氯沙坦对颈总动脉损伤大鼠血浆Ang Ⅱ与血管TGF-β1表达的影响

目的观察氯沙坦对血管损伤大鼠血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平与血管转化生长因子β1（TGF—β1）表达的影响。方法采用大鼠颈总动脉挤压术制备血管再狭窄模型，设假手术组、手术组、氯沙坦组，HE染色法观察血管形态学变化，放射免疫法测定血浆AngⅡ含量，免疫组织化学法测定颈总动脉TGF—β1的表达。结果假手术组动脉各层结构正常、清晰，无明显血管平滑机细胞（VSMC）增殖，颈总动脉损伤大鼠VSMC大量增殖，内膜显著增厚，氯沙坦组VSMC增殖程度降低；与假手术组比较，颈总动脉损伤大鼠血浆Ang11含量显著升高（P〈0．01），血管平滑肌TGF-β1。表达显著增强（P〈0．01）；与手术组比较，氯沙坦组血浆AngⅡ含量无显著差异，血管平滑肌TGF—β1表达显著下降（P〈0．01）。结论AngⅡ与TGF-β1，参与血管再狭窄的形成，氯沙坦可通过阻断AngⅡ的作用与降低TGF—β1表达实现抗血管再狭窄的作用。     

肝细胞癌患者肝动脉化疗栓塞术前后血清TGFβ1、VEGF、bFGF浓度变化

目的：观察肝细胞癌患者肝动脉化疗栓塞术（TACE）前后血清转化生长因子（TGFβ1）、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的浓度变化。方法：随机选择64例经病理确诊的肝细胞癌（HCC）患者,按照单纯随机抽样法均分为实验组和对照组,两组患者治疗药物相同,实验组患者行TACE术,对照组患者静脉注射化疗药物。用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测两组患者TACE术前3天和术后两周血清TGFβ1、VEGF、bFGF浓度。结果：治疗后两周患者血清TGFβ1、VEGF、bFGF浓度均升高;与治疗前比较,差异有显著性意义（P〈0.05）。结论：TACE的远期疗效欠佳,可能是其引起HCC患者血清TGFβ1、VEGF、bFGF过表达,导致肿瘤血管增生、侧枝循环形成以及机体的免疫反应被抑制。     

血管紧张素Ⅱ与基质金属蛋白酶及其抑制剂在糖尿病大鼠心肌中的表达及影响

目的研究糖尿病（DM）大鼠心肌间质重构与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、转化生长因子（TGF）-β1、基质金属蛋白酶（MMP）-1及其抑制剂（TIMP-1）的关系。方法20只sD大鼠分为正常对照组（10只），DM组（10只），用STZ法建立DM模型，10W时麻醉处死大鼠，免疫组化法检测Ⅰ和Ⅲ型胶原的表达，TGF—β1、MMP-1和TIMP-1蛋白的表达，RT—PCR法检测TIMP-1和MMP-1mRNA的表达。结果DM组心脏指数和左心室指数显著高于正常组（P〈0．05），I、Ⅲ型胶原的表达也增加，存在着心肌间质重构，同时AngⅡ，TGF—β1，TIMP-1蛋白及TIMP-1mRNA表达增高，MMP-1蛋白及mRNA表达减少（P〈0．05）。结论DM大鼠可能因肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，AngⅡ表达增加，直接或间接的影响TGF—β1及MMPs的表达，导致心肌间质重构。     

转化生长因子βⅡ型受体在糖尿病大鼠血管损伤后的表达及氯沙坦对其调节作用

目的　观察转化生长因子 βⅡ型受体 (TGF βⅡR)在糖尿病鼠血管损伤后血管平滑肌细胞 (VSMCs)和血管壁中的表达及血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂氯沙坦对其调节作用。方法　 ( 1)Wistar大鼠单次腹腔注射链脲佐菌素成糖尿病模型后被随机分为糖尿病组和氯沙坦组 ,每组 8只。16只正常鼠随机分为正常对照组和手术对照组。除正常对照组外 ,全部动物均行胸主动脉至左髂总动脉球囊损伤 ,氯沙坦组用氯沙坦 2 0mg·kg- 1 ·d- 1 灌胃 ,余两组均用等量蒸馏水灌胃。 ( 2 )观察实验前、后各组血糖变化和测定动脉壁血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )含量。 ( 3)用RT PCR及Northern印迹杂交测定VSMCsTGF βⅡR和Ⅰα(Ⅳ )前胶原mRNA的表达。 ( 4)用免疫组化检测TGF βⅡR和Ⅰα(Ⅳ )前胶原在血管壁的表达。结果　 ( 1)与手术对照组相比 ,糖尿病组AngⅡ含量、TGF βⅡR和Ⅰα(Ⅳ )前胶原mRNA和蛋白水平表达均增高 (P <0 0 1) ,而手术对照组又明显高于正常对照组 (P <0 0 1)。 ( 2 )与手术对照组相比 ,氯沙坦治疗后可明显降低动脉壁AngⅡ含量 ,TGF βⅡR和Ⅰα(Ⅳ )前胶原mRNA、蛋白水平的表达分别被抑制达 6 0 %、5 7%、6 2 %、46 %。结论　糖尿病血管损伤后再狭窄的形成与TGF βⅡRmRNA和蛋白的过度表达有关 ,氯沙坦对其有抑制作     

缺氧诱导因子1α在慢阻肺中的表达及肺血管重构的关系

目的通过检测缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及肺血管重构相关指标在慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺)中的表达,分析HIF-1α与慢阻肺及肺血管重构的关系。方法建立大鼠慢阻肺模型作为实验组,对照组选取健康大鼠,采集大鼠静脉血,取肺组织,检测两组气道阻力、平均肺动脉压、肺血管重构相关指标WA%、WV%、血液及组织中HIF-1α的表达。结果与对照组比较,实验组气道阻力、平均肺动脉压(m PAP)较对照组明显增加,差异有统计学意义(P0.05);实验组肺血管重构相关指标WT%、WA%明显增高,差异有统计学意义(P0.05);实验组HIF-1α水平明显升高,差异有统计学意义(P0.05);实验组肺组织中HIF-1α表达阳性率高达80%,差异有统计学意义(P0.05)。结论慢阻肺病程中,气道阻力、平均肺动脉压增加,肺血管重构相关指标WT%、WA%明显增高,血液及肺组织中HIF-1α的表达水平均升高,表明HIF-1α可能参与了慢阻肺的发生过程,并与肺血管重构密切相关。     

秋水仙碱对大鼠心肌肥厚及相关因子表达的影响

目的探讨秋水仙碱（Colchicine）在心肌肥厚发生、发展中的作用及对心肌、血浆中血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）水平和心肌中转化生长因子-β1（Tmsformin Growth Factor—beta 1，TGF—β1）基因表达的影响。方法用腹主动脉缩窄的方法建立心肌肥厚大鼠模型，应用放射免疫分析法测定体内Ang Ⅱ水平．RT—PCR法半定量TGF—β1的表达变化。结果发现腹主动脉缩窄2周、4周后大鼠心脏质量指数，心肌、血浆中Ang Ⅱ水平及心肌TGF—β1的表达均明显升高，经过Colchicine2周、4周干预后可显著降低心脏质量指数，Ang Ⅱ及TGF—β1的表达水平。结论Colchicine能有效抑制心肌肥厚发生、发展，同时对心肌肥厚相关因子表达有明显的下调作用。[编者按]     

厄贝沙坦对肾性高血压大鼠血管腺苷三磷酸酶活性和血管紧张素Ⅱ的影响

目的探讨厄贝沙坦对肾性高血压大鼠(RHR)血管Na+-K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)、Ca2+-ATPase和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及血管重塑的影响。方法采用两肾一夹制造肾血管性高血压大鼠模型,18只造模成功的大鼠随机分为RHR组、厄贝沙坦组[50 mg/(kg.d)]、停药组[厄贝沙坦50 mg/(kg.d)灌胃7周后停药1周],每组6只。另设一假手术组(n=6)。测量各组大鼠用药前后血压;8周后,测量大鼠胸主动脉及肠系膜动脉血管壁厚度;采用酶学比色法检测Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase活性;采用放射免疫技术检测血浆、肠系膜动脉及胸主动脉局部AngⅡ水平。结果与假手术组比较,RHR血压显著升高,血管壁厚度明显增厚,血浆及血管组织AngⅡ明显升高,血管Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase活性降低;与RHR组比较,厄贝沙坦组大鼠血压明显降低,肠系膜动脉血管壁厚度明显减轻,胸主动脉、肠系膜动脉AngⅡ水平及Ca2+-ATPase活性均升高,Na+-K+-ATPase活性无明显变化;与厄贝沙坦组比较,停药组血压明显升高,胸主动脉及肠系膜动脉Ca2+-ATPase活性明显降低,N...     

高血压前期氯沙坦干预对成年自发性高血压大鼠阻力血管重塑及血管紧张素Ⅱ1型受体表达的影响

目的观察高血压前期氯沙坦干预对成年自发性高血压大鼠(SHR)阻力血管重塑和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体(AT_1R)表达的影响,探讨AT_1R表达、阻力血管重塑与早期干预引起的大鼠血压变化之间的内在关系。方法 4周龄的Wistar-kyoto(WKY)大鼠和SHR各16只,分别随机分为2组,共4组:WKY组、WKY氯沙坦干预组、SHR组、SHR氯沙坦干预组。干预组大鼠从4周龄开始给予氯沙坦30 mg/(kg·d)灌胃至10周龄,然后停药,尾套法监测收缩压。26周龄的大鼠分离肠系膜三级动脉,HE染色后观察血管结构,PowerLab生物信息采集系统记录血管舒张功能,实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)及Western-blot检测血管中AT_1R mRNA和蛋白表达,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血浆和肠系膜动脉中AngⅡ水平。结果 10周龄以后,SHR氯沙坦干预组的收缩压明显低于SHR组[26周:(208±12)比(226±11)mm Hg,P=0.018]。26周龄时,与SHR组相比,SHR氯沙坦干预组的肠系膜三级动脉的管壁厚度/管腔半径(0.17±0.03比0.29±0.08,P0.001)和管壁面积/管腔面积(0.33±0.08比0.47±0.10,P=0.001)较小,内皮依赖性血管舒张功能的最大舒张反应较强[(69.13±4.67)%比(43.87±3.31)%,P0.001],敏感性指标pD2较高(5.28±0.17比4.76±0.19,P=0.007),非内皮依赖性血管舒张反应的pD2也高(6.71±0.17比5.47±0.16,P0.001)。SHR氯沙坦干预组肠系膜动脉中AT_1R的a亚型mRNA(3.50±0.90比5.01±1.02,P0.001)及AT_1R蛋白表达(0.35±0.10比0.50±0.15,P=0.003)低于SHR组,而血浆和肠系膜动脉中AngⅡ水平高于SHR组(P0.05)。10周龄时,WKY氯沙坦干预组收缩压低于WKY组[(104±6)比(122±7)mm Hg,P=0.025]。但14周龄以后,WKY氯沙坦干预组与WKY组间的收缩压及上述血管指标的差异无统计学意义(P0.05)。结论高血压前期氯沙坦干预延缓成年SHR血压升高与阻力血管重塑改善、AT_1R表达下调有关。     

拮抗血管紧张素Ⅱ对5/6肾切除大鼠肾小管间质血小板反应蛋白1表达的影响

目的：观察血小板反应蛋白1（TSP1）在大鼠纤维化肾组织中的表达，以及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对肾小管上皮细胞表达TSP1的影响。方法：建立5／6肾切除SD大鼠模型，设假手术组，手术组，氨氯地平组。缬沙坦组，雷米普利组。术后定时检测血压，分别于成模后0、4、12周取材，检测血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量并计算Ccr。采用Masson染色观察肾小管间质纤维化（TIF）的程度；通过免疫组化观察TSP1、转化生长因子1（TGF-β1）、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）在各组大鼠肾组织中表达及分布；采用免疫荧光共染技术观察TSP1／TGF-β1两者共区域表达随病变进展的变化；抽提肾皮质组织总RNA，RT—PCR法检测TSP1、TGF-β1和FN mRNA转录水平的表达。体外实验，以1 μM AngⅡ刺激人肾小管上皮细胞（HK-2）24h，10μM氯沙坦（Losartan）进行干预，分别采用RT-PCR、免疫荧光和Western blot检测TSP1、TGF-β1、FN mRNA转录水平和蛋白表达的改变，ELISA法检测培养基中活性和总TGF-β1的含量。结果：①正常大鼠肾小管间质基本无TSP1分布；而在5／6肾次全切大鼠的肾小管间质区内，小管上皮细胞、肌成纤维细胞和浸润的单核／巨噬细胞均能表达TSP1，12周手术组TSP1蛋白表达水平较假手术组上调近5倍：且较之0周和4周手术组亦明显增加（均P〈0．01），12周手术组TSP1mRNA和蛋白表达水平较假手术组分别上调1．94倍和5倍（均P〈0．05）；②TSP1表达增加与Ccr减退呈负相关（r=-0．472，P〈0．01）；12周手术组大鼠肾组织TIF程度以及TGF-β1、FN的表达较假手术组均明显上调（均P〈0．05），并与TSP1表达增加呈正相关；③缬沙坦／雷米普利处理组TSP1表达也上调，但程度明显低于手术组和氨氯地平组（均P〈0．05），而二组之间无差别；④AngⅡ能明显上调HK-2细胞TSP1、TGF—β1和FN mRNA转录水平和蛋白表达，而氯沙坦能抑制TSP1和TGF—β1的mRNA转录和蛋白合成，下调培养上清液中活性和总TGF-β1的含量。结论：肾小管间质病变的进展过程中，AngⅡ能使TSP1表达上调，其改变程度与肾功能损害密切相关；血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能减少TSPl和TGF—β1在纤维化肾组织中的表达，从而进一步对细胞外基质的沉积进行调节。     

松弛素对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠血管外膜成纤维细胞胶原水平的影响

目的:探讨松弛素(RLX)对血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导的大鼠血管外膜成纤维细胞胶原水平的影响及机制。方法:体外培养大鼠主动脉外膜成纤维细胞,随机分为对照组、AngⅡ组(10-6 mmol/L),RLX组(100μg/L)及AngⅡ+RLX组。采用波形蛋白染色法鉴定血管外膜成纤维细胞,用RT-PCR检测Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA表达,用Western blot印迹法检测基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及转化生长因子(TGF)-β1蛋白的表达。结果:AngⅡ可显著增加培养液上清中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量及TGF-β1蛋白表达,而RLX明显抑制AngⅡ的上述作用;AngⅡ可显著下调细胞内MMP-2和MMP-9的蛋白表达,而RLX明显抑制AngⅡ的上述作用(均P<0.05)。结论:AngⅡ可刺激血管外膜成纤维细胞胶原合成增加,而RLX通过上调MMP-2、MMP-9表达和下调TGF-β1表达,抑制AngⅡ刺激的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白生成,从而发挥抗血管纤维化作用。     

肾上腺髓质素对血管外膜成纤维细胞迁移及胶原生成的影响

目的:探讨肾上腺髓质素(ADM)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的血管外膜成纤维细胞(AF)迁移及胶原生成的影响及机制。方法:体外培养大鼠胸主动脉AF,运用Trans well技术测定不同浓度ADM对AF迁移的影响,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定培养上清中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量,用RT-PCR及Western blotting分析AngⅡ(10-6mol/L)及不同浓度ADM干预后大鼠胸主动脉AF内骨桥蛋白(OPN)、转化生长因子β1(TGFβ1)mRNA及蛋白的表达。结果:在AngⅡ(10-6mol/L)趋化作用下,AF迁移数目较对照组显著增多[(30.26±1.08)∶(4.35±1.26),P<0.01]。ADM可抑制AngⅡ刺激的细胞迁移,迁移细胞数目在一定范围内随着ADM浓度增加而减少;AngⅡ(10-6mol/L)诱导OPN呈高表达,ADM可下调这种表达,呈一定剂量依赖性;AngⅡ显著增加培养上清中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量,ADM呈剂量依赖的抑制AngⅡ上述作用,其中10-8mol/LADM组中Ⅰ、Ⅲ型胶原合成分别抑制了30%和31%(P<0.01),10-7mol/LADM组则分别抑制了43%和4...     

血管紧张素Ⅱ对大鼠血管平滑肌细胞弗林蛋白酶表达的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对体外培养的大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)弗林蛋白酶表达的影响,初步探讨在高血压中,AngⅡ导致纤维化病变形成的作用机制。方法选择体外培养大鼠VSMCs,按实验方案给予不同浓度AngⅡ作用24 h后,采用实时定量PCR和Western blot法,检测各组细胞弗林蛋白酶mRNA及蛋白的表达量;用荧光分析法检测各组弗林蛋白酶的活性。本实验共分为5组;对照组、AngⅡ10~(-7)mol/L组、AngⅡ10~(-6)mol/L组、AngⅡ10~(-5)mol/L组、AngⅡ10~(-4)mol/L组。结果与对照组比较,不同浓度AngⅡ组弗林蛋白酶mRNA表达量及活性均明显升高,AngⅡ10~(-5)mol/L组和AngⅡ10~(-4)mol/L组升高更明显,AngⅡ10~(-4)mol/L组达到最大值(P<0.05,P<0.01)。结论 AngⅡ能够促进大鼠VSMCs中弗林蛋白酶的表达,AngⅡ可能通过促进弗林蛋白酶的表达,使活性转化生长因子β产生增加从而促进纤维化病变的形成。     

肾上腺髓质素对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞MCP-1表达的影响

目的观察肾上腺髓质素（ADM）对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达的影响。方法体外培养大鼠主动脉VSMCs。实验分组：空白对照组（A组）;1×10^-7mol/L ADM组（B组）;1×10^-7mol／LAngⅡ组（C组）;1×10^-8mol／L ADM＋1×10^-7mol／L AngⅡ组（D组）;1×10^-7mol／LADM＋1×10^-7mol／LAng Ⅱ组（E组）。采用逆转录聚合酶链反应技术测定细胞中MCP-1 mRNA的表达量。结果C组MCP-1 mRNA的表达量高于A组（P〈0．05）。D组、E组MCP-1 mRNA的表达量低于C组（P〈0．05）。结论ADM对Ang Ⅱ诱导的大鼠主动脉VSMCs MCP-1的表达起明显的抑制作用,这可能是其发挥抗炎、心血管保护作用机理中的一个重要途径。     

Toll样受体4在血管紧张素Ⅱ所致高血压小鼠血管重构中的作用

目的探讨Toll样受体4(TLR4)在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)所致高血压小鼠血管重构中的作用。方法选择野生型C57小鼠18只,随机分为对照组、AngⅡ组和TLR4组,每组6只。AngⅡ灌注7d,于灌泵前2d至灌泵后7d小鼠尾静脉注射TLR4中和抗体。免疫组织化学检测胸主动脉内皮素1、增殖细胞核抗原(PCNA)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达;流式细胞仪检测T细胞表面活化分子CD69的表达。结果与对照组比较,AngⅡ组小鼠血压、内皮素1、PCNA、ICAM-1、CD69表达明显上调,α-SMA表达明显下调(P<0.05,P<0.01)。与AngⅡ组比较,TLR4组小鼠血压、内皮素1、PCNA、ICAM-1、CD69表达明显下调,α-SMA表达明显上调(P<0.05,P<0.01)。结论 TLR4通过介导炎性反应参与AngⅡ所致高血压小鼠血管重构。     

Angiotensin II modulates calponin gene expression in rat vascular smooth muscle cells in vivo.

OBJECTIVES: It has been shown that angiotensin II (Ang II) induces the expression of calponin, a 34 kD actin-binding protein, in vascular smooth muscle cells in vitro. The aim of this study was to investigate whether Ang II can modulate calponin gene expression in rat aorta in vivo. DESIGN: Aortic calponin gene expression was studied after chronic exogenous Ang II administration and in Goldblatt hypertension. METHODS: To investigate the effect of Ang II administration, Sprague Dawley rats were treated for 6 days with a continuous infusion of Ang II (200 ng/kg per min) or saline by osmotic minipumps. The effect of endogenous Ang II on aortic calponin mRNA expression was studied in Goldblatt hypertensive rats with (2K1C model), or without (1K1C model) activation of the renin-angiotensin system. In particular, calponin gene expression in 2K1C rats was studied both at 1 week (2K1C-HR, high renin) and 4 weeks after the onset of hypertension, when plasma renin activity (PRA) was returned to normal values (2K1C-NR, normal renin). Systolic blood pressure (SBP) was measured twice a week. At the end of the experimental period, PRA was measured by radioimmunoassay, and aortic calponin gene expression was measured by Northern hybridization. RESULTS: SBP was significantly higher (P < 0.01), whereas PRA was suppressed (P < 0.01), in Ang II versus saline-treated rats. Northern hybridization showed that the aortic calponin gene expression significantly increased (2.5-fold) in Ang II-treated rats (P = 0.01). In Goldblatt hypertensive rats, SBP was significantly higher in 2K1C-HR (P < 0.01), 2K1C-NR (P < 0.01) and 1K1C (P < 0.01) rats compared with the corresponding sham-treated rats. Activation of the renin-angiotensin system was present only in 2K1C-HR rats (P < 0.01), and Northern analysis showed that aortic calponin mRNA expression was significantly increased (2.2-fold) in this group of rats only (P < 0.01). CONCLUSIONS: Our data demonstrate that both exogenous and endogenous Ang II increase calponin gene expression in aortic smooth muscle cells, independently of the hemodynamic effect of Ang II.     

微小RNA-370在心肌梗死后纤维化中的作用

目的:本实验研究了心肌梗死后梗死交界部位微核糖核酸-370(miR-370)的表达情况以及其在梗死后纤维化过程中的作用。方法:建立SD大鼠心肌梗死模型,2w后RT-PCR法、Western blotting法检测心肌梗死交界区TGFβ1、TGFβRⅡ、ColⅠα1、ColⅢα1 mRNA和miR-370的表达情况以及TGFβ1、TGFβRⅡ、α-SMA蛋白的表达。分离、培养SD大鼠乳鼠心肌成纤维细胞,AngⅡ、miR-370干预细胞后检测上述指标的变化。荧光素酶报告实验验证TGFβRⅡ是否为miR-370的靶基因。结果:心肌梗死后梗死交界区miR-370的表达下降而TGFβ1、TGFβRⅡ、ColⅠα1、ColⅢα1 mRNA表达以及TGFβ1、TGFβRⅡ、α-SMA蛋白的表达均增加。荧光素酶报告实验证实TGFβRⅡ是miR-370的靶基因。miR-370能够通过降低TGFβRⅡ的表达,抑制AngⅡ导致的TGFβRⅡ以及胶原蛋白表达升高以及肌成纤维细胞的分化效应但是并不能抑制TGFβ1表达。结论:miR-370能够通过与TGFβRⅡmRNA结合,抑制TGFβRⅡ蛋白的表达部分阻断了TGFβ1-TGFβRⅡ及下游信号转导通路发挥抗纤维化效应。     

Comparison of the antihypertensive effects of the new angiotensin II (AT1) receptor antagonist candesartan cilexetil (TCV-116) and the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril in rats.

Antihypertensive effects of an angiotensin (Ang) II receptor antagonist, candesartan cilexetil (TCV-116), were compared with those of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, enalapril, in spontaneously hypertensive rats (SHR), 2-kidney, 1-clip hypertensive rats (2K, 1C-HR) and 1-kidney, 1-clip hypertensive rats (1K, 1C-HR). CV-11974, the active form of TCV-116, had no inhibitory activity for plasma ACE. In rats, TCV-116 inhibited the pressor responses to Ang I, Ang II, and Ang III without an effect on the bradykinin (BK)-induced depressor response. Enalapril inhibited only the Ang I-response and potentiated the BK-response. In SHR, the antihypertensive effect of TCV-116 (10 mg/kg) was larger than the maximum antihypertensive effect of enalapril and was not intensified by combination with enalapril. Administration of CV-11974 potentiated the maximum antihypertensive effect of enalapril. Although both agents reduced blood pressure in 2K, 1C-HR, only TCV-116 had a marked antihypertensive effect in 1K, 1C-HR. These findings indicate that TCV-116 is more effective than enalapril in reducing blood pressure in SHR and 1K, 1C-HR, and that the BK- and/or prostaglandin-potentiating effect of enalapril contributes little to its antihypertensive mechanism in SHR.     

血管紧张素-(1-7)对大鼠血压和血管平滑肌细胞增殖的作用

目的　探讨血管紧张素 (1 7) [Ang (1 7) ]对大鼠血压和血管平滑肌细胞增殖的作用。方法　多导生理记录仪检测血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )和Ang (1 7)所致的大鼠血压变化 ,免疫细胞化学染色和Westernblot方法检测血管平滑肌细胞 (VSMC)增殖细胞核抗原 (PCNA)蛋白表达。结果　 10 - 7mol kgAngⅡ快速静脉注射射致大鼠收缩期血压(SBP)和舒张期血压 (DBP)明显升高 (P <0 .0 1) ;而同等浓度的Ang (1 7)引起大鼠SBP明显下降 (P <0 .0 1) ,DBP有下降趋势 ,但与用药前相比差异无显著性意义。免疫细胞化学染色显示PCNA主要在VSMC核内分布 ,AngⅡ刺激VSMC后PCNA蛋白表达明显增高 (P <0 .0 5 ) ,Ang (1 7)刺激后PCNA蛋白表达明显减少 (P <0 .0 1)。结论　Ang (1 7)具有舒张血管和抑制VSMC增殖的作用     

利拉鲁肽对糖尿病大鼠肾组织局部肾素-血管紧张素系统活性及转化生长因子β1表达的影响

目的：探讨利拉鲁肽是否能够抑制糖尿病大鼠肾组织局部肾素-血管紧张素系统（RAS）,进而下调转化生长因子（TGF）-β1表达。方法给予4周龄雄性Wistar大鼠高糖高脂饲料喂养联合小剂量链脲佐菌素鼠尾静脉注射建立糖尿病大鼠模型20只,采用随机数字表法分为糖尿病组和利拉鲁肽组,每组10只,同时设对照组10只。利拉鲁肽组予以利拉鲁肽（400μg· kg-1· d-1）皮下注射,对照组和糖尿病组大鼠给予等量生理盐水皮下注射。12周后,应用实时定量聚合酶链反应（PCR）、Western blotting法检测比较各组大鼠肾组织血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）和TGF-β1表达的变化,酶联免疫吸附实验检测各组肾组织血管紧张素（ Ang）Ⅱ的表达,Masson染色观察各组大鼠肾组织胶原沉积情况。采用单因素方差分析比较组间差异,两两比较采用LSD检验。结果 Masson染色显示,糖尿病组大鼠肾组织胶原纤维沉积对照组明显增多,利拉鲁肽组大鼠肾组织胶原纤维沉积较糖尿病组少。糖尿病组大鼠肾组织AngⅡ表达显著高于对照组（t＝3.444,P＜0.05）,利拉鲁肽组大鼠肾组织AngⅡ表达则较糖尿病组显著降低（ t＝2.614,P＜0.05）。糖尿病组大鼠肾组织AT1R、TGF-β1 mRNA和蛋白表达显著高于对照组（t＝4.084、3.714、9.381、6.408,均P＜0.05）。利拉鲁肽组大鼠肾组织AT1R、TGF-β1mRNA和蛋白表达显著低于糖尿病组（ t＝3.487、2.907、5.033、2.295,均P＜0.05）。结论利拉鲁肽可抑制糖尿病大鼠肾组织TGF-β1的表达发挥肾保护作用,可能与其抑制肾组织局部RAS活性有关。     

Contribution of extracellular signal-regulated kinase to angiotensin II-induced transforming growth factor-beta1 expression in vascular smooth muscle cells.

We have previously demonstrated that angiotensin II (Ang II) contributes to the increase in aortic transforming growth factor-beta(1) (TGF-beta(1)) mRNA levels in hypertensive rats. However, the molecular mechanism whereby Ang II promotes TGF-beta(1) expression in vascular smooth muscle cells (VSMCs) is poorly understood. In this study, we examined the role of extracellular signal-regulated kinase (ERK) in Ang II-mediated TGF-beta(1) expression in VSMCs and the role of Ang II in aortic ERK activity of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Treatment of quiescent VSMCs with 100 nmol/L Ang II induced rapid phosphorylation and activation of ERK1 and ERK2 with a peak at 5 minutes followed by an increase in activator protein-1 (AP-1) DNA binding activity, as shown by gel mobility shift assay. An increase in TGF-beta(1) mRNA was shown by Northern blot analysis. Treatment of VSMCs with PD98059, a specific inhibitor of the ERK pathway, attenuated both the activation of AP-1 and the increase in TGF-beta(1) mRNA induced by Ang II. Inhibition of Ang II-induced AP-1 activation with c-fos antisense oligodeoxynucleotide led to a significant reduction of TGF-beta(1) mRNA in VSMCs. Furthermore, in vivo treatment of stroke-prone spontaneously hypertensive rats with losartan, an Ang II type 1 receptor antagonist, decreased aortic ERK activity. Thus, we show that ERK, through AP-1 activation, is involved in Ang II-induced TGF-beta(1) mRNA expression in VSMCs and suggest that ERK may participate in vascular remodeling of hypertension. However, it remains to be determined whether the increase in TGF-beta(1) mRNA leads to the increase in its active protein.