雷公藤甲素肝毒性作用机制研究进展

雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一,近年关于其肝毒性的报道较多,笔者对近10年来关于雷公藤甲素所致肝毒性的作用机制的研究进行综述,以期为临床应用和科学研究提供参考依据。参考文献20篇。     

雷公藤肝毒性作用机制研究进展

雷公藤系卫矛科藤本植物,具有抗炎、免疫调节等作用,临床应用广泛且疗效显著。雷公藤副作用涉及多器官多系统,尤以肝毒性报道最多,极大限制了其临床应用。从病理学基础、分子机制等方面对雷公藤致肝毒性的作用机制进行了阐述,以期为临床应用及研究提供理论依据。     

雷公藤肝毒性机制及配伍减毒研究进展

综合分析国内外雷公藤研究相关文献,对雷公藤临床不良反应及肝毒性表现进行表述和总结,分析肝毒性产生的机制。通过雷公藤配伍单味中药、有效化学成分及中药复方及炮制加工降低肝毒性进行归纳,并分析其降低毒性机制,从而明确雷公藤肝毒性研究现状及不足,并进一步对雷公藤药材及成分降低毒性提高疗效发展提出建议,以期为雷公藤药材研究发展及临床安全有效使用提供参考。     

雷公藤毒性机制的研究进展

雷公藤是我国的一种传统中药,但同时也具有很大毒性。文章主要对中药雷公藤在毒性方面的最新研究进展进行了综述。简要介绍了雷公藤基源和毒性物质基础,详细评述了近年来雷公藤毒性反应、毒性作用机制、减毒研究的最新进展,并对其应用前景进行了展望,以期对雷公藤在临床上的应用提供指导和依据。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。     

基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示。中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性。基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应。     

雷公藤多苷肝脏毒性研究进展

<正>雷公藤多苷是采用卫矛科雷公藤属植物雷公藤的根部提取物制成的非甾体类免疫抑制剂,对肾病、风湿性疾病、皮肤病、子宫内膜异位症、哮喘与甲状腺炎等多种疾病均具有良好的治疗效果~([1])。因其具有疗效好、起效快的特点而被广泛应用于临床治疗,但自雷公藤多苷投入临床使用以来,其毒性反应事件报道频繁,其中报道较多的是雷公藤多苷对肝、肾、生殖系统及消化系统的损害,其次是对皮肤黏膜和造血系统的损伤。本文整理和分析雷公藤多苷肝脏毒性研究的相关文献并综述如下。     

雷公藤甲素肝毒性及减毒对策研究进展

雷公藤甲素对机体消化系统、循环系统、泌尿系统、生殖系统及免疫系统等都有较严重的毒性,这限制了其单体制剂的开发与应用。在诸多毒性中,以肝毒性较为多见及严重,常常成为患者放弃治疗的重要原因。减毒对策有创新剂型、中药配伍、配伍技术、针药结合等。     

甘草炮制雷公藤降低其肝毒性作用的初步研究

为探讨甘草炮制雷公藤降低其肝毒性的作用,动物实验评价炮制前后雷公藤对肝脏的毒性,观察空白组、雷公藤组、甘草炮制雷公藤组肝组织病理切片、血清生化指标及细胞炎症因子的差异。大鼠肝组织病理切片显示雷公藤组肝组织损伤明显,炮制后肝组织未见明显损伤;雷公藤组与空白组比较AST,ALT,CRE升高(P0.01),UREA升高(P0.05),ALB降低(P0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较AST,ALT,CRE,UREA降低(P0.01),ALB升高(P0.01)。炎症因子检测结果显示雷公藤组与空白组比较IL-1β,IL-6,TNF-α显著升高(P0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较IL-1β,IL-6,TNF-α显著降低(P0.01)。甘草炮制雷公藤可有效降低雷公藤肝毒性,减轻雷公藤导致的肝损伤。该实验可为雷公藤合理制用提供参考,同时为甘草炮制雷公藤降低其肝毒性研究提供数据支持。     

槟榔碱细胞毒性及其作用机制研究进展

槟榔是重要的中药材之一,生物碱是其主要活性物质,其中槟榔碱含量最高。槟榔碱因具有抗菌、促消化、抗血栓等药理作用而广泛运用,其生物安全性也备受关注。体内外研究表明,槟榔碱能造成多种细胞损害,主要是导致细胞形态的破坏,生存率的降低,生理功能异常,甚至细胞凋亡。其毒性机制的研究包括活性氧水平升高、细胞自噬作用等多个方面。本文对槟榔碱对上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、脂肪细胞、生殖细胞六种靶细胞的毒性作用及可能机制进行综述,以期为槟榔碱生物安全性研究和更为有效的临床应用提供参考。     

雷公藤减毒研究述评

雷公藤在风湿免疫性疾病与肾脏疾病的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。其毒副作用主要表现在消化、生殖、血液、免疫等系统。因此,雷公藤制剂的减毒持效研究成为近年的焦点。作者对1999～2011年雷公藤减毒研究的相关文献48篇进行了检索分析。由文献可知传统上的雷公藤减毒方法包括剂型改革、炮制及中药配伍等。近年来出现的双向固体发酵技术可获取雷公藤新药材,为雷公藤减毒持效研究拓宽了思路,值得进一步推广应用。今后需将传统中医理论与现代药理药效机制结合,借助于现代检测方法,揭示其减毒持效的机制,为雷公藤制剂的新药研发提供依据。     

雷公藤抗炎免疫调节活性单体的研究进展

雷公藤化学成分复杂,为调研和概述雷公藤中主要已知单体成分的抗炎免疫调节活性和毒性以及药动学研究进展。作者检索了国内外近30年来关于雷公藤及雷公藤中单体成分药理学、毒理学和药代动力学研究的相关文献。研究证明雷公藤甲素等10多个成分具有抗炎和免疫调节作用。雷醇内酯、雷公藤碱戊、雷公藤内酯酮、去甲泽拉木醛更具有进一步药理学和毒理学研究的价值。     

逍遥散对雷公藤致大鼠急性肝损伤的保护作用

目的:观察中医经典方剂逍遥散对雷公藤水煎剂致大鼠急性肝损伤的保护作用,并初步探讨相关机制.方法:60只大鼠随机分为空白对照组、模型组、甘利欣(0.056 g?kg-1)对照组、逍遥散低、中、高剂量组(3.38,6.75,13.50 g?kg-1).分别以相应剂量药物连续ig5 d,再以雷公藤水煎剂按生药量计3.2 mg?kg-1 ig 4 d造模.测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性及丙二醛(MDA)含量,并做肝脏病理学检查.结果:与空白组比较,模型组血清ALT,AST及MDA水平明显升高(P＜0.05),SOD,GSH-Px水平明显降低(P＜0.05);肝脏病理呈脂肪性病变,肝细胞浑浊.与模型组比较,逍遥散各组均可有效降低血清ALT,AST及MDA水平(P＜0.05),提高GSH-Px水平(P＜0.05),中、高剂量还可提高SOD水平(P＜0.05);逍遥散各组肝脏病理损伤与模型组比较均有所减轻.结论:雷公藤所致急性肝损伤与其引起脂质过氧化反应有关;逍遥散对雷公藤所致急性肝损伤具有保护作用,其作用机制与抑制脂质过氧化反应有关.     

雷公藤的药性文献回顾及其作用机制研究进展

以“雷公藤”为主题词,“药性”、“药性研究”、“机制研究”、“实验研究”等为自由词,在中文数据库如中国期刊全文数据库、维普数据库中检索,以“Tripterygium”,“Tripterygium wilfordii”,"thunder god vine",“Leigongteng”为主题词,“traditional Chinese medicine's property”,“property”,“mechanism shudy”,“experimental study”等为自由词在外文数据库如Medline,EMbase中检索,并跟踪检索相关文献的参考文献,同时参考相关书籍.除去一些重复性研究文献,收集符合相关文献38篇.根据这些文献及相关书籍,首先回顾有关雷公藤药性方面的文献,在此基础上,总结其功效和临床应用,然后对其作用机制的研究进展进行分析.虽然雷公藤及其相关制剂已广泛地应用于治疗各种疾病,但其药性存在争议,作用机制不甚明确,临床应用有欠合理,应该在中药药性理论的指导下,对其作用机制展开研究,以使雷公藤更有效、更合理地应用于临床.     

雷公藤叶化学成分研究

目的:对雷公藤叶水提取物进行化学成分研究.方法:利用各种色谱方法进行化学成分分离,根据理化性质和波谱数据鉴定化合物的结构.结果:分离得到9个化合物,分别鉴定为(+)-lyoniresinol(1),(+)-isolarieiresinol(2),burselignan(3),dibutyl phthalate(4),cyclo-(S-Pro-R-Phe)(5),cyclo-(S-Pro-R-Leu)(6),cyclo-(S-Pro-S-Ile)(7),3-hydroxy-1-(4-hydroxy-3.5-dimethoxyphenyl)-1-propanone(8),胡萝卜苷(9).结论:1-3为4-苯基四氢萘类木脂素,5-7为二酮哌嗪类化合物(环二肽),化合物1-3,5-8为首次从该植物中分离得到.     

正交试验优选雷公藤提取工艺

目的： 优选雷公藤的提取工艺。 方法： 以雷公藤甲素和总二萜内酯提取量为指标,通过L₉（3⁴）正交试验考察提取时间、乙醇用量及体积分数对雷公藤提取工艺的影响。采用HPLC测定雷公藤甲素含量,流动相甲醇-水（45：55）,检测波长218 nm;利用UV测定总二萜内酯含量,检测波长550 nm。 结果： 乙醇体积分数对雷公藤甲素提取量具有显著性影响,其他2个因素则无显著性差异;各因素对总二萜内酯提取量均无显著性影响。最佳提取工艺为加8倍量95%乙醇回流提取3次,提取时间分别为2,1,1 h;雷公藤甲素、总二萜内酯提取量分别为4.20,86.64 μg·g^-1。 结论： 优选的提取工艺稳定可行,指标成分提取效率较高。     

归脾汤对雷公藤醇提物致急性肝损伤的保护作用

目的:建立雷公藤醇提物致大鼠急性肝损伤模型,进而探讨中医经典方剂归脾汤对其的保护作用.方法:50只大鼠随机分为空白对照组、模型组、归脾汤低、中、高剂量组(4.5,9,18 g·kg-1).分别以相应剂量连续ig5 d后,再以雷公藤醇提物(3.2 mg·kg-1)ig3 d造模.检测大鼠肝病理组织,血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平.结果:与空白对照组相比,模型组血清SOD,GSH-Px活性明显降低(P＜0.05),MDA水平明显升高(P＜0.05);肝脏病理呈脂肪性病变,肝细胞浑浊.与模型组相比,归脾汤各组均可有效降低血清ALT,AST,MDA水平(P＜0.05),提高GSH-Px水平(P＜0.05),中、高剂量还可提高SOD水平(P＜0.05);归脾汤各组肝脏病理损伤与模型组相比较均有所减轻.结论:归脾汤对雷公藤所致肝损伤有保护作用,而且急性肝损伤的发生机制与脂质过氧化有关.     

不同氨基酸对雷公藤不定根生长及次生代谢产物含量的影响

以雷公藤不定根为材料,通过在MS培养基中添加不同浓度的天冬氨酸,异亮氨酸,半胱氨酸和精氨酸,研究其对雷公藤不定根生长和次生代谢产物含量的影响。结果表明：第3周添加0.25 mmol·L^-1天冬氨酸时,虽然不定根增长量为对照的80%,但不定根及培养液中雷公藤内酯醇含量分别为对照的1.36,1.3倍,雷公藤吉碱含量分别为对照的1.16,1.37倍,雷公藤次碱的含量分别为对照的1.22,1.63倍。第3周添加0.05 mmol·L^-1的异亮氨酸时不定根增长量为对照的97.3%,不定根及培养液中雷公藤吉碱分别为对照的1.02,1.27倍,雷公藤次碱的含量分别为对照的1.36,1.15倍。第1周添加0.25 mmol·L^-1半胱氨酸时,不定根增长量仅为对照的77.5%,但不定根中雷公藤内酯醇含量为对照的1.87倍。第2周添加1.00 mmol·L^-1半胱氨酸时,培养液中雷公藤次碱含量为对照的2.97倍。在第3周精氨酸浓度为0.5 mmol·L^-1时,不定根增长量为对照124.2%,雷公藤吉碱和次碱的含量分别为对照的1.3,1.4倍。     

雷公藤提取物对大鼠心脏长期毒性的影响

目的:观察雷公藤提取物长期用药对大鼠心脏毒性的影响。方法:将SD大鼠随机分为空白对照组和雷公藤提取物低、中、高剂量组17,34,68 mg·kg-1,每组60只。各组ig给药1次/d,连续90 d,分别于给药前(0 d)及给药后15,30,60,90 d测定各组血钾、心电图及心功能指标,并采用HE染色法观察大鼠心肌组织的病理变化。结果:低剂量组与给药前或空白对照组比较血钾、心电图及心功能各指标无明显变化。中剂量组给药后60～90 d出现血钾降低,心电图指标如Q-T间期、S-T间期、QRS间期延长、心率降低和ST段偏移,心功能指标如左室收缩压(LVSP)降低、左室舒张末压(LVEDP)升高、左室内压最大上升/下降速度(±dp/dtmax)降低(P<0.05)。高剂量组在给药后15～30 d上述指标已有明显变化(P<0.05)。HE染色显示,给药后90 d低剂量组大鼠心肌未明显见病理变化,中、高剂量组大鼠心肌有明显损伤。结论:雷公藤提取物连续ig给药90 d后,17 mg·kg-1剂量组对大鼠心脏无明显毒性作用,34,68 mg·kg-1剂量组对大鼠心脏有毒性,且高剂量组毒性作用更为明显。     

雷公藤多苷对糖尿病肾病模型肾小球损伤的影响

目的:观察雷公藤多苷(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii,GTW)对糖尿病肾病模型肾小球损伤的改善效果.方法:运用链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)建立糖尿病肾病模型,以GTW干预,并设立正常、安慰剂以及贝那普利对照组.比较体重、尿微量白蛋白(urine albumin,UAlb)、血糖(blood glucose,BG)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)以及肾小球形态(细胞总数、细胞外基质)的变化,并检测肾小球中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA),Ⅰ型胶原的表达水平.结果:GTW和贝那普利都可以减少模型鼠UAlb;对于模型鼠肾小球硬化性损伤,如系膜细胞增生,α-SMA和Ⅰ型胶原异常表达等,GTW的作用强于贝那普利,肾小球总细胞数GTW组(54.44±2.41),贝那普利组(67.83±4.41),P＜0.05;α-平滑肌肌动蛋白积分GTW组(1.98±0.52),贝那普利组(2.27±0.46),P＜0.05;Ⅰ型胶原积分GTW组(2.11±0.37),贝那普利组(2.88±0.58),P＜0.05.结论:GTW改善DN肾小球损伤的效果包括减少蛋白尿和改善肾小球硬化.