阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床研究

目的研究阿德福韦酯片对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法采用多中心、随机，双盲双模拟、拉米夫定对照的临床试验，选择拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者209例，按1：1的比例随机分为阿德福韦酯组105例，拉米夫定组104例。完成24周和48周治疗时，检测血清HBV DNA水平、乙型肝炎病毒血清学标志物及肝功能变化。结果治疗24周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．40log10，病毒应答率为59．0％，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为54．3％，均显著高于拉米夫定组；治疗48周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．71log10病毒应答率为61．9％，ALT复常率为54．3％，显著优于拉米夫定组；阿德福韦酯组治疗后血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及不良事件发生率与拉米夫定组相比，差异无统计学意义。未发生与研究药物相关的严重不良反应。结论阿德福韦酯片治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，可在病毒学及生物化学方面取得较好疗效，且安全性良好。     

阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎疗效观察

目的 比较阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定不同耐药位点变异的慢性乙型肝炎患者的疗效.方法 40例对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎门诊,住院患者根据耐药位点分为两组:联合用药A组和联合用药B组.A组患者为180位点变异组,B组患者为204位点变异.所有患者均治疗1年.治疗前和治疗后4局、12周、24周、48周分别检测血清HBV DNA和ALT.结果 两组患者治疗后平均ALT水平均显著降低,HBV DNA转阴率和ALT复常率显著增加,B组明显优于A组.结论 对于拉米夫定204位点变异的慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯联合拉米夫定疗效较180位点变异好.     

阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究

目的评价国产阿德福韦酯（ADV）治疗慢性乙型肝炎和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者48周的疗效和安全性。方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究设计。分甲、乙两组，甲组为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎组，乙组为拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎组。甲组第一阶段227例患者随机进入ADV组（A组，112例）或安慰剂组（B组，115例）双盲治疗12周，分别口服ADV10rng或安慰剂1粒，1次／dt第二阶段患者均接受开放的ADV治疗36周。乙组第一阶段57例患者随机进入拉米夫定＋ADV组（C组，28例）或拉米夫定＋安慰剂组（D组，29例）双盲治疗12周，分别口服拉米夫定100mg＋ADV10mg或拉米夫定100rng＋安慰剂1粒，1次／d；第二阶段患者均停服拉米夫定，接受开放的ADV治疗36周。主要疗效评估指标为血清HBVDNA的变化情况，次要疗效评估指标为丙氨酸氨基转移酶的复常率与HBeAg转阴率，HBeAg的血清转换率。结果治疗12周时，A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了2．8log10拷贝／ml和0．3log10拷贝／ml（P=0．000）；C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3、0log10拷贝／ml和0．16log10拷贝／ml（P=0．000）。治疗48周时，A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3．6log10拷贝／ml和3．4log10拷贝／ml，两组降低程度相似；C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3．6log10拷贝／ml和3．8log10拷贝／ml，两组降低程度相似。安全性方面，与药物可能相关的不良事件的发生率为5．56％（16／288），均为轻、中度。研究期间各组血清肌酐水平同基线相比无变化。结论ADV10mg／d服用48周，能安全有效地治疗初治和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者。     

阿德福韦酯初治慢性乙型肝炎患者应答欠佳继续该药治疗的疗效分析

目的探讨应用阿德福韦酯（ADV）初治慢性乙型肝炎（CHB）患者应答欠佳或失败后继续给予ADV治疗方案的安全性及疗效。方法所有CHB患者均以ADV 10 mg/d作为初始治疗,在治疗12周时,未达到HBV DNA转阴者根据HBV DNA下降值分为三组。三组均继续增加ADV治疗剂量观察。结果 120例初治患者共有94例患者入组。累计转阴率为71/120（59.17%）,比较12周时转阴率为26/120（21.67%）,χ2=5.837,P〈0.05。各组肌酐水平治疗前后无统计学意义。结论 ADV初治病毒学应答欠佳的患者通过延长观察时间至24周及增加每日摄入剂量继续ADV治疗可以提高HBV DNA转阴率,且患者肌酐水平无明显升高     

阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效预测因素研究

目的探讨阿德福韦酯治疗HBeAg( )慢性乙型肝炎的疗效预测指标,为个体化治疗提供依据。方法于2004年10月至2005年12月在北京大学第一医院等5所医院进行该研究,选取连续应用阿德福韦酯治疗48周的HBeAg( )慢性乙型肝炎患者共140例,采用Logistic回归分析阿德福韦酯治疗48周的疗效预测指标。结果基线血清丙氨酸转氨酶(ALT)、HBV DNA水平和24周时HBV DNA阴转为48周HBV DNA阴转的预测指标;研究中基线ALT≥134.5U/L、HBV DNA≤6.57lg拷贝/mL和24周HBV DNA阴转者治疗至48周时的HBV DNA阴转率(93.3%)、HBeAg阴转率(60%)、HBeAg血清转换率(40%)均较高。治疗24周时HBV DNA未阴转者继续治疗至48周时仍有47.8%的患者发生HBV DNA阴转、8.6%的患者发生HBeAg血清转换。结论慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且24周时HBV DNA阴转是48周疗效较好的预测指标;治疗24周时HBV DNA未阴转者不应放弃治疗。     

阿德福韦酯片治疗乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎临床观察

目的评价国产阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的安全性与效果。方法采用多中心、双盲、随机对照的方法，观察238例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经口服阿德福韦酯片10mg／d，48圃治疗期间和治疗后，血清HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、抗-HBe阳转率以及不良反应。结果在前12周的双盲对照试验中，试验组血清HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率和抗-HBe阳转率均高于安慰剂对照组，分别为50．0％比5．1％；35．0％比8．5％；12．5％比2．5％；5．8％比0（X^2值分别为59．89，24．52，P〈0．05；四格表确切概率法检验，P〈0．05）。在试验组和安慰剂对照组均口服阿德福韦酯片的后36周开放试验期结束后，则分别为87．5％比78．0％；78．3％比72．7％；29．6％比24．5％；15．6％比10．9％（X。值分别为3．78，0．83，0．72，1．09，P〉0．05）。结论国产阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的安全性与有效性与国外同类批准上市使用的药物相似。     

阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的组织学改变

目的评价国产阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的组织学改变。方法采用随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法，将HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者按照1：1的比例分为A、B二组，A组120例服用ADV 10mg每日1次，连续口服48周；B组120例服用安慰剂10mg每日1次，口服12周，12周后改为口服ADV36周。对其中21例患者完成了48周治疗，并行两次肝穿刺。按照Knodell肝组织学活动指数（HAI）评分法和Ishak评分系统，盲法评价两次肝穿切片的组织学和纤维化改变。结果21例患者治疗前后两次肝组织学观察表明：治疗前Knodell炎症评分和Ishak纤维化评分中位数分别为11分和3分，治疗48周后中位数分别下降为5分和2分，治疗前后比较差异有统计学意义（P〈0．05）。ADV治疗48周后组织学改善率为43％，纤维化改善率为52％。结论国产ADV（商品名：名正）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周，可以明显改善肝组织炎症、坏死和纤维化病变。     

阿德福韦治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎3年的临床研究

目的评价阿德福韦酯（ADV）10 mg／d治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者52、104、156周末的临床疗效和安全性。方法第一阶段：为随机、双盲、安慰剂对照研究,患者按3：1的比例随机接受ADV 10 mg（36例）或安慰剂（12例）治疗,每日1次,持续12周。第二阶段：患者均接受开放的ADV 10mg治疗,每日1次,持续28周。第三阶段：完成40周的治疗后,最初接受ADV治疗的患者重新按2：1的比例随机分入ADV组（24例）或安慰剂组（12例）接受相应的治疗,持续12周。即分为A、B、C 3组,A组：12例,前12周为安慰剂治疗,后40周为ADV治疗;B组：24例,52周均为ADV治疗;C组：12例,前40周为ADV治疗,后12周为安慰剂治疗。第四阶段：所有仍在研究中的患者继续接受开放的ADV 10 mg治疗共208周（4年）。结果（1）治疗12周后,HBV DNA水平降低,安慰剂组为-0．2 log10拷贝／ml,ADV组为-3．7 log10拷贝／ml,差异有统计学意义（t=8．0,P〈0．01）。（2）治疗12周后,ALT复常率,安慰剂组为0（0／11）,ADV组为10／36（27．8％）,差异有统计学意义（χ^2=3．9,P〈0．05）。（3）治疗40周后,3个治疗组ALT复常率相似。在B组,ALT复常率呈累积性增加。而在C组,ALT复常率显著降低。（4）治疗40周后,3个治疗组HBV DNA水平对数值降低中位数相似。40周后继续12周ADV治疗可以保持HBV DNA水平持续降低至52周。而在C组,HBV DNA水平降低被显著逆转。（5）治疗40周后,3个治疗组HBV DNA转阴率相似。在C组,52周时HBV DNA转阴率显著降低。（6）对于B组,HBeAg消失患者在52周时为12．5％（3／24）。两因素（血清HBeAg转阴,血清抗-HBe转阳）和三因素（血清HBeAg转阴,血清抗-HBe转阳且HBV DNA水平下降到≤10^5拷贝／ml）血清转换比率均为8．3％（2／24）。（7）治疗104周末及156周末,HBV DNA被持续抑制,104周HBV DNA水平对数值降低中位数为-4．2 log10拷贝／ml,156周为-4．3 log10拷贝／ml。HBV DNA阴转率均为31．0％,ALT复常率分别为46．3％、85．4％,HBeAg阴转率分别为23．8％、31．0％,HBeAg血清转换率均为23．8％。（8）研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均水平与基线相比无变化,无数据表明肾脏安全性问题。结论ADV 10 mg／d治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,可明显抑制HBV DNA的复制,使ALT复常,促进HBeAg的血清学转换,使用安全且耐受性良好。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎的疗效分析

慢性乙型肝炎(CHB)治疗的关键是抗病毒,拉米夫定(LAM)的5年耐药发生率约为70%,耐药的发生严重影响CHB的治疗效果及其预后.由于阿德福韦酯(ADV)与LAM无交叉耐药位点而被用于LAM失效的CHB的挽救治疗.本研究对ADV作为LAM失效CHB的挽救治疗药物在临床应用的疗效及其耐药发生方面进行探讨.     

阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效比较

目的 探讨阿德福韦酯(ADV)单用或联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎(CHB)的疗效及安全性.方法 40例研究对象随机分为ADV组(20例)和联合组(20例),分别换用或加用ADV片10mg/d治疗.结果 两组ALT、AST、TBil值在治疗1、2年时分别与同组治疗前比较差异均极显著(P＜0.01),1年时两组间比较差异无显著(P＞0.05);治疗2年时联合组ALT、AST值显著低于ADV组(P＜0.01),两组TBil值差异无显著(P＞0.05).两组HBV DNA转阴、ALT复常、耐药率在治疗1年时差异均无显著(P＞0.05),2年时差异显著(P＜0.05);两组HBeAg转阴率及血清转换率治疗1、2年时比较差异均无显著(P＞0.05);治疗过程中两组均无严重不良事件发生.结论 ADV联合拉米夫定治疗YMDD变异CHB在病毒学、生化学方面长期疗效优于单用ADV治疗,近期疗效相似,前者耐药发生率低,两组安全性均良好.     

六味五灵片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究

目的观察六味五灵片联合阿德福韦酯(ADV)治疗慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效及安全性。方法采用随机、双盲、双模拟方法,选择CHB患者156例,按照1:1比例随机分为治疗组与对照组各78例。治疗组给予六味五灵片联合ADV治疗,对照组单用ADV治疗。两组均给予常规保肝、对症、支持治疗,疗程均为48周,观察患者治疗前后临床症状、肝功能及HBVDNA变化。结果治疗后,两组患者临床症状、肝功能及HBVDNA指标均有所改善,且治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。结论六味五灵片联合ADV治疗慢性乙型肝炎临床疗效显著,且安全性良好。     

六味五灵片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察六味五灵片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎(CHB)的效果。方法将82例CHB患者随机分成六味五灵片联合阿德福韦酯组(治疗组)44例和阿德福韦酯组(对照组)38例,疗程均为24周,观察临床症状、体征、生物化学、病毒复制指标的变化。结果治疗24周后,治疗组患者综合疗效、肝功能复常率、HBeAg、HBVDNA低于检测下限的比率均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论六味五灵片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎在改善患者症状、恢复肝功能和抗病毒等方面均有很好疗效。     

阿德福韦酯和恩替卡韦的疗效比较

已有大量研究数据表明核苷(酸)类似物抗HBV的效果良好,并被推荐使用~([1]).但随着临床应用病例数的增多,如何使初治患者尽可能避免或减少因长期应用所致的耐药性已成为临床医师需要积极面对的问题.     

阿德福韦酯初治慢性乙型病毒性肝炎18例疗效观察

目的观察阿德福韦酯(ADV)对慢性乙型肝炎初治患者的临床疗效。方法将18例慢性乙型肝炎患者设为治疗组,在综合治疗基础上给予阿德福韦酯10㎎口服,每日1次;对照组选择同期住院患者11例,给予苦参素氯化钠注射液0.6 g静脉输注,每日1次,疗程为1个月。结果治疗组HBV DNA103拷贝/ml的比率、丙氨酸转氨酶(ALT)复常率和HBeAg血清学转换率分别为94.4%、88.9%和28.6%,对照组分别为9.1%、72.7%和14.3%,P0.05。结论阿德福韦酯用于慢性乙型肝炎初治患者的效果较好。     

国产阿德福韦酯片治疗拉米夫定失效HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究

目的评价国产阿德福韦酯片（ADV）10mg／d治疗拉米夫定（LAM）失效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法随机、有限的（12周）双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。筛选合格的慢性乙型肝炎患者按照2：1的随机比例,分为ADV＋LAM→ADV组：ADV10mg／d联合LAM100mg／d,治疗12周后改为单用ADV10mg／d治疗36周,共41例;安慰剂＋LAM→ADV组：安慰剂10mg／d联合LAM100mg／d,治疗12周后,改为单用ADV10mg／d,治疗36周,共18例。结果12周双盲治疗结束时,ADV＋LAM→ADV组患者血清中HBV DNA水平与基线相比的平均下降量（2．69lg拷贝／ml）、HBV DNA〈5lg拷贝／ml的患者比例（92．7％）、与基线相比下降≥2lg拷贝／ml的患者比例（78．1％）明显高于安慰剂＋LAM→ADV组（1．06lg拷贝／ml、33．3％、27．8％）,P=0．00。两组患者继续治疗,病毒学、血清学和生化学应答均有进一步改善。两组的不良事件发生率及其种类差异无统计学意义。治疗48周内未发现rtN236T和rtA181V突变。结论ADV10mg／d具有明显抗LAM失效的HBV株复制作用,且随着治疗时间延长作用增强,其安全性与安慰剂相似。     

恩替卡韦或其联合阿德福韦酯补救治疗拉米夫定联合阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎

目的 对拉米夫定(LAM)初治耐药后,LAM联合阿德福韦酯(ADV)应答不佳的慢性乙型肝炎患者,分别采用恩替卡韦(ETV)单药或ETV联合ADV进行补救治疗,比较两种补救方案的疗效.方法 对LAM初治耐药后应用LAM联合ADV应答不佳的40例患者,分别应用ETV 1.0 mg/d(14例)及ETV 0.5 mg/d联合ADV 10mg/d (26例)两种方案进行补救治疗,至少观察48周,定期监测HBV DNA、肝肾功能、HBV标志物等指标.根据资料不同分别采用t检验Wilcoxon检验或x2检验.结果 两组患者采用补救治疗前的基线情况差异无统计学意义.分别采用两种补救方案治疗后,两组患者HBV DNA水平均有下降,但ETV联合ADV组下降幅度较大.补救治疗24周时,ETV 1,0mg组有28.6％％(4例)达到HBV DNA转阴,ETV联合ADV组则有80.8％ (21例)达到HBV DNA转阴,x2=8.469,P=0.004,差异具有统计学意义;48周时,ETV1.0mg组仍仅有4例患者HBV DNA转阴,而ETV联合ADV组全部26例患者均达到HBV DNA转阴.补救治疗24周时,ETV 1.0mg组有42.9％(6例)患者ALT复常,ETV联合ADV组有92.3％ (24例)患者ALT复常,x 2=9.337,P=0.002,差异具有统计学意义;48周时,ETV 1.0mg组有57.1％(8例)患者ALT复常,而ETV联合ADV组所有患者均达到ALT复常.补救治疗48周时,ETV 1.0mg组有1例患者发生HBeAg血清学转换,ETV联合ADV组有4例患者发生HBeAg血清学转换.结论 对于LAM耐药后LAM联合ADV应答不佳的慢性乙型肝炎患者,采用ETV联合ADV的补救方案较ETV单药1.0mg的方案更为有效,可以实现更好的病毒学及生物化学应答.     

拉米夫定耐药后阿德福韦酯治疗应答欠佳患者乙型肝炎病毒耐药变异模式

目的 观察拉米夫定(LAM)耐药后单用或联合阿德福韦酯(ADV)治疗应答欠佳患者HBV耐药变异模式. 方法收集15例LAM耐药后采用ADV治疗病毒学应答欠佳患者的血清,对HBV聚合酶逆转录区进行聚合酶链反应、扩增、克隆、测序,分析与耐药相关的变异模式.组间HBV DNA水平比较采用t检验.结果 单用ADV组检测出A181T+N236T、A181V和A181T 等模式的ADV耐药变异,而联合治疗组中主要检测出M204V+L180M、M204V+L180M+L229V、M204I+L80I和M204V+L180M+V207I等LAM耐药变异模式.另外,在联合治疗组的3份血清中,20%的克隆上同时出现对LAM和恩替卡韦耐药的变异,分别为M204I+L80I+T184I(2/10)、M204V+L180M+T184S(2/10)和M204V+L180M+G173L+S202G(2/10).两组中各有1份未检测出已知耐药变异的血清,在它们的测序结果中发现所有克隆均出现1269L变异,且其中单用组中所有克隆均出现P109S变异.联合治疗组和单用ADV组患者血清HBV DNA水平分别为(3.86±0.85)log10拷贝/ml和(5.71±0.94)log10拷贝/ml,差异有统计学意义(t=3.947,P<0.01).结论 LAM耐药后ADV治疗病毒学应答欠佳的患者中,单用ADV治疗容易筛选出A181T+N236T和A181V/T等ADV耐药变异模式,而联合ADV治疗组仍以M204V+L180M、M204V+L180M+L229V、M204I+L80I和M204V+L180M+V207I等LAM耐药变异模式为主.联合治疗时由于LAM的持续使用可选择出恩替卡韦耐药变异模式T184I/S和S202G;对于部分患者,1269L和P109S变异可能影响ADV治疗应答.