垂体肿瘤转化基因与妇科肿瘤研究进展

垂体肿瘤转化基因(PTTG)是一个新近从垂体瘤组织中分离出的癌基因.其在许多肿瘤组织及高度增生性组织中过度表达.研究表明,妇科肿瘤,如子宫肌瘤、卵巢癌和子宫内膜癌中普遍存在PTTG表达的变化.并与卵巢癌和子宫内膜癌的临床分期、淋巴结转移和预后有重要关系,同时与子宫内膜癌肌层浸润深度密切相关.提示该基因在上述妇科肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用.     

子宫内膜癌组织中垂体肿瘤转化基因PTTG的表达及其意义

目的 检测子宫内膜癌组织中垂体肿瘤转化基因PTTG的表达,并分析其与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)蛋白表达和微血管密度(MVD)计数的相关性,探讨其在子宫内膜癌发生、发展中的作用。方法 采用RT-PCR技术,检测50例子宫内膜癌组织中PTTG mRNA的表达,并进行半定量分析;应用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶连接(SP)法,检测PTTG和bFGF蛋白的表达,CD34标记血管内皮细胞并计数肿瘤间质MVD;结合临床病理特征、bFGF蛋白及MVD计数进行分析。另选择15例增生性子宫内膜和12例正常子宫内膜组织作为对照。结果 子宫内膜癌组织中PTTG基因呈过度表达,内膜癌组织中PTTG mRNA的阳性表达率及平均表达水平(分别为96％,0.84±0.08)显著高于增生性子宫内膜(分别为60％,0.78±0.06)及正常子宫内膜组织(分别为33％,0.48±0.12),3组间分别比较,差异均有极显著性(P<0.01);内膜癌组织中PTTG蛋白的阳性表达率(70％)明显高于增生性子宫内膜(40％)及正常子宫内膜组织(17％),3组间分别比较,差异也均有极显著性(P<0.01);PTTG基因的表达与手术病理分期、淋巴结转移及肌层浸润有明显相关性(P<0.05),且其在子宫内膜样腺癌组织中的表达显著高于其他类型的内膜癌组织(P<0.05);PTTG基因的表达与年龄及病理分级无关(P>0.05)。子宫内膜癌组织     

子宫内膜样腺癌中垂体肿瘤转化基因1表达与肿瘤侵袭转移的关系

目的探讨垂体肿瘤转化基因1(PTTG1)调控碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)蛋白表达在子宫内膜癌发生、侵袭和转移中的作用及意义。方法采用免疫组化方法,结合组织芯片技术,检测2005年1月至2009年9月上海交通大学附属上海市第一人民医院124例子宫内膜样腺癌、28例内膜不典型增生、35例正常内膜组织中PTTG1、bFGF和MMP-2的表达水平,结合临床病理因素进行分析。结果 PTTG1、bFGF和MMP-2在子宫内膜样腺癌中的阳性表达率分别为63.7%、73.4%、50.8%,与正常内膜组和不典型增生组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。PTTG1蛋白与手术病理分期显著相关(P<0.01),bFGF表达与肿瘤肌层浸润和淋巴结转移明显相关(P<0.05),而MMP-2蛋白表达与肿瘤淋巴结转移显著相关(P<0.01)。子宫内膜样腺癌组织中PTTG1和bFGF、MMP-2的表达均存在正相关关系(r=0.262,P=0.003;r=0.360,P<0.001)。结论 PTTG1可能上调bFGF和MMP-2蛋白的表达,在子宫内膜癌侵袭和转移中起重要作用。     

同源异型盒基因与妇科恶性肿瘤

同源异型盒基因是控制女性生殖道胚胎细胞发育和分化的重要因子,近年发现其异常表达与妇科肿瘤发生发展有关。研究发现在卵巢癌中HOXA7,B7,BARX2,DLX4基因与肿瘤的恶性型有关,HOXA9,10,11基因与肿瘤向不同组织类型分化有关,CDX2基因可作为胃肠道转移性卵巢癌的标记;在子宫内膜癌中HOXA13,D10基因对肿瘤的发展分别起促进和抑制作用,HOXA10基因在内膜癌中的作用尚有争议;对宫颈癌的研究发现,部分HOX基因在肿瘤组织中呈过表达;而对滋养细胞肿瘤的研究中发现,DLX4可能参与肿瘤侵袭。     

同源异型盒基因与妇科恶性肿瘤

同源异型盒基因是控制女性生殖道胚胎细胞发育和分化的重要因子,近年发现其异常表达与妇科肿瘤发生发展有关.研究发现在卵巢癌中HOXA7,B7,BARX2,DLX4基因与肿瘤的恶性型有关,HOXA9,10,11基因与肿瘤向不同组织类型分化有关,CDX2基因可作为胃肠道转移性卵巢癌的标记;在子宫内膜癌中HOXA13,D10基因对肿瘤的发展分别起促进和抑制作用,HOXA10基因在内膜癌中的作用尚有争议;对宫颈癌的研究发现,部分HOX基因在肿瘤组织中呈过表达;而对滋养细胞肿瘤的研究中发现,DLX4可能参与肿瘤侵袭.     

miR-155在妇科恶性肿瘤中的研究进展

微小RNA（microRNAs,miRNA）是参与基因转录后水平调控的非编码内源性小分子RNA,参与细胞周期、细胞分化、生长、新陈代谢以及细胞寿命等多个生物过程。miR-155是目前研究较多的miRNA中的1种,在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中miR-155表达存在明显异常,提示其可能在调控妇科肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。综述miR-155在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科恶性肿瘤中表达情况,及其对肿瘤的早期发现、临床诊断、治疗和预后评估的意义及在妇科恶性肿瘤中的研究现状。     

抑癌基因PTEN与妇科肿瘤

抑癌基因PTEN编码的产物具有磷酸酶活性,在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用。在妇科肿瘤中、PTEN突变主要见于子宫内膜癌及其癌前病变和卵巢癌,尤以子宫内膜癌突变率最高,突变类型包括移码突变、切割点突变、错义突变和无义突变,移码突变在321－323密码子的（A）6重复区较集中。PTEN基因的研究对肿瘤的早期诊断及其治疗具有重要价值。     

妇科肿瘤与E钙黏素启动子甲基化研究进展

E钙黏素是细胞间重要的黏附因子,介导同型细胞间的黏附,其基因启动子区域异常甲基化可影响基因的转录进而影响其蛋白的表达,在肿瘤的浸润和转移中起到了一定的作用.近年来在对妇科恶性肿瘤的多项研究中发现了E钙黏素启动子区域异常甲基化,并与宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及滋养细胞肿瘤的发生发展有关,而改变DNA甲基化状态将极有可能成为将来肿瘤基因治疗的候选靶点.就E钙黏素基因启动子甲基化与妇科肿瘤相关性研究进展进行综述.     

细胞色素P450 181在妇科肿瘤研究进展

细胞色素P450181（CYP1B1）是一种重要的P450系氧化代谢酶，广泛存在于肝外组织，参与代谢一些外源性化合物及前致癌物，同时还是17β-雌二醇代谢的关键酶。CYP1B1基因多态性与多种肿瘤（如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌）易感性相关。研究还发现CY1B1在多种肿瘤组织中高表达，而在相应正常组织无表达，这为抗肿瘤药物及免疫治疗提供了新的靶点。综述CYP1B1基因及其多态性、调节机制、代谢特异性、组织特异性表达及其在妇科肿瘤中的研究现状。     

妇科肿瘤与E钙黏素启动子甲基化研究进展

E钙黏素是细胞间重要的黏附因子，介导同型细胞间的黏附，其基因启动子区域异常甲基化可影响基因的转录进而影响其蛋白的表达，在肿瘤的浸润和转移中起到了一定的作用。近年来在对妇科恶性肿瘤的多项研究中发现了E钙黏素启动子区域异常甲基化，并与宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及滋养细胞肿瘤的发生发展有关，而改变DNA甲基化状态将极有可能成为将来肿瘤基因治疗的候选靶点。就E钙黏素基因启动子甲基化与妇科肿瘤相关性研究进展进行综述。     

子宫腺肌病患者内膜组织中PTTG的表达及与MMP-2和TIMP-1的关系

目的:检测子宫腺肌病患者内膜组织中垂体肿瘤转化基因(PTTG)的表达,并分析其与基质金属蛋白-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的柑关性.方法:采用免疫组化SP方法检测35例子宫腺肌病组、在位内膜组和24例非子宫腺肌病患者正常内膜组中PTTG、MMP-2及TIMP-1蛋白的表达水平.结果:①PTTG在子宫腺肌病组、在位内膜组和正常内膜组间的表达差异有高度统计学意义(P＜0.001),其中子宫腺肌病组和在位内膜组表达强度显著高于正常内膜组(P＜0.001),子宫腺肌病组与在位内膜组间差异无统计学意义(P＞0.05);②MMP-2在子宫腺肌病组和在位内膜组中的表达强度高于正常内膜组(P＜0.05);③TIMP-1在子宫腺肌病组中的表达比正常内膜组低,两组相比差异有高度统计学意义(P＜0.001);④PTTG与MMP-2的表达呈正相关,与TIMP-1的表达无相关性.结论:子宫腺肌病内膜中PTTG高表达,导致MMP-2表达上调,并可能影响TIMP-1的表达,从而使子宫内膜的增殖活性增强、侵袭力增高,致使子宫内膜向下浸润性生长,提示PTTG参与了子宫腺肌病的发生.     

IGFBP-3对子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖、凋亡及化疗敏感性的实验研究

目的:探讨外源性胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)对Ishikawa细胞增殖、凋亡的影响及在抗肿瘤中其能否与顺铂起协同作用,并初步探讨IGFBP-3对垂体肿瘤转化基因1(PTTG1)表达的影响。方法:采用噻唑蓝(MTT)比色法检测IGFBP-3、顺铂对Ishikawa细胞的抑制率,计算半数抑制浓度;用流式细胞仪检测两药单用及合用对Ishikawa细胞周期、凋亡的影响;RT-PCR法检测药物干预后PTTG1表达量的变化。结果:(1)IGFBP-3对Ishikawa细胞增殖有明显抑制作用(IC50=1.00±0.12),且与顺铂有协同作用(CI<1);(2)IGFBP-3干预后Ishikawa细胞凋亡是对照的4.5倍(P<0.05);(3)顺铂、IGFBP-3均能下调PTTG1基因的表达,且以顺铂的下调作用明显。结论:在子宫内膜癌的Ishikawa细胞,观察到IGFBP-3具抗增殖、促凋亡的作用;IGFBP-3可能作为一种抗肿瘤剂用于临床。     

卵巢子宫内膜异位囊肿中PTTG、bFGF和c-myc的表达及意义

目的:探讨PTTG、bFGF和c-myc在卵巢子宫内膜异位囊肿的表达及意义。方法:用免疫组化法检测60例卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位内膜、在位内膜及34例正常子宫内膜组织中PTTG、bFGF及c-myc的表达水平。结果:在卵巢子宫内膜异位囊肿患者异位内膜中,PTTG、bFGF及c-myc的阳性表达率分别是80%、76.7%及66.7%,其阳性率明显高于在位内膜(P<0.05)及正常子宫内膜组织,在位内膜亦高于正常对照组内膜(P<0.05)。等级相关分析PTTG、bFGF及c-myc呈正相关关系。结论:卵巢子宫内膜异位囊肿中PTTG表达明显高于正常子宫内膜组织,可能是通过上调bFGF和c-myc蛋白表达在卵巢子宫内膜异位囊肿的发生发展中发挥了作用。     

PTTG: an important target gene for ovarian cancer therapy

Pituitary tumor transforming gene (PTTG), also known as securin is an important gene involved in many biological functions including inhibition of sister chromatid separation, DNA repair, organ development, and expression and secretion of angiogenic and metastatic factors. Proliferating cancer cells and most tumors express high levels of PTTG. Overexpression of PTTG in vitro induces cellular transformation and development of tumors in nude mice. The PTTG expression levels have been correlated with tumor progression, invasion, and metastasis. Recent studies show that down regulation of PTTG in tumor cell lines and tumors in vivo results in suppression of tumor growth, suggesting its important role in tumorigenesis. In this review, we focus on PTTG structure, sub-cellular distribution, cellular functions, and role in tumor progression with suggestions on possible exploration of this gene for cancer therapy.     

人垂体肿瘤转化基因1在卵巢癌中表达的研究

目的　检测卵巢癌组织中人垂体肿瘤转化基因 1(hPTTG1)的表达。方法　将 4例卵巢癌组织用含 5 12条人类基因的基因表达谱芯片筛查卵巢癌相关基因。对上调基因hPTTG1在 39例卵巢癌组织及 18例正常卵巢组织中的表达情况用免疫组化方法进行检测。结果　hPTTG1在所有卵巢癌标本中均呈阳性表达 ,而在正常卵巢中无表达。免疫反应性的强弱与卵巢癌的病理类型、临床分期及组织学分级无显著相关性。结论　hPT TG1表达增高可能是卵巢癌的一个分子标志 ,有可能作为一个治疗靶点。     

Wilms Tumor Gene (WT1) and p53 expression in endometrial carcinomas: a study of 130 cases using a tissue microarray

OBJECTIVE: With the exception of ovarian serous carcinoma, Wilms tumor suppressor gene (WT1) expression in common gynecologic carcinomas has not been described in detail. We studied a large number of endometrial carcinomas to determine the range of tumors that express WT1; this could have prognostic and therapeutic significance. METHODS: We studied the immunohistochemical expression of WT1 and p53 in 130 primary human endometrial carcinomas of various histological subtypes, grades, and stages using a tissue microarray. The clinical data were retrieved from the medical records. RESULTS: WT1 was expressed in a wide variety of endometrial cancers and was most marked in malignant mixed Mullerian tumors (MMMTs) (70% positive). WT1 expression was significantly correlated with high histological grade, and there was a trend toward a worse clinical outcome for patients whose tumors expressed WT1. An association between expression of WT1 and p53 and between these and outcome was noted in a univariate analysis, but only stage and p53 status remained prognostically significant independent variables. CONCLUSION: WT1 is expressed in appreciable numbers of endometrial cancers, particularly MMMTs. These findings support further investigation of WT1 as a possible therapeutic target in gynecologic malignancies.     

Loss of Smad4 protein expression occurs infrequently in endometrial carcinomas.

Smad4 is a member of the Smad proteins, which are needed for mediating signals of transforming growth factor beta from the cell surface to the nucleus. Smad4 is also a tumor suppressor gene for cancers of the pancreas, colon, and lung. The aim of this study was to investigate the expression and prognostic significance of this gene product in endometrial cancer. Immunohistochemical staining for Smad4 was performed on formalin-fixed, paraffin-embedded specimens of endometrial tumors with an anti-Smad4 monoclonal antibody (clone B8): 97 primary endometrial carcinomas, 20 cases of endometrial hyperplasia, and 26 cases of metastases from endometrial carcinoma. The immunoreactivity of each tumor was correlated with the clinical and histopathologic parameters of the patients. Diffusely positive expression of Smad4 protein was detected in all 20 cases of endometrial hyperplasia and in most of the primary and metastatic endometrial cancers. The frequency of positive expression decreased progressively with tumor grade. Clinically, however, it was not associated with tumor progression, nor did it predict patient outcome. Although loss of heterozygosity at chromosome 18q21 (the location of the Smad4 gene) is frequent in endometrial carcinomas, the authors show in this immunohistochemical study that inactivation of this gene occurs infrequently in this tumor.     

子宫内膜癌和卵巢上皮性癌PTEN基因突变及其蛋白表达的意义

目的　探讨子宫内膜癌和卵巢上皮性癌组织中抑癌基因PTEN的突变及其蛋白表达与肿瘤发生、发展的关系。方法　应用聚合酶链反应 单链构象多态性分析 (PCR SSCP)和DNA序列分析法 ,检测子宫内膜癌 (5 2例 )、卵巢上皮性癌 (6 0例 )中PTEN基因第 5和第 8外显子的突变 ,免疫组织化学法检测PTEN蛋白的表达。结果　子宫内膜癌组织 :(1)PTEN基因突变率为 2 5 % ,高于正常子宫内膜 (0 ,P <0 0 5 ) ;PTEN基因突变率与子宫内膜癌的病理分级、组织类型、肌层浸润深度密切相关(P <0 0 5 )。(2 )PTEN蛋白缺失率为 6 0 % ,高于正常子宫内膜组织 (0 ,P <0 0 5 ) ;子宫内膜癌组织中PTEN蛋白表达率与病理分级和组织类型密切相关 (P <0 0 5 ) ,而与手术病理分期和肌层浸润深度无关 (P >0 0 5 )。卵巢上皮性癌组织 :(1)PTEN基因的突变率为 5 % ,与正常卵巢组织 (0 )和良性卵巢肿瘤 (0 )相比 ,差异无显著性 (P >0 0 5 )。 (2 )PTEN蛋白缺失率为 2 3% ,显著高于良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织 (均为 0 ,P <0 0 5 ) ;卵巢上皮性癌组织中的PTEN蛋白缺失率与其组织类型及患者的年龄、绝经与否无明显相关性 (P >0 0 5 ) ,与临床分期和病理分级有关 (P <0 0 5 )。结论　PTEN基因的突变和蛋白表达缺失均参与子宫内膜癌的发生发