基质金属蛋白酶-2与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理过程 ,其实质是以Ⅰ、Ⅲ型为主的胶原纤维等细胞外基质 (ＥＣＭ )合成与降解失衡 ,导致ＥＣＭ在肝内过度沉积而形成的。研究表明 ,参与ＥＣＭ降解的主要是基质金属蛋白酶类 (ＭＭＰｓ) ,其中基质金属蛋白酶 2 (ＭＭＰ 2 )在ＥＣＭ的降解与重塑中起着非常重要的作用 ,并有其独特的性质。本文就ＭＭＰ 2的来源、性质、结构及其在肝纤维化的发生、发展中的作用等作一介绍。一、ＭＭＰ 2的来源、结构ＭＭＰ 2又名明胶酶Ａ ,为Ⅳ型胶原酶的一种。相对分子质量为 72× 10 3 ,无糖基形式 ,主要由各种…     

实验性肝纤维化过程中明胶酶A基因表达的动态变化

肝纤维化的实质是Ⅰ，Ⅲ型为主胶原纤维等细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）合成与降解失衡，导致在ＥＣＭ肝内过度沉积而形成的．基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）是一族参与降解ＥＣＭ的主要水解蛋白酶，目前为止该家族至少已有２０个成员，肝内发现了８种．其中明胶酶Ａ（ＭＭＰ２），即Ⅳ型胶原酶，主要参与基底膜Ⅳ型胶原的代谢，与肝纤维化的发生发展紧密相关［１］．为了了解肝纤维化过程中ｍｍｐ２基因变化，我们应用四氯化碳（ＣＣｌ４）中毒性方法…     

实验性肝纤维化大鼠Ⅳ型胶原酶的表达

肝纤维化是以胶原为中心的细胞外基质(ECM)在肝脏异常的沉积。这种异常的沉积,更大程度是由于降解的绝对或相对减少而引起的。肝纤维化时,在ECM降解过程中起主导作用是基质金属蛋白酶(MMPs)。Ⅳ型胶原酶(MMP-2)是特异性Ⅳ型胶原降解酶,与肝纤维化的形成有关。现以四氯化碳(CCl4)大鼠肝纤维化模型,采用northern印迹杂交,明胶酶谱     

扶正化瘀方对DMN诱导肝纤维化大鼠肝脏MMP-2活性的影响

探讨扶正化瘀方对二甲基亚硝胺 (ＤＭＮ)诱发的肝纤维化大鼠肝脏Ⅳ型胶原含量、Ⅳ型胶原酶 (ＭＭＰ 2 )活性及基质金属蛋白酶抑制物 2 (ＴＩＭＰ 2 )含量表达的影响。采用ＤＭＮ诱导的大鼠肝纤维化模型 ,设正常组、模型组和扶正化瘀方治疗组 ,分别用生化方法测定其肝组织Ｈｙｐ含量、血清ＡＬＴ活性和Ａｌｂ含量 ;Ｅｎｖｉｓｉｏｎ两步法 (免疫组化 )测定肝组织Ⅳ型胶原含量和ＴＩＭＰ 2含量 ;酶图法测定肝组织ＭＭＰ 2活性。结果表明 :①扶正化瘀方能显著降低模型大鼠肝组织Ｈｙｐ及血清ＡＬＴ ,显著升高血清Ａｌｂ ;②扶正化瘀方能够明显降低ＤＭＮ诱发的肝纤维化鼠肝脏的Ⅳ型胶原和ＴＩＭＰ 2 ,显著升高其ＭＭＰ 2活性。扶正化瘀方能够明显改善ＤＭＮ诱发的肝纤维化鼠的病理改变和生化指标 ;能够明显升高ＤＭＮ诱发的肝纤维化大鼠肝脏ＭＭＰ 2活性 ,并显著降低其ＴＩＭＰ 2的表达 ,促进过多的Ⅳ型胶原的分解 ,加速肝窦毛细血管化的恢复。扶正化瘀方对DMN诱导肝纤维化大鼠肝脏MMP-2活性的影响@徐光福!200032$上海中医药大学肝病研究所 @陆雄!200032$上海中医药大学肝病研究所 @刘成海!20003...     

实验性肝纤维化间质胶原酶酶原表达的研究

肝纤维化实质是Ⅰ、Ⅲ型为主的胶原纤维等细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ ,ＥＣＭ)合成与降解失衡 ,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ,ＭＭＰｓ)是一组参与降解ＥＣＭ的主要水解蛋白酶 ,目前肝内发现了 8种 ,其中间质胶原酶 (ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｏｌｌａ ｇｅｎａｓｅ,ＭＭＰ 1ｉｎｈｕｍａｎ ,ＭＭＰ 13ｉｎｒａｔ)主要参与Ⅰ、Ⅲ型胶原的降解 ,与肝纤维化的发生发展紧密相关[1] 。既往研究表明 ,肝损伤或肝纤维化早期间质胶原酶活性常…     

金属蛋白酶组织抑制因子1与肝纤维化

近年来,有关胶原降解方面的改变在肝纤维化形成中的作用日益引起重视。金属蛋白酶组织抑制因子(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ,ＴＩＭＰ)是一组胶原酶抑制物,通过与相应的胶原酶结合而抑制其对胶原的分解。ＴＩＭＰ1主要特异性地结合激活的间质胶原酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ1,ＭＭＰ1),从而抑制其对Ⅰ、Ⅲ型胶原的降解[1]。肝脏星形细胞(ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ,ＨＳＣ)在体外培养时能够表达和分泌ＴＩＭＰ1[2]。为了研究ＴＩＭＰ1在肝纤维化过程中…     

血浆基质金属蛋白酶9测定及其在胃癌中表达的研究

基质金属蛋白酶 9(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ 9,ＭＭＰ 9,亦称Ⅳ型胶原酶 )可降解Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原纤维、明胶、蛋白糖胺等多种底物。目前认为其在肿瘤浸润、转移过程中起重要作用。肿瘤细胞发生浸润、转移首先是突破周围基底膜 ,含ＭＭＰ 9肿瘤细胞能够降解富含Ⅳ型胶原的基底膜 ,使基底膜的完整性受到破坏 ,为肿瘤细胞的扩散创造条件。Ｚｕｃｋｅｒ和Ｔｏｒｉｉ等[1,2 ] 发现外周血中的ＭＭＰ 9与胃癌、大肠癌和乳腺癌等ＴＮＭ分期密切相关 ,测定外周血ＭＭＰ 9可用于上述癌肿的预后评估。本文采用抗ＭＭＰ 9ＭｏＡ…     

MMPs／TIMPs与肝脏疾病

基质金属蛋白酶 (ＭＭＰｓ)是一组蛋白酶类 ,具有降解细胞外基质 (ＥＣＭ )作用 ,其活性受金属蛋白酶组织抑制剂 (ＴＩＭＰｓ)调节 ,近年发现在许多肝脏疾病如各种原因的肝纤维化和肝细胞癌中ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰｓ起重要作用 ,本文对它们的组成、特性、生物学功能及临床意义等方面的进展作一综述。1　ＭＭＰｓ和ＴＩＭＰｓ组成、特性与生物学功能　　ＭＭＰｓ是含有Ｃａ2 + -Ｚｎ2 + 的一组酶类 ,具有降解各型胶原 ,蛋白聚糖等ＥＣＭ成分作用 ,现今发现有 16种 ,按作用底物不同分五大类 :(1)胶原酶(ＭＭＰ - 1,- 8,- 13) ,降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型…     

肝纤维化的基因治疗

肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理基础与特征 ,表现为以胶原为主的肝脏细胞外基质 (ＥＣＭ )各成分合成增多 ,降解相对不足 ,过多沉积在肝内。若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶与结节形成 ,则进入肝硬化。目前认为肝纤维化是可逆性病变 ,而肝硬化则不可逆转。但在实际工作中 ,对肝纤维化治疗仍缺乏有效办法 ,因此如何从抑制ＥＣＭ过度合成 ,或从促进ＥＣＭ降解的角度 ,积极寻找肝纤维化治疗的新方法 ,具有重要的现实意义与社会意义。基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｎａｓｅｓ,简称ＭＭＰｓ)是一组重要的锌离子依赖的蛋白水解酶 ,参与多种组织的病理和生理性基质溶解和重建过程。目前认为 ,ＭＭＰｓ在肝内ＥＣＭ降解过程中发挥重要作用。肝内ＭＭＰｓ来源主要为肝星状细胞 (ＨＳＣ) ,其在早期肝损伤等条件下被激活 ,由静态转为肌纤维样细胞 ,合成ＭＭＰ 1、ＭＭＰ 2、ＭＭＰ 3等参与肝内ＥＣＭ降解。其中肝内间质胶原酶 (大鼠为ＭＭＰ 13,人为ＭＭＰ 1)主要分解Ⅰ、Ⅲ型胶原 ,在阻止肝脏ＥＣＭ过度沉积中起着重要作用。从已进行的研究表明 ,ＭＭＰ 1在肝纤维化过程中表达数量上并无显著改变 ,但其降解胶原的...     

金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化

近年来 ,随着医学分子生物学的发展 ,肝纤维化发病机制研究有了较大进步。目前认为肝纤维化发生不仅是由于肝内的细胞外基质 (ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ ｔｒｉｘ ,ＥＣＭ )合成过多 ,而且与ＥＣＭ降解水平有着密切关系。在肝内参与ＥＣＭ降解的主要是一组名为基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ,ＭＭＰｓ)的酶系 ,其特异性抑制物———金属蛋白酶组织抑制因子 (ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ,ＴＩＭＰｓ)可对该酶系活性产生抑制作用。二者与肝内ＥＣＭ…     

高血压降压治疗目标的再认识

根据传统的高血压水平的定义,1993年WHO高血压治疗指南提出血压控制目标为<140/90mm Hg(1mm Hg=0.133kPa),但是并非所有患者都必须将血压降至同一水平,而应根据患者情况进行个体化治疗。Framingham进行的一项长达10～12年的心血管事件研究发现,第5年后,正常上限血压[收缩压(SBP     

Inhibition of intimal thickening of the carotid artery of rabbits and of outgrowth of explants of aorta by probucol.

The effect of administration of probucol in preventing intimal thickening of rabbit carotid artery after balloon catheter injury and the mechanism of action of the drug were studied. Groups of 6 male New Zealand-White rabbits were given normal diet (Group I), high cholesterol diet (Group II) or high cholesterol diet plus probucol (Group III) for 4 weeks. Balloon catheter injury was made in week 2 and animals were killed in week 4. No significant differences in the total cholesterol levels in Groups II and III were found in week 4. The medians of areas of the intimal layer in cross-sections of the carotid arteries of Groups I, II and III were 0.237, 0.475 and 0.309 mm2, respectively. Thus high-cholesterol diet increased the thickness of the intimal layer and probucol reduced its effect. There were no significant differences in the areas of the medial layers in these 3 groups. For the examination of the mechanism of the effect of probucol, rabbits were given chow containing 0.5% cholesterol with and without 0.5% probucol (7 rabbits each) and then the numbers of explants from their aortas showing outgrowth were compared. The plasma total cholesterol levels of these two groups were the same. The probucol concentrations in the plasma and aorta of the former group were 18.6 +/- 13.2 micrograms/ml and 7.3 +/- 5.4 micrograms/g wet tissue, respectively. The number of explants showing outgrowth on day 14 was suppressed by 34% in the probucol-treated group.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)