <0 .0 1) ,血管吻合质量提高。结论 :肝脏移植手术有很强的专业技巧性 ,开展正式肝移植手术之前 ,通过动物手术训练掌握肝移植手术操作要点和技巧是完全必要的