前馈控制技术研究进展及其在中药质控中的应用展望

前馈控制是化工领域广泛使用的过程控制方法,主要用于减少控制目标的波动,也在化学药品生产过程质量控制中得到应用。中药生产过程的前馈控制方法是指在理解物料性质、工艺参数与产品质量之间关系的基础上,建立工艺参数优化模型,根据物料性质计算合适的工艺参数,从而减少原料质量波动对产品质量的影响。主要介绍前馈控制技术的研究进展,并展望其在中药生产领域的应用前景。     

响应面法对六味地黄方醇沉工艺的优化研究

优化六味地黄方醇沉工艺,获得最优的醇沉工艺,为醇沉过程苷类控制提供理论依据。采用P-B试验设计,以莫诺苷、马钱苷、芍药苷为指标,考察醇沉前液密度、醇沉温度、搅拌速度、加醇浓度、静置温度、静置时间、醇含量、加醇方式、离心、醇洗10个参数对醇沉工艺的影响,得出六味地黄方浸膏苷类醇沉关键工艺参数。并采用Box-Behnken 响应面法对关键工艺参数与醇沉效果的影响进行研究与探讨,得出关键工艺参数之间的交互影响以及与指标成分的相关性方程。通过对各个指标结果建立二次回归模型,并对二次回归方程求解得到六味地黄方苷类醇沉的最优工艺参数:醇沉前浸膏密度为1.13 g·mL^-1,加入95%乙醇醇沉至含醇量为34%,580 r·min^-1搅拌15 min,静置17 h,离心得到醇沉上清液,验证实验结果与模型预测值接近。采用响应面法优化六味地黄方苷类醇沉工艺确定工艺参数的方法合理可行。     

丹红注射液醇沉关键工艺参数筛选方法

目的:建立一种多指标综合方法,用于中药生产工艺中关键工艺参数的筛选.方法:以丹红注射液的醇沉工艺为例,通过因素筛选实验设计,建立描述7个工艺参数(浓缩液水含量、乙醇浓度、醇料比、加醇速度、搅拌速度、静置温度、静置时间)对醇沉上清液中羟基红花黄色素A和丹酚酸B的浓度、保留率等10种指标影响的数学模型,并以回归系数的绝对值之和综合评价各工艺参数的重要性.结果:确定了丹红注射液醇沉工艺的关键工艺参数为浓缩液水含量、乙醇浓度和醇料比.结论:建立的多指标综合评价方法能够较全面地对工艺参数的重要程度进行评价.     

基于质量源于设计理念构建多糖组分干法制粒前馈控制模型

目的:建立多糖组分干法制粒前馈控制模型,用于指导关键工艺参数(CPPs)在设计空间内的调整优化,以减少原料性质波动对药品质量的影响.方法:以黄芪浸膏粉为模型药,通过Box-Behnken设计确定干法制粒CPPs的设计空间,采用混料设计制备具有不同粉体性质的黄芪混合粉,运用方差膨胀因子(VIF)对粉体性质进行多重共线性诊...     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes, CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%～70%,醇沉前药液质量浓度22～27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

响应面分析法优化苦豆子多糖的醇沉工艺

目的:优化苦豆子多糖的醇沉工艺.方法:在单因素试验基础上,以多糖提取率为指标,依据响应面法原理,使用Design Expert软件的中心组合设计建立试验数学模型,考察醇沉时间、乙醇体积分数及用量对醇沉工艺的影响.采用苯酚-浓硫酸法测定苦豆子多糖含量.结果:最佳醇沉工艺条件为加4.3倍量97％乙醇醇沉26 h,苦豆子多糖提取率6.98％,与预测值(7.03％)的相对误差0.71％.结论:响应面法可有效用于优化苦豆子多糖的醇沉工艺.     

QbD理念的医院制剂创研:妇科止痒洗剂全程工艺优化策略

医院制剂的质量稳定是其临床疗效稳定的基础,止痒方在中医医院妇科临床广泛运用。该文基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念将止痒方制备为中药洗剂,开发妇科止痒洗剂工艺,保障制剂的工艺稳定和质量可靠,增强其临床适用性。以苦参碱和氧化苦参碱总量作为止痒洗剂制备工艺关键质量属性(critical quality attribute,CQA)。基于医院制剂生产实践设计参数水平,针对醇沉前中间体及最终产品质量,采用Plackett-Burman和Box-Behnken设计对止痒洗剂水提醇沉工艺进行优化。确定关键工艺参数(critical process parameters,CPPs)为浸泡时间,第1次提取时间和第2次提取时间,最佳制备工艺为加8倍量的水,浸泡0. 5 h,提取2次,第1次提取30 min,第2次提取56 min,醇沉浓度为50%,醇沉3 h。基于CPPs与CQA间数学关系模型建立设计空间,设定优化目标及风险范围,控制空间以overlay plot展示。验证试验结果显示控制空间内3次重复试验CQA测定结果 RSD为4. 7%,色谱图谱相似性分别为0. 978,0. 974,0. 998,表明在控制空间内操作能保证工艺品质及最终产品质量稳定性。     

六味地黄方醇沉工艺研究

目的 通过对六味地黄方醇沉工艺合理化研究,得到稳定的、可产业化的醇沉工艺.方法 以马钱苷、芍药苷、莫诺苷、甘露三糖、多糖质量分数、相对分子质量分布及浸出物等为评价指标,对乙醇加入方式、离心方式及是否加入乙醇洗涤工艺进行考察,筛选出最佳醇沉工艺.结果 醇沉工艺中以体积计算加入乙醇的量较合理;采用乙醇洗涤法可有效完成多糖部位与醇沉上清液的分离;改进工艺后,多糖浸出物质达标,苷类、甘露三糖的质量分数达标.结论 经优化后的乙醇醇沉工艺具有易操作、可控性好、重复性好的特点,可以开展产业化推广.     

正交试验优化再生丝素的醇沉脱盐工艺

目的:优化再生丝素的醇沉脱盐工艺.方法:用中性盐氯化钙制备再生丝素溶液,以用醇沉脱盐,采用正交试验法对主要影响丝素蛋白质醇沉工艺参数的因素(乙醇体积分数、乙醇用量、醇沉时间)进行考察,优化脱盐工艺.结果:再生丝素的最佳醇沉脱盐工艺:醇沉时间4h,乙醇体积分数100％,乙醇用量6倍于再生丝素液体积,此时丝素溶液的质量浓度0.08g·mL-1.醇沉脱盐率可达到97.34％,丝素蛋白得率77.28％.结论:该方法稳定、可行,脱盐率高,可运用于蛋白脱盐工艺中.     

复方苦参注射液醇沉工艺优化及醇沉颗粒沉降过程研究

目的:以复方苦参注射液为模型药物,对其醇沉工艺进行优化,并对醇沉过程中颗粒沉降过程及其特点进行研究,掌握其沉降机制和过程变化规律,探讨过程控制模式在中药生产中的可行性.方法:以复方苦参注射液为研究对象,以生物碱及大泽米苷成分的保留量为评价指标,优化醇沉工艺,同时结合对醇沉过程中形成的沉淀颗粒的数量、密度、沉降速度等参数的测定确定醇沉时间,理解工艺过程.结果:优选出的醇沉工艺为醇沉2次,乙醇浓度依次为60％,80％～90％.该过程随着沉降时间的延长,生物碱类成分有一定的下降,一次醇沉36 h,二次醇沉6h即可满足生产要求.10 μm及25μm颗粒在第1次醇沉过程中完全沉降所需时间分别为157.7,25.2 h;在第2次醇沉过程中完全沉降所需时间分别为84.2,13.5 h.结论:优化后的醇沉工艺能够更好地保留指标成分,节约时间,减少能耗.同时也证实了中药注射剂的生产质量是可以控制和把握的,但过程控制模式应在充分理解过程的变化规律的基础上制定.     

中药醇沉前浓缩液质控指标的完善及标准建立——以党参醇沉为例

目的 完善中药醇沉前浓缩液质控指标,并建立浓缩液质量标准。方法 制备多批次党参浓缩液,研究密度与浓缩液其他性质间的关系。将党参炔苷保留率、与乙醇充分混合的浓缩液质量百分比以及单位质量浓缩液产生沉淀质量作为醇沉工艺评价指标,开展膜分散醇沉实验研究,筛选浓缩液关键性质并建立其与上述评价指标的定量模型。基于所建模型,采用预测误差传播的方法建立党参浓缩液的质量标准,并进行实验验证。结果 浓缩液密度与固含量之间具有良好的线性关系。相比密度,浓缩液黏度能更灵敏地体现出不同批次浓缩液的性质差异。筛选出浓缩液的黏度和固含量为浓缩液关键性质。建立的二阶多项式模型R²大于0.97。建立了不等式组作为浓缩液质量控制标准,实验验证结果表明,模型预测性能较好,建立的党参浓缩液的质量标准较为可靠。结论 建议增加黏度作为浓缩液品质的控制指标,并建立综合考虑密度和黏度的浓缩液质量标准,通过放行控制提高醇沉工艺效果及批次间一致性。     

基于质量源于设计（QbD）理念的延胡索醇提工艺质量控制研究

目的运用质量源于设计(QbD)理念,提升延胡索醇提工艺的质量控制水平,以满足可达灵片生产的提取要求。方法以溶剂倍数、提取时间、浸泡时间为关键工艺参数;以延胡索提取液中干膏率、脱氢延胡索碱含量、脱氢延胡索碱转移率为关键质量属性;采用响应面法建立关键工艺参数和关键质量属性间的数学模型,建立多个指标重叠的设计空间,选取较优操作空间,最后进行工艺验证。结果延胡索醇提工艺操作空间为浸泡时间14～24 h;第1次溶剂倍数3.0～4.0倍,第2、3次溶剂倍数1.5～2.0倍;提取时间1.5～2.5 h。该操作空间下延胡索提取物干膏率为6%～8%,脱氢延胡索碱质量分数大于2.8%,且转移率不低于85%。结论 QbD理念有助于延胡索醇提工艺的提升,获得可靠且适合可达灵片生产的提取操作空间。     

设计空间法优化党参一次醇沉工艺

采用设计空间法优化党参一次醇沉工艺参数操作范围以提升工艺稳健性。首先选取总黄酮保留率、总固体去除率和色素去除率为关键工艺评价指标,然后采用Plackett-Burman设计发现关键工艺参数为浓缩液含固量、乙醇和浓缩液质量比(醇料比)以及乙醇浓度,再采用Box-Behnken设计建立关键工艺参数和关键工艺评价指标间的数学模型,最后通过Monte Carlo法计算获得基于概率的设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够保证党参一次醇沉工艺品质稳定。根据计算结果,党参一次醇沉工艺的推荐操作空间为浓缩液含固量45.0%~48.0%,醇料比2.48~2.80 g·g^-1,乙醇浓度92.0%~92.7%。     

基于质量源于设计理念优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺

目的基于"质量源于设计"(quality by design,Qb D)理念,采用设计空间法优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺。方法首先将集粉率、水分含量及芍药苷、绿原酸、虎杖苷、丹酚酸B含量6个指标作为关键质量属性(critical quality attribute,CQA),采用Plackett-Burman(P-B)设计实验,通过加权标准偏回归系数筛选出进风温度、进样速率、药液密度为3个关键工艺参数(critical process parameter,CPP);再采用Box-Behnken设计实验,通过逐步回归法建立CQA和CPP间的数学模型。结果方差分析显示模型P值均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好地描述CQA和CPP之间的关系。最后通过MonteCarlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证。结论在工艺参数设计空间内操作能够保证参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺品质稳定,有助于提高批次间质量均一性,为产业化提供数据支撑。     

丹参注射液生产中一次醇沉上清液浓缩工艺质控指标研究

目的:研究丹参注射液生产时一次醇沉上清液浓缩工艺的质控指标.方法:在相同条件下,对溶剂相同但固形物化学组成不同的一回液进行二次醇沉实验;用逐步回归法分析实验数据,寻找一回液中影响二次醇沉上清液内酚酸类成分保留率变化的主要因素.结果:二次醇沉上清液中酚酸类成分含量主要受一回液pH和咖啡酸含量影响.结论:丹参注射液生产中一次醇沉上清液浓缩工艺应将pH和咖啡酸含量作为质控指标并进行严格控制.     

基于QbD理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证

目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（CQA）,以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP）,采用中心点复合设计安排实验,基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0．05,且失拟值均大于0．1,表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系,设计空间以Overlay plot展示,在加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coefficient method

Objective: Critical process parameters (CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design (QbD) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient (SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes (CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required. Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction, concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient () method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in was used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of was less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP. Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%. Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coeffcient method

Objective: Critical process parameters(CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design(Qb D) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient(SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes(CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required.Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction,concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient(R2 w) method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in R2 wwas used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of R2 wwas less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP.Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%.Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.