黄连解毒汤治疗老年性痴呆药理研究进展

<正>黄连解毒汤出自《肘后方》,系清热解毒代表方剂,由黄连、黄柏、黄芩、栀子组成,主治一切实热火毒、三焦热盛之证[1]。现代药理研究表明,黄连解毒汤对肿瘤、脑缺血、糖尿病等疾病具有良好作用,尤其在老年性痴呆(AD)方面的报道更多。笔者在参考大量文献的基础上,分类整理,总结了黄连解毒汤在AD的药理研究进展,为相关研究提供参考。     

黄连解毒汤对细胞因子的影响

黄连解毒汤出自唐·王焘《外台秘要》,由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成,为常用清热解毒代表方。临床试验表明,该方对急性炎症、胃溃疡、乙型肝炎、类风湿性关节炎有良好的治疗效果。目前,认为这些疾病的发生与多种炎性细胞因子的增加有关。笔者采用Ｄ－氨基半乳糖合脂多...     

黄连解毒汤对高脂血症大鼠血脂及氧自由基代谢的影响

目的:探讨黄连解毒汤(Huanglian Jiedu Decoction,HJD)对实验性高脂血症大鼠血脂及氧自由基代谢的影响。方法:将50只SD大鼠随机分为正常对照组,模型组,立普妥组(0.2 mg·kg-1),HJD低、高剂量组(6,12 g·kg-1)。除正常对照组外,其他组大鼠喂饲高脂饲料建立高脂血症模型。连续ig 8周后,测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TAG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoprotein cholesterol,HDL-C)水平,以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)活性及丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,并观察肝组织病理学改变。结果:与模型组比较,HJD各组能明显降低实验大鼠血清TC,TG,LDL-C,MDA含量,显著提高HDL-C含量和SOD,GSH-Px活性,并能减轻肝细胞脂肪变性。结论:HJD能有效调节高脂血症大鼠血脂代谢,提高机体抗氧化能力,改善肝组织病理损害。     

黄连解毒汤对大鼠上火牙龈炎的治疗作用

目的:采用牙龈黏膜下注射内毒素法构建大鼠上火牙龈炎模型,观察黄连解毒汤对大鼠上火牙龈炎的治疗作用。方法:雄性SD大鼠随机分为7组:正常对照组、溶剂对照组、上火牙龈炎模型组、黄连解毒汤低(0.25 g/kg)、中(0.50 g/kg)、高剂量组(1.00 g/kg)和甲硝唑芬布芬胶囊组。代谢笼喂养观测饮水量和尿量;LC-ESI-MS/MS法检测牙龈组织蛋白表达;生化试剂盒结合酶标仪检测牙龈组织氧化应激相关分子总超氧化物歧化酶(Total Superoxide Dismutase,T-SOD)和过氧化氢酶(Hydrogen Peroxidase,Catalase,CAT)的表达;Western Blotting法检测牙龈组织能量代谢相关信号通路TSC的表达。结果:上火牙龈炎时,大鼠饮水量和尿量减少,T-SOD和CAT表达水平降低,果糖二磷酸醛缩酶C、磷酸甘油醛异构酶1和TSC2均表达升高。黄连解毒汤可增加饮水量和尿量,升高T-SOD和CAT的水平,降低果糖二磷酸醛缩酶C和磷酸甘油醛异构酶1的表达,抑制能量代谢相关通路分子TSC2的表达。结论:黄连解毒汤可通过TSC信号通路和糖酵解相关分子抑制能量代谢,并抑制氧化应激,发挥治疗上火牙龈炎的作用。     

黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展

黄连解毒汤是中医传统清热解毒代表方剂,近年来临床上黄连解毒汤多用于治疗阿尔茨海默病,本文分别从抗炎、抑制免疫反应,抗氧化及清除自由基的作用,抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,对β淀粉样蛋白和tau蛋白毒性的干预作用以及抑制淀粉样前体蛋白基因的过表达等5个方面对其治疗机制进行论述。     

黄连解毒汤对糖尿病大鼠血清chemerin水平的影响

目的研究黄连解毒汤干预糖尿病大鼠血清chemerin水平的变化情况,初步探讨黄连解毒汤改善胰岛素抵抗的作用机制。方法实验采用高脂高糖饮食联合链脲佐菌素（STZ）复制大鼠糖尿病模型,连续给黄连解毒汤6周后测定空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量,同时以测定脂肪因子chemerin水平的变化。结果给予黄连解毒汤组治疗的糖尿病大鼠,其血清中FBg、TC、Tg、LDL-C水平显著低于模型组（P〈0.01）,HDL-C水平高于模型组（P〈0.01）,血清chemerin水平显著低于模型组（P〈0.01）。结论黄连解毒汤对高脂高糖饮食联合小剂量STZ所致糖尿病大鼠有一定的治疗作用,能改善胰岛素抵抗,其机制可能是通过调节脂肪因子chemerin的表达,从而降低了炎症信号通路,改善了脂肪组织的慢性炎症反应,继而改善胰岛素抵抗。     

黄连解毒汤与三黄泻心汤对大鼠胃粘膜保护作用的产生机理

本文运用经牛磺胆酸盐处理后，酸性试液留置于胃内而引起大鼠胃粘膜损害模型，探讨了黄连解毒汤与三黄泻心汤的胃粘膜保护作用的产生机理，这两种药剂抑制胃粘膜损害，抑制因酸性液体留置于胃而经起氢离子及钠离子流量的增大，且均呈量效相关，三黄泻心汤可通过胃粘膜，使^14C标志的由花生四烯酸合成的各种前列腺素总量显著增加，以上结果显示，两种药剂通过强化胃粘膜屏障发挥对胃粘膜保护作用，并推测三黄泻心汤的这种作用是由于胃粘膜的前列腺素合成功能增强。     

毒、细胞因子与黄连解毒汤异病同治机理探讨

<正>现代药理研究发现,黄连解毒汤不仅具有抗炎作用,而且调节血糖、血脂、抑制脂肪细胞分化等作用明显[1]。同时临床研究表明,其对老年痴呆、糖尿病和动脉粥样硬化等代谢紊乱性疾病的脏腑燥热证型具有很好的效果。本方源于唐·王焘的《外台     

黄连解毒汤对胃肠道影响的实验研究

黄连解毒汤对大黄冷浸液引起的小鼠腹泻及新斯的明引起的小鼠小肠运动机能亢进有明显的拮抗作用；对小鼠小肠推进呈明显的抑制作用；能抑制正常兔肠管的自发运动，并对乙酰胆碱及氯化钡引起的兔肠管痉挛有明显的解痉作用。     

黄连解毒汤对荷瘤小鼠免疫调节作用的实验研究

目的：探讨黄连解毒汤对荷瘤小鼠免疫调节作用。方法：选择H22肝癌小鼠模型，通过检测免疫指标，研究黄连解毒汤对正常小鼠和模型小鼠免疫反应的影响。结果：实验组小鼠的自然杀伤细胞（NK）杀伤活性及T细胞分泌白细胞介素-4（IL-4）的能力均有显著增高（P〈0．01，P〈0．001）。结论：黄连解毒汤能增强荷瘤小鼠体内NK细胞的杀伤功能及体液免疫功能。     

黄连解毒汤及其各部位群抗炎物质基础

目的:研究黄连解毒汤(HLJDT)全方及其各部位群抗炎活性,讨论HLJDT抗炎活性的物质基础。方法:通过鼠毛细管通透性和二甲苯致炎实验,建立动物模型以及确定黄连解毒汤的有效剂量,并依据全方的有效剂量计算出各组分群的给药剂量。将动物随机分为空白组,模型组,地塞米松组,HLJDT全方组,HLJDT上清液50%醇,HLJDT沉淀水洗,沉淀50%醇洗组,按传统给药方式连续3 d ig给药。末次给药60 min后尾静脉注射伊文思蓝(EB),然后立即进行小鼠二甲苯致炎实验,结合高效液相色谱(HPLC)研究HLJDT全方及其各部位群抗炎作用,比较各组间差异。结果:地塞米松,HLJDT全方,上清液50%醇洗和沉淀50%醇洗均能有效降低模型组的肿胀度,与模型组比较有显著性差异(P0.01)。HLJDT全方,上清液50%醇洗和沉淀50%醇洗部位群均能有效降低耳片中EB含量,抑制肿胀度,EB含量分别为(11.8±1.8),(23.4±3.8),(25.2±3.2)ng·g-1;肿胀度抑制率分别为26.44%,29.89%,19.54%;HLJDT上清液50%醇洗抗炎作用比沉淀50%醇洗作用显著。结论:HLJDT,上清液50%醇洗和沉淀50%醇洗均能有效降低模型组的肿胀度,结合HPLC结果可推断,黄酮与生物碱相互作用后,可以降低生物碱副作用,增加环烯醚萜类成分后,抗炎效果更显著,为抗炎有效部位。     

基于代谢组学技术的黄连解毒汤配伍规律研究

目的:研究黄连解毒汤组方中君、臣、佐、使药的配伍规律.方法:取雄性Wistar大鼠54只,分为空白组、模型组、黄连组、黄连-黄芩组、黄连-黄芩-黄柏组、黄连解毒汤组;模型组和各给药组于大鼠背部皮下注射2,4-二硝基苯酚( 25 mg·kg-1大鼠体质量)造模;各给药组干造模前30 min ig给予黄连、黄连-黄芩、黄连-黄芩-黄柏、黄连解毒汤1次(分别为7.2,12,16.8,24 g生药/kg大鼠体质量);收集造模后1,3,5,7,13,22 h各时间点的尿液,尿液样品进UPLC-TOF/MS检测分析,质谱数据采用MarkerLynx XS软件统计分析,并采用主成分分析法(PCA)和正交偏最小二乘-判别分析法(OPLS-DA)对获得的数据进行处理.结果:在得分图中,黄连组与模型组混为一组,黄连-黄芩组与模型组较接近,离空白组较远,黄连-黄芩-黄柏组与模型和空白组显著聚类区组,并且与空白组较接近,黄连解毒汤组与模型组和空白组显著聚类区组,与它们的距离相当;同时黄连、黄连-黄芩、黄连-黄芩-黄柏和黄连解毒汤各给药组分别对33,15,36,40个生物标志物具有干预作用,综合评价各实验组对热病证候的整体代谢和生物标志物的干预作用,结果黄连解毒汤全方作用最好,黄连-黄芩-黄柏次之,黄连作用第三,黄连-黄芩的干预作用最弱.结论:黄连作为方中君药发挥主要的药理作用,黄柏和栀子作为佐使药也发挥了其各自的作用,但黄芩作为臣药的地位有待商榷.     

黄连解毒汤的化学及药理学研究进展

黄连解毒汤为清热解毒剂的代表方,由黄连、黄芩、黄柏、栀子4味药组成,具有清热、泻火、解毒之功效,主治实热火毒、三焦热盛之证.概括并归纳了该复方近年来的研究状况,包括复方相关药理学、药动学研究状况,化学研究及药效物质的探讨.     

黄连解毒汤对尼莫地平在大鼠脑内处置动力学的影响

目的在整体和离体水平上研究黄连解毒汤对尼莫地平脑处置动力学的影响。方法测定大鼠单独给予尼莫地平以及尼莫地平与黄连解毒汤合用的血浆、脑组织中的尼莫地平经时过程,并在离体水平上采用原代培养的大鼠脑微血管内皮细胞(rBMEC)模型考察ig黄连解毒汤后的大鼠血清、黄连解毒汤中的指标成分黄芩苷和小檗碱对尼莫地平在血脑屏障上转运的影响。结果整体实验中,合用黄连解毒汤组,尼莫地平在血浆和脑组织中的Cmax和AUC均显著高于单独给予尼莫地平组;离体实验中,ig黄连解毒汤后的大鼠血清、黄芩苷(5μg/mL)、小檗碱(>10ng/mL)促进rBMEC对尼莫地平的摄取,小檗碱(10ng/mL)对尼莫地平的摄取没有影响。结论在合用黄连解毒汤时,尼莫地平在大鼠血浆和脑组织中的药动学行为均发生改变;合用组尼莫地平在大鼠脑组织中分布增加,可能部分源于黄连解毒汤中黄芩苷的作用。     

黄连解毒汤提取物对脑缺血小鼠学习记忆的促进作用

采用避暗法和水迷宫法研究了黄连解毒汤提取物对实验性慢性脑缺血小鼠的作用。结果表明，黄连解毒汤提取物０５ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ能显著减少脑缺血小鼠避暗错误次数，并延长其钻洞潜伏期；提取物０５ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ和２０ｇ／ｋｇ均能显著增加脑缺血小鼠在水迷宫中的正确反应次数；且对脑缺血小鼠脑内丙二醛的生成有显著抑制作用。     

黄连解毒汤抗氧化作用的血清药理学研究

目的 :研究黄连解毒汤及其单味药对细胞氧化损伤保护作用的药效动力学,并对其血清药理学方法进行探讨。 方法 :采用血清药理学方法,研究黄连、黄芩、黄连解毒汤含药血清对H₂O₂所致PC12细胞氧化应激损伤保护作用的时间-效应关系;并研究黄连、黄芩、黄连解毒汤提取物和小檗碱、黄芩苷纯品对氧化损伤保护作用的剂量-效应关系。 结果 :各药的含药血清对细胞氧化损伤都有明显的保护作用,其中以黄连解毒汤作用最强,黄芩和黄芩苷次之,黄连最弱;在试验浓度范围内,黄连解毒汤和黄芩提取物对模型细胞有剂量依赖性保护作用,而黄连没有保护作用;在0.15~10 μg ·mL^-1浓度范围内,黄芩苷对细胞模型有保护作用,且呈剂量依赖性。0.15~10 ng ·mL^-1浓度范围内,小檗碱没有明显的保护作用。 结论 :黄连解毒汤体内抗氧化作用强于各单味药;黄芩苷可能是黄芩及其含药血清中的抗氧化成份之一,而小檗碱与含药血清的抗氧化作用无关;黄连解毒汤及其单味药含药血清对细胞氧化应激模型的保护作用呈时间和剂量依赖性。     

黄连解毒汤单独用药及联合用药对2型糖尿病治疗效果的Meta分析

目的:系统评价黄连解毒汤单用及联合糖尿病基础药物两种用药方式治疗2型糖尿病的效果。方法:计算机检索中国知网,万方数据库,维普中文期刊全文数据库,VIP,Pubmed,Elseviser science Direct电子期刊,Cochrane图书馆,筛选出有关黄连解毒汤治疗糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)。由两名评价员对文献进行筛选、评价和资料提取,并使用Rev Man5.3软件以及Stata SE12.0进行Meta分析。结果:共纳入12个RCT共1 022例患者。Meta分析结果显示单独用药亚组能降低糖化血红蛋白(Hb Alc)[MD=-0.04,95%CI(-0.60,-0.68)],空腹血糖(FPG)[MD=-0.21,95%CI(-0.81,0.38)],餐后2小时血糖(2h PG)[MD=-0.30,95%CI(-0.98,0.37)]水平的效果以及降糖的有效率(OR=1.22,95%CI(0.74,2.03)]与对照组相当;降糖有效率合并为84.8%。体质量指数(BMI)的降低[MD=-0.18,95%CI(-0.29,0.66)],减肥有效率(OR=1.04,95%CI(0.61,1.78)]与对照组相当;减肥有效率合并为74.8%。联合用药亚组能明显降低Hb Alc[MD=0.53,95%CI(0.33,0.73)],2h PG[MD=1.86,95%CI(1.59,2.14)]水平的效果明显优于对照组,差异有统计学意义;降低FPG水平[MD=1.21,95%CI(-0.02,2.43)]的效果则对照组相当。降糖有效率[OR=3.89,95%CI(2.18,6.93)]优于对照组,差异有统计学意义;降糖有效率合并为90.8%。BMI的降低[MD=0.17,95%CI(-0.97,1.31)],减肥有效率[OR=2.50,95%CI(0.74,8.50)]与对照组相当;减肥有效率为83.3%。结论:黄连解毒汤单独使用治疗2型糖尿病效果与二甲双胍相当。在联合糖尿病基础药物治疗中加用黄连解毒汤能有效地降低2型糖尿病患者Hb1Ac和2h PG水平,提示可适用于早期Hb Alc7.3%的2型糖尿病。但是由于研究缺乏且方法学质量较低,这一系统评估的结果仍然需要更多的高质量大规模的RCT来进一步验证。     

黄连解毒汤的组合树脂精制物在脑缺血模型大鼠体内的整合药动学研究

目的: 研究黄连解毒汤有效部位（Huanglian Jiedu Tang active fraction,HLJDTAF）在脑缺血模型大鼠体内的整合药动学。 方法: 采用电凝法阻断大鼠大脑中动脉（MCA）,建立脑缺血模型（MCAO）,假手术组及模型组灌胃给予黄连解毒汤有效部位（HLJDTAF）后按不同时间点采血,用高效液相色谱法测定小檗碱、巴马汀、黄芩苷、栀子苷在大鼠体内的血药浓度,绘制药-时曲线,建立整合药动学模型。比较单一成分的药动学参数与整合药动学参数的差异。 结果: 假手术组血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）_（0-t）,C_max分别为（17.95±3.18）mg·L^-1·h,（1.37±0.51） mg·L^-1,平均驻留时间（MRT）_（0-t）,t_1/2z分别为（11.19±0.59） h,（68.28±44.56） h;模型组AUC_（0-t）,C_max分别为（18.65±1.00） mg·L^-1·h,（1.61±0.12） mg·L^-1,MRT_（0-t）;t_1/2z分别为（9.61±0.39）h,（15.04±3.73）h。可知,相对于假手术组,模型组AUC_（0-t）,C_max较高,MRT_（0-t）,t_1/2z较小。说明黄连解毒汤有效部位在脑缺血模型大鼠体内吸收较好,达峰浓度更高;同时代谢加快,在体内停留时间较短。 结论: 黄连解毒汤有效部位（HLJDTAF）的整合药动学特征与单个成分的药动学特征基本一致。所获参数能够最大程度上表征中药复方多效应成分整体的体内处置规律,为建立中药复方药代动力学研究提供了一种研究方法。     

黄连解毒汤及配伍成分的降脂及抗动脉粥样硬化作用

目的:对黄连解毒汤在降脂及抗动脉粥样硬化的作用进行综合考查,探讨黄连解毒汤及其配伍成分在降脂及抗动脉粥样硬化研究上应该进一步深化的课题。方法:对近10年来的研究状况进行总体回顾,结合最新研究成果,系统阐述黄连解毒汤在降脂及抗动脉粥样硬化方面的直接和潜在的优势及作用机制。结果:临床和实验研究方面的数据表明,黄连解毒汤不仅能降低肝细胞中胆固醇的浓度,而且能治疗引起冠状动脉粥样硬化的危险因素如高血压等疾病。方中各组成成分也具有直接或间接的降脂和抗动脉粥样硬化的作用。结论:黄连解毒汤具良好的降脂和抗动脉粥样硬化的研究前景,需要用现代科学的研究手段进行深入研究,以期扩大其临床应用范围。     

黄连解毒汤及其含药血清的化学成分及抗肿瘤作用对比研究

目的:对比黄连解毒汤及其含药血清的抗肿瘤作用及其化学成分的异同。方法:采用HPLC梯度洗脱对比分析黄连解毒汤及其含药血清化学成分的异同。并用MTT方法比较黄连解毒汤及其含药血清对人肝癌Bel-7402、人小细胞肺癌NC I-H446 2种瘤株的抑制作用。结果:发现10个来源于复方的原型成分,几个代谢产物,同时一些原方剂中的主要成分并未在血清中出现。黄连解毒汤及其含药血清对2种瘤株都有显著的抑制增殖作用,并呈量效依赖关系,但抑制程度不同。黄连解毒汤对人肝癌Bel-7402相对更敏感(Bel-7402的IC₅₀为185.34 mg.L^-1,NC I-H446的IC₅₀为264.68 mg.L-1),黄连解毒汤含药血清各剂量组对2种瘤株的抑制程度非常相似。结论:黄连解毒汤及其含药血清对2种瘤株抑制程度变化的原因可能是黄连解毒汤中各主要成分吸收入血后含量变化造成的。对其进行深入的研究,将有助于阐明黄连解毒汤抗肿瘤的有效成分及作用机制。