大数据驱动的热毒宁注射液金青醇沉关键工艺参数辨识研究

金青醇沉是热毒宁注射液关键工艺单元之一,具有工艺参数多样、过程机制复杂的特点。为辨识影响金青醇沉过程的关键工艺参数,该文以热毒宁注射液数字化工厂为基础,采集热毒宁注射液金青醇沉工段2017—2018年的历史生产数据259批,共计829 318数据点,呈现出数据量大、价值密度低、来源多样等大数据部分特征。以金青醇沉浓缩制得浸膏质量为响应变量,通过数据清洗和特征提取,数据点减少为9 936个。采用Pearson相关分析和灰色关联度分析进行综合决策,从48个特征变量中筛选出15个潜在关键工艺参数(pCPPs)。进一步通过偏最小二乘(PLS)回归进行定量预测建模,证明基于15个pCPPs建立的预测模型与基于48个特征变量的建立的预测模型性能相当。通过变量重要性排序,辨识出影响金青醇沉浓缩浸膏质量的9个关键工艺参数(CPPs),包括4个初始输入浸膏质量参数、3个加醇量参数和2个醇沉上清液体积参数,至此数据点为1 863个,占原始数据的0.28%。从全局数据出发,采用大数据分析的方法可有效提高数据的价值密度,筛选得到的关键工艺参数有助于解析金青醇沉生产过程质量传递规律。     

基于膜及其集成过程的中药“绿色浓缩”技术研究进展、关键科学问题与对策

中药工业能耗惊人,能耗的重头浓缩工段的蒸汽耗量约占全厂的60%左右,甚至更高。膜浓缩技术具有"能耗小、成本低"的重要优势,但因不同膜过程本身技术原理所造成的各自缺陷,而受到制约。引进国际先进的膜集成设计策略与方法,针对有望适用于中药物料浓缩需求的"反渗透与膜蒸馏集成"的技术关键——浓缩过程对中药物料流变性的劣化及其对膜传质作用的拮抗,以代表性中药复方为实验体系,借鉴流变学理论与计算流体力学(CFD)手段,通过工艺过程动态精密分析,建立"时间-物料流变学特征-膜传质过程"三维模型;融合多学科手段,探索中药物料流变学规律及其对膜浓缩过程的影响,阐述膜浓缩过程对中药物料的传质作用及机制,寻找临界渗透压(反渗透过程)与临界通量(膜蒸馏过程)2个关键工艺参数的平衡点,探索"反渗透"与"膜蒸馏"2种膜过程的优化组合方案。破解膜浓缩工艺中药行业产业化的技术瓶颈,为其成套技术设备研制及工艺设计提供支撑,促进中药制药工程理论和技术创新。     

热毒宁注射液金银花提取浓缩工段过程性能指数研究

目的以热毒宁注射液的金银花提取浓缩工段为研究对象,使用过程性能指数(PPI)评价金银花提取浓缩中间体质量的可靠性和批间质量一致性。方法收集一定时间内热毒宁注射液金银花提取浓缩工段中间体质量控制指标(新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酰奎宁酸质量分数和固含量)的历史数据,使用PPI PPK对其评价,并结合Bootstrap算法计算PPI的置信区间。结果新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酰奎宁酸质量分数和固含量的PPK分别为1.115 6、1.111 2、1.117 9、1.110 9和1.560 0,固含量的过程生产能力最高,几种酚酸的能力次之,但均满足工段生产的要求,表明该工段中间体的可靠性和批间质量一致性较好;各个质量控制指标95%置信区间的下限分别为1.068 3、1.049 6、1.066 7、1.052 1、1.495 2,均大于1.000 0,说明分析结果较为可靠。结论该方法可用于热毒宁注射液金银花提取浓缩工段生产能力评价和质量一致性的量化研究,为后续建立质量放行标准和工艺参数放行标准提供判断的依据。     

微波真空干燥中药清膏的工艺研究

目的:通过对中药材浓缩清膏的微波真空干燥,探索最佳干燥工艺。方法:对乌梅及痔炎消胶囊方中单味药材及中药复方药物的提取浓缩清膏采用微波真空干燥。结果:最佳微波干燥工艺为:清膏相对密度为1.35(60℃),微波加热温度60℃-70℃,微波加热时间60 min。结论:微波真空干燥具有干燥时间短,温度低,不易破坏有效成分等优点,如果能实现干燥过程各参数智能化控制,那么将推动中药提取物干燥工艺的巨大发展。     

超临界二氧化碳萃取紫花前胡苷的工艺优化研究

目的以荧光分析法测定紫花前胡苷(NDK)含量为指标,比较紫花前胡中紫花前胡苷的溶剂热回流提取和超临界CO2萃取方法,优化最佳提取工艺。方法通过正交实验,采用超临界CO2提取技术对紫花前胡提取工艺条件进行考察,并与溶剂热回流提取结果比较,分析测定紫花前胡苷的含量。结果通过与传统提取方法进行比较,证明超临界CO2提取技术在紫花前胡苷的提取上具有明显优势。超临界CO2提取紫花前胡苷的最佳工艺为萃取压力20MPa,萃取温度50℃,CO2动态流量35L.h-1。结论不同工艺条件提取紫花前胡苷产率不同,萃取温度、萃取压力、CO2动态流量等工艺参数对实验指标有显著性影响。     

质量源于设计:基于知识组织的中药生产潜在关键工艺参数的辨识

目的:在"质量源于设计"(quality by design,Qb D)理念的指导下,将知识组织方法应用于中药生产潜在关键工艺参数辨识。方法:以丹参乙醇提取工艺相关文献为研究对象,运用秩和比法,通过知识抽取、知识重组和结果分析实现知识组织对丹参醇提潜在关键工艺参数的辨识。结果:运用知识组织方法和秩和比法成功辨识出丹参醇提工艺关键工艺参数的影响程度,其中乙醇体积分数和乙醇用量的影响最为重要,秩和比分别为0.319 3和0.252 1;其次为提取次数、提取时间和提取温度,秩和比分别为0.180 7,0.205 9,0.067 23。结论:Qb D理念指导下的知识组织方法可以有效辨识中药生产过程中潜在关键工艺参数,为中药生产过程的质量控制提供指导。     

热毒宁注射液栀子中间体生产过程中4种成分的测定

目的建立HPLC法测定热毒宁注射液(青蒿、金银花、栀子)栀子中间体(提取浓缩液、萃取前浸膏、萃取浓缩液、干膏)生产过程中山栀苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷的含有量。方法该药物50%甲醇提取液的分析采用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm×100 mm,5μm);以乙腈-0.1%磷酸为流动相,梯度洗脱;体积流量0.7 m L/min;检测波长237 nm;柱温为30℃。结果 4种成分在各自范围内线性关系良好(R~20.999 9),药材中其平均加样回收率97.80%~102.15%,RSD 1.68%~3.29%;干膏中其平均加样回收率97.97%~101.99%,RSD 1.55%~3.35%。它们在同一工艺样品中的批次间一致性较好,并随着工艺流程的逐级精制趋于稳定。结论该方法简便、准确、可靠,可用于栀子中间体生产过程中各环节样品的含有量测定及稳定性评价,并为热毒宁注射液的质量控制提供依据。     

Box-Behnken响应面法结合基准关联度和AHP-EWM优化经典名方易黄汤的提取工艺

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,应用Box-Behnken设计-响应面法结合基准关联度(standard relation, SR)和层次分析法(analytic hierarchy process, AHP)-熵权法(entropy weight method, EWM),对经典名方易黄汤(Yihuang Decoction)的提取工艺进行优化。以易黄汤中指标性成分京尼平苷酸、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱的含量及出膏率和指纹图谱相似度作为提取工艺的关键质量属性(critical quality attributes, CQAs);以提取时间、加水量、提取次数作为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs)。采用单因素试验确定各因素水平后,按Box-Behnken原理设计响应面试验,对试验结果进行分析,计算不同提取参数的各种评价指标下各样品与基准样品的基准关联度,采用AHP-EWM确定5项评价指标的权重系数后进行综合评分,建立CPPs与综合评分表征的CQAs之间的函数模型,预测优选最佳提取工艺参数。在最终确定的综合权...     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。     

正交试验优化卵巢护养膏的制备工艺

目的优化卵巢护养膏的制备工艺。方法运用并联式中药膏方浓缩制备系统,以淫羊藿苷含量及干浸膏得率为综合评定指标,选取浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数为影响因素,采用L9(34)正交表进行试验,筛选出卵巢护养膏的最佳制备工艺。结果经优化的卵巢护养膏制备工艺为浸泡4 h,加水8倍,煎煮3次,每次煎煮60 min。结论该工艺稳定可靠,可用于卵巢护养膏的生产制备。     

基于指纹图谱与主成分分析相结合的复方虎杖方提取工艺研究

目的建立指纹图谱与主成分分析(PCA)相结合的提取工艺优化方法,并将其应用于复方虎杖方乙醇提取工艺优化。方法以复方虎杖方为模型药物,采用HPLC法建立指纹图谱,对共有峰峰面积进行PCA,以总因子得分为评价指标,采用U9(93×31)均匀设计法考察提取次数(X1)、乙醇用量(X2)、乙醇体积分数(X3)和提取时间(X4)对提取效果的影响,建立回归模型,确定最佳工艺参数。结果建立的数学模型能够较好地描述效应指标与各因素之间的关系(r=0.997),应用建立的方法优化得到复方虎杖方最适宜醇提工艺为6倍量90%乙醇提取3次,每次1 h。结论所建立的方法简便有效,适合复方虎杖方提取,可以为复方中药提取工艺优化提供参考。     

基于AHP-CRITIC法的正交设计优选参膝口服液提取工艺

目的确定指标权重,优选参膝口服液的最佳提取工艺。方法以HPLC法测定杯苋甾酮、人参皂苷Rg1、Re、Rb1的量,HPLC-ELSD法测定人参二醇的量、干膏率、总多糖含量及总峰面积作为评价指标,采用层次分析法(AHP)、基于指标相关性的权重确定方法(CRITIC)、AHP-CRITIC混合加权法确定各评价指标的权重系数,比较混合加权法和单一赋权法,并结合正交试验结果优选复方提取工艺的最佳参数。结果 AHP-CRITIC混合加权法较单一赋权法科学、合理、全面,按其所得的权重系数进行综合评价,优选出最佳工艺参数为复方药材加9倍量水,提取3次,每次80 min。3批验证试验综合评分均值为99.06,RSD为0.18%。结论 AHP法结合CRITIC法可用于参膝口服液提取工艺多指标权重的建立,优选的提取工艺经验证,合理、稳定,重复性好,可用于工业化生产。     

基于模糊层次分析法优选复方黄芪水浸膏提取工艺路线

目的采用模糊层次分析法优选复方黄芪水浸膏最佳提取工艺路线。方法构造多层次指标评价模型,分为目标层、准则层、方案层;选取指标性成分定量测定、药效学指标作为准则层,方中指标性成分黄芪甲苷转移率、京尼平苷酸转移率、腹水量、腹水中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胸腺指数为方案层,采用模糊层次分析法(FAHP)为指标赋权,得到各工艺路线加权综合得分。结果方案层指标权重(ω)由高到低依次为腹水量(ω=0.255)、腹水中VEGF量(ω=0.215)、胸腺指数(ω=0.200)、黄芪甲苷转移率(ω=0.170)、京尼平苷酸转移率(ω=0.160)。得到的评分高低顺序为工艺a工艺c工艺b,由此确立复方黄芪水浸膏的最佳提取工艺为工艺a,即全方水提。结论选取化学指标结合药效学指标,通过模糊层次分析法赋权,优选出复方黄芪水浸膏的提取工艺路线,为临床经验方研制成药的工艺优选提供研究思路与方法。     

多指标综合加权评分法优选五味子与丹参混合醇提工艺研究

目的通过多指标综合加权评分法优选五味子与丹参混合醇提工艺,确定最佳提取工艺参数;通过DAD检测器优选最佳测定波长。方法单独和混合提取采用90%、70%、50%乙醇回流提取。优化工艺采用正交试验法,以乙醇体积分数、溶剂倍数、提取时间和提取次数为考察因素,以五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、丹参酮ⅡA及丹酚酸B的量为考察指标,采用HPLC法,DAD检测器进行检测,综合加权评分法进行数据分析。结果混合提取五味子和丹参药材有效成分的提取率比单独提取更高;最佳工艺参数为90%乙醇回流提取3次,溶剂倍数为8倍量,每次1.5 h。结论五味子与丹参混合提取工艺简单、可行,有效成分提取率更高。不同物质同时测定时采用不同波长可有效消除干扰,准确性更高。     

正交试验法优选大黄中蒽醌类成分提取工艺

目的优化大黄中蒽醌类成分提取工艺。方法 HPLC法测定大黄药材中8个结合型蒽醌、5个游离型蒽醌共计13个原型蒽醌及总蒽醌质量分数,选用L_9(3~4)正交表,以乙醇体积分数、乙醇用量、提取时间和提取次数为考察因素,分别以总蒽醌、5个游离型蒽醌、8个结合型蒽醌提取率为考察指标,优化大黄总蒽醌、游离型蒽醌、结合型蒽醌提取工艺参数,并对优化的工艺进行放大验证试验。结果总蒽醌和游离型蒽醌最佳提取工艺为5倍量75%乙醇,回流提取5次,每次30 min,采用该工艺原型蒽醌类成分和总蒽醌提取率均在90%左右,游离型蒽醌提取率超过160%;结合型蒽醌最佳提取工艺为5倍量95%乙醇,回流提取3次,每次60 min,采用该工艺原型蒽醌类成分提取率接近90%,结合型蒽醌提取率超过80%。结论优化的工艺简单、稳定、可行,重复性好,可分别用于大黄中总蒽醌和游离型蒽醌、结合型蒽醌的提取。     

多指标正交试验优化菊花提取工艺

目的:通过正交试验设计,探索量化的菊花评价指标,对菊花的提取工艺进行优化.方法:选择乙醇浓度、乙醇倍数、提取时间、提取次数4个因素,采用L9(34)安排试验,以菊花指纹图谱中8个主要共有峰的峰面积和浸出物含量作为指标,进行综合评价.结果:优选出菊花最佳提取工艺,采用超声波提取法,加入30倍80％乙醇溶液,提取40 min,共2次.结论:优化的提取工艺结果可靠,评价指标可控,对于规范菊花的提取工艺和菊花饮片的质量控制具有一定的意义.     

基于流程模拟的中药生产过程溶媒回收工艺动态控制方法研究

目的 研究通过流程模拟和过程控制技术优化中药溶媒回收工艺控制结构,建立中药生产过程溶媒回收工艺动态控制方法。方法 针对中药溶媒回收过程中乙醇和水2组分的精馏工艺,在流程模拟平台分别建立添加再沸器热负荷与进料流量比值（Q_Reb/F）控制结构的控制系统以及回流物流量与进料流量成固定比值（固定R/F）控制结构的控制系统。通过考察系统在受扰动条件下运行状态的变化过程,分析了这2种控制结构对于中药溶媒回收工艺运行稳定性的影响。结果 在进料流量以及进料组分的干扰下,Q_Reb/F控制结构优于固定R/F控制结构,其减少了系统回复正常工艺状态的过渡时间,更好地保证了塔顶乙醇的回收率。结论 通过对不同设备尺寸模拟系统控制效果的对比,发现所建立的Q_Reb/F控制结构具有较强的普适性。进一步说明了Q_Reb/F控制结构在中药蒸汽机械再压缩（mechanical vapor recompression,MVR）浓缩工艺控制过程中可以通过增强测控参数关联性,降低控制响应迟滞,减少成本损失和能量浪费,为中药生产自动化控制升级提供了借鉴。     

正交试验优选桑籽中总生物碱、总黄酮及粗多糖的提取工艺

目的： 优选桑籽中总生物碱、总黄酮及粗多糖的提取工艺。 方法： 将桑籽脱脂后,以总生物碱、总黄酮及粗多糖提取量的综合评分为指标,在单因素试验基础上,通过正交试验考察提取时间、乙醇体积分数及盐酸摩尔浓度对提取工艺的影响。总黄酮、总生物碱及粗多糖的含量测定依次采用Al（NO₃）₃法、雷氏盐比色法及蒽酮-硫酸法。 结果： 最佳提取工艺为提取时间2 h,乙醇体积分数50%,盐酸摩尔浓度0.03 mol·L^-1;总生物碱、总黄酮及粗多糖平均提取量分别为23.15,0.57,0.51 mg·g^-1。 结论： 该工艺稳定可行,提取效率高,适用于工业化生产,为桑籽资源的开发利用提供参考。     

薯莨总鞣质的提取工艺优选

目的： 优选薯莨总鞣质的提取工艺。 方法： 以总鞣质含量与转移率为评价指标,通过单因素试验筛选提取方法、药材粉碎度、润湿时间等因素,采用L₉（3⁴）正交试验考察乙醇体积分数、渗漉液收集量、渗漉流速对薯莨总鞣质提取工艺的影响。 结果： 选用乙醇渗漉法,最佳工艺条件为渗漉前浸泡时间24 h,药材粉碎粒度为粗粉,润湿时间2 h,乙醇体积分数80%,收集8倍量渗漉液,渗漉流速4 mL·kg^-1·min^-1。 结论： 该工艺稳定可行,适用于薯莨片的工业化生产。