马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后马钱子碱在大鼠体内的药物动力学研究

目的:比较不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药于大鼠后马钱子碱的体内药物动力学性质.方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,测定了其中总生物碱、马钱子碱的含量.测定了马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后不同时间点马钱子碱的血药浓度,药动学参数采用3P97程序进行拟合.结果:马钱子总生物碱溶液与不同磷脂组成脂质体中马钱子碱占总生物碱的比例相同.与大豆磷脂(SPC)脂质体相比,氢化大豆磷脂(HSPC)脂质体给药后的马钱子碱的药动学性质发生了极显著的改变,AUC显著提高了13.3倍,而表观分布容积下降到3.6%,复合磷脂脂质体仅AUC有所提高,其他参数不变.结论:磷脂组成对马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后的体内药动学过程有显著影响.     

磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱组织分布的影响

目的:考察磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱在体内分布的影响。方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,利用HPLC测定马钱子碱的含量,流动相乙腈-0.01mol·L-1庚烷磺酸钠与0.02 mol·L-1磷酸二氢钾等量混合液(24∶76),检测波长264 nm。比较马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射给药后马钱子碱的组织分布情况。结果:不同磷脂组成脂质体中马钱子碱占总生物碱的质量分数在26%~31%。与大豆磷脂隐形脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂隐形脂质体静脉注射给药5 min后在血液和小肠中的浓度分别增加了2.35,1.34倍;而氢化大豆磷脂隐形脂质体在血液中的浓度极显著增加,给药后5 min的浓度增加了8.52倍,并且在脾、肺、心等组织中的浓度也明显增加,在小肠中浓度显著下降。结论:磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体的体内分布有显著影响。     

磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体抗肿瘤作用的影响

目的 比较3种不同磷脂组成大豆磷脂、氢化大豆磷脂、复合磷脂氢化(氢化大豆磷脂∶大豆磷脂=1∶3,w/w)的隐形脂质体载药后对马钱子总生物碱抗肿瘤作用的影响.方法 采用硫酸铵梯度法制备了马钱子总生物碱隐形脂质体.ICR小鼠接种S180瘤株造成移植性荷瘤小鼠模型,比较马钱子总生物碱溶液和3种不同磷脂组成隐形脂质体给药后荷瘤小鼠的抑瘤效果,比较给药后各组荷瘤小鼠的体质量、免疫器官(脾和胸腺)指数和肝、肾功能指数.结果 磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体的抗肿瘤效果具有显著影响.1 mg/kg剂量下的马钱子总生物碱溶液、大豆磷脂隐形脂质体、氢化大豆磷脂隐形脂质体和复合磷脂隐形脂质体的抑瘤率分别为17.84％、28.00％、32.84％和47.09％.马钱子总生物碱复合磷脂与氢化大豆磷脂隐形脂质体给药后未发现对免疫器官存在明显的抑制作用;不同磷脂组成的马钱子总生物碱隐形脂质体对肝肾功能的影响以大豆磷脂隐形脂质体最大,其次为复合磷脂隐形脂质体,而氢化大豆磷脂隐形脂质体的影响最低.结论 基于药效与安全性考虑,复合磷脂脂质体是抗肿瘤中药有效部位马钱子总生物碱具有开发前景的新型载体.     

马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的抗肿瘤作用研究

目的: 通过比较马钱子总生物碱溶液和3种不同磷脂组成的马钱子总生物碱脂质体对H22荷瘤小鼠的抑瘤率,评价马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的抗肿瘤作用。方法: 采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了3种不同磷脂组成的马钱子总生物碱脂质体。ICR小鼠接种H22肝癌瘤株造成移植性肝癌H22小鼠模型,测定马钱子总生物碱溶液、马钱子总生物碱大豆磷脂(SPC)脂质体、氢化大豆磷脂(HSPC)脂质体和复合磷脂脂质体各ip 1 mg ·kg^-1,连续10 d,观察对H22肝癌小鼠的抑瘤效果,比较给药后各组H22荷瘤小鼠的体重、免疫器官(脾和胸腺)指数和生命延长率。结果: 1 mg ·kg^-1剂量下的马钱子总生物碱溶液、SPC脂质体、HSPC脂质体和复合磷脂脂质体的抑瘤率分别为29.05%,29.29%,45.11%,37.23%;3种马钱子总生物碱脂质体未发现对免疫器官有明显的抑制作用;与对照组相比体重也无明显变化。结论: 复合磷脂脂质体是抗肿瘤中药有效部位马钱子总生物碱具有开发前景的新型载体。     

磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体体外抗肿瘤作用的影响

目的比较3种不同磷脂,其组成为大豆磷脂(SPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、复合磷脂(SPC∶HSPC为3∶1,摩尔比)马钱子总生物碱隐形脂质体的体外肝癌细胞SMM7721的摄取特性与抗肿瘤作用。方法硫酸铵梯度法制备马钱子总生物碱隐形脂质体并考察其基本药剂学性质,MTT法比较马钱子总生物碱溶液和3种不同磷脂组成隐形脂质体的抗肿瘤效果,流式细胞仪技术测定肝癌细胞对香豆素-6标记的3种不同磷脂组成隐形脂质体的摄取率。结果不同磷脂组成马钱子总生物碱隐形脂质体的体外抗肿瘤效果与SMMC-7721细胞摄取量均具有显著差异,马钱子总生物碱溶液、复合磷脂隐形脂质体、SPC隐形脂质体、HSPC隐形脂质体的IC50分为64.4、17.8、29.6、40.9μg/mL,肝癌细胞对香豆素-6标记的复合磷脂隐形脂质体、SPC隐形脂质体、HSPC隐形脂质体的转染率分别为92.1%、86.2%、18.6%。结论复合磷脂脂质体作为马钱子总生物碱的载体,能显著提高药物进入肝癌细胞的摄取量,增强体外抗肿瘤效果,为临床用药提供了理论依据。     

风湿关节炎片的质量标准提升研究

目的 提升风湿关节炎片的质量标准,同时考察马钱子总生物碱对照提取物代替马钱子碱、士的宁对照品在提升风湿关节炎片的质量标准中的可行性。方法 对方中麻黄和当归2味中药进行薄层色谱法（TLC）鉴别;使用高效液相色谱法（HPLC）测定处方君药马钱子中马钱子碱和士的宁的含量,并考察马钱子总生物碱对照提取物代替马钱子碱、士的宁对照品测定风湿关节炎片中马钱子碱、士的宁含量的可行性。结果 用TLC鉴别麻黄和当归,图谱斑点清晰,具有较好的专属性;马钱子总生物碱对照提取物中马钱子碱在0.053 1~1.593 0 μg与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 9）,平均回收率为101.90%,RSD为1.85%;士的宁在0.058 9~1.766 5 μg与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 9）,平均回收率为97.27%,RSD为1.72%。以马钱子总生物碱对照提取物和马钱子碱、士的宁对照品为对照,测得样品中马钱子碱含量分别为0.018 8~0.748 1、0.012 6~0.731 5 mg/片;士的宁含量分别为0.034 9~0.813 1、0.038 9~0.795 9 mg/片。结论 建立的方法操作简单、快速、准确,可用于风湿关节炎片的质量控制。采用马钱子总生物碱对照提取物和马钱子碱、士的宁对照品测定样品含量,结果差异无统计学意义,表明马钱子总生物碱对照提取物可代替马钱子碱、士的宁对照品测定风湿关节炎片中马钱子碱、士的宁的含量。     

马钱子碱在大鼠体内的药动学

 目的考察马钱子碱在大鼠体内的药动学性质。方法考察不同给药途径对马钱子碱在大鼠体内药动学的影响。HPLC测定静脉注射、灌胃和腹腔注射10 mg·kg^-1马钱子碱溶液后不同时间点的血药浓度。药动学参数采用3P97程序进行拟合。结果马钱子碱溶液灌胃和腹腔注射给药的绝对生物利用度分别为33.3%和74.9%。与静脉注射相比,灌胃和腹腔注射后的药动学特性发生显著改变。静脉注射和灌胃给药后的体内药动学符合二室模型,但腹腔注射符合一室模型。结论给药途径是影响马钱子碱体内药动学性质的重要因素。     

马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的药剂学性质研究

目的:制备了以氢化大豆磷脂(HSPC)和普通大豆磷脂(SPC)为膜材的马钱子总生物碱复合磷脂脂质体,并与相应的单一磷脂脂质体比较药剂学性质。方法:采用浸渍法提取马钱子总生物碱并进行了纯化。采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱复合磷脂脂质体和相应的2种单一磷脂(HSPC,SPC)脂质体,比较了3者的包封率、粒径、电位、释放度等性质。结果:HSPC-SPC(1∶3)为载药效果最好的复合磷脂比例。当药脂质量比为1∶6时,马钱子总生物碱复合磷脂、SPC和HSPC脂质体的包封率分别为(73.6±2.9)%,(62.9±1.8)%和(54.7±1.0)%(n=3)。与2种单一磷脂脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂脂质体粒径明显减小但电位没有差别。释放度显著提高,但加入大鼠血浆后,复合磷脂脂质体的释放度显著低于SPC脂质体。结论:考虑到包封率提高、血液中稳定以及磷脂的价格,作为中药抗肿瘤药物载体,复合磷脂脂质体比相应的单一磷脂脂质体更具有开发价值。     

马钱子优化总生物碱复合磷脂传递体的制备与性质研究

目的应用复合磷脂传递体技术以改善马钱子优化总生物碱的药剂学性质和透皮吸收效果。方法通过除去总生物碱中的大部分士的宁得到马钱子优化总生物碱。采用硫酸铵梯度法制备了马钱子优化总生物碱复合磷脂传递体,以包封率为指标确定了其最优磷脂组成。以相应的单一磷脂传递体为对照,比较了马钱子总生物碱复合磷脂传递体药剂学性质以及体外透皮吸收性质。采用DSC和分子模拟研究考察了复合磷脂的相互作用规律。结果优化后,马钱子总生物碱中马钱子碱与士的宁的比值从1:1.8改变为2.7:1,LD50比优化前提高了4.8倍。通过包封率考察确定SPC:DPPC=4:6为最佳复合磷脂组成。与单一磷脂传递体相比,马钱子优化总生物碱复合磷脂传递体的药剂学性质和体外透皮吸收效果显著提高。结论马钱子优化总生物碱复合磷脂传递体的药剂学性质与透皮吸收性能优于单一磷脂传递体。     

马钱子及其制剂药动学研究进展

从给药剂型和给药方式的角度入手,就近年来对马钱子及其相关制剂的的药动学研究进行概述。马钱子碱ig给药的绝对生物利用度为33.0%~47.8%,注射给药绝对生物利用度为75%左右;以马钱子碱为指标,马钱子总碱ig给药后的血药浓度最高,其次是马钱子碱,马钱子粉的血药浓度最低;马钱子碱或马钱子总碱脂质体注射给药后马钱子碱生物利用度有很大提高;另外外用制剂可减少马钱子碱和士的宁在体内的量,有利于降低毒性;口服马钱子制剂可延长马钱子碱和士的宁的体内作用时间,降低峰浓度。马钱子及其相关制剂的药动学研究还较薄弱,有待继续深入探索。     

益髓通经方中马钱子生物碱纯化工艺优选

目的:优选大孔吸附树脂纯化益髓通经方中马钱子生物碱的工艺条件。方法:以马钱子碱和士的宁的含量为指标,HPLC进行含量测定,通过静态吸附和解吸试验筛选大孔吸附树脂型号,采用单因素试验考察大孔树脂吸附和洗脱条件,确定益髓通经方中马钱子生物碱的纯化工艺。结果:最佳纯化工艺为采用X-5型大孔吸附树脂,上样液质量浓度0.1g.mL-1,上样速度1.0 mL.min-1,上样量4 BV,吸附时间2 h,加1 BV水洗除杂,用6 BV 50%乙醇以2.0 mL.min-1的速度进行洗脱。结论:采用大孔吸附树脂纯化马钱子提取物中生物碱是可行的,优选的纯化工艺简单、经济。     

马钱子中生物碱含量分布及其与炮制的关系

报道了应用高效薄层扫描法测定进口马钱子、云南马钱子的不同部位士的宁、马钱子碱的含量,同时将两种马钱子的生品与其炮制品两种成分的含量进行比较,在此基础上就马钱子中生物碱的含量分布与其炮制的关系进行讨论。     

不同磷脂组成的莪术油包合物脂质体的药剂学性质与急性毒性研究

目的 比较不同磷脂组成对莪术油包合物脂质体药剂学性质以及急性毒性的影响.方法 采用饱和水溶液法制备莪术油-羟丙基-β-环糊精包合物并且冷冻干燥得到固体,乙醇注入法制备莪术油包合物脂质体.比较了使用大豆磷脂(SPC)或使用复合磷脂组成[氢化大豆磷脂(HSPC)+大豆磷脂(SPC)]对制得的莪术油包合物脂质体的药剂学性质(包封率、粒径、电位、释放度、泄漏率等)的影响.并且进一步比较了莪术油溶液、莪术油包合物以及两种不同磷脂组成莪术油包合物脂质体的急性毒性.结果 添加10％ HSPC对莪术油包合物脂质体的包封率、粒径、电位等没有影响,但释放度和泄漏率实验结果表明莪术油HSPC+ SPC包合物脂质体的稳定性显著高于莪术油包合物SPC脂质体.莪术油溶液、莪术油环包合物,莪术油包合物SPC脂质体和莪术油包合物HSPC+ SPC脂质体静脉注射后的LD50分别为207.87、153.31、269.13和327.30 mg/kg.结论 应用复合磷脂组成(HSPC+ SPC)可以显著提高莪术油包合物脂质体的稳定性和安全性.     

Analgesic and anti-inflammatory activity and pharmacokinetics of alkaloids from seeds of Strychnos nux-vomica after transdermal administration: effect of changes in alkaloid composition

Ethnopharmacological relevance

Strychnos nux-vomica L. (Loganiaceae) is grown extensively in southern Asian countries. The dried seed of this plant, nux vomica, has been clinically used in Chinese folk medicine for improving blood circulation, relieving rheumatic pain, reducing swelling and treating cancer.

Aim of the study

This study was carried out to investigate the effect of removing most strychnine from the total alkaloid fraction (TAF) extracted from nux vomica on analgesic and anti-inflammatory activity and pharmacokinetics after transdermal administration.

Materials and methods

Most strychnine was removed from TAF and the resulted modified total alkaloid fraction (MTAF) was obtained. The contents of strychnine and brucine in TAF and MTAF were determined. Then the analgesic and anti-inflammatory activity of TAF, MTAF, brucine and strychnine dissolved in hydrogel was compared after transdermal administration. Furthermore, in vitro and in vivo transdermal absorption profiles of brucine after administration of TAF, MTAF and brucine dissolved in hydrogel were also compared.

Results

In contrast to TAF, most strychnine was removed from MTAF and the ratio of brucine to strychnine was adjusted from 1:1.8 to 2.7:1. MTAF showed significant analgesic activity in all the chemical-, thermal- and physical- induced nociception models, which indicated the presence of both centrally and peripherally mediated activities. MTAF also showed significant anti-inflammatory activity against xylene-induced ear edema. But TAF and strychnine demonstrated little activity in all those pharmacological tests. Brucine showed to be effective in acetic acid-induced writhing and xylene-induced ear edema test. Brucine in MTAF was absorbed more completely than it alone at the same dosage of brucine after transdermal administration.

Conclusions

The results from the present study appeared to support the viewpoint that most strychnine should be removed from TAF to improve analgesic and anti-inflammatory activity. The relatively higher pharmacological activity of MTAF compared to brucine alone is partly due to the enhanced transdermal absorption of brucine.     

不同炮制方法对马钱子中4种生物碱的影响

应用薄层扫描法测定了中药马钱子不同炮制品中4-羟基依卡精(vomicine)、依卡精(icajine)、士的宁氮氧化物(brucineN-oxide)4种生物碱的含量,并就生物碱的含量分布与其炮制方法之间的关系进行了讨论。     

磷脂组成对马钱子碱隐形脂质体药剂学性质与抗肿瘤作用的影响

目的:比较3种不同磷脂组成的马钱子碱隐形脂质体的药剂学性质以及抗肿瘤作用.方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备马钱子碱氢化大豆磷脂(hydrogenated soybean phoaphatidylcholine,HSPC)、大豆磷脂(soybean phosphati-dylcholine,SPC)、复合磷脂(SPC-HSPC 3:1)隐形脂质体,考察其形态学、粒径、包封率等药剂学性质.建立小鼠移植性肝癌H22模型,测定3种不同磷脂组成马钱子碱隐形脂质体的抑瘤率,并比较各组荷瘤小鼠的体重、免疫器官(脾和胸腺)指数.结果:马钱子碱复合磷脂隐形脂质体、HSPC隐形脂质体、SPC隐形脂质体的包封率分别为77.7%,64.8%,74.8%,粒径均小于100nm.同剂量的马钱子碱复合磷脂,HSPC,SPC隐形脂质体的抑瘤率分别为57.88%,49.15%,23.37%.与阴性对照组相比,3组马钱子碱隐形脂质体对荷瘤小鼠体重、胸腺指数的影响均无统计学差异,此外,SPC组和HSPC组荷瘤小鼠脾指数有所提高,而复合磷脂组无统计学差异.结论:磷脂组成是影响马钱子碱隐形脂质体抗肿瘤效果的重要因素.