免疫编辑诱导的免疫治疗耐药

近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，为肿瘤患者带来明显生存获益。然而，免疫系统在识别和杀伤肿瘤细胞的同时，出现免疫编辑诱导，导致大多数患者对免疫治疗具有先天或后天的耐药性。肿瘤免疫编辑是免疫系统抑制或促进肿瘤发生发展的过程，肿瘤的发生发展经历了免疫消除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。在整个过程中，肿瘤的免疫原性被编辑，并获得使疾病进展的各种免疫抑制机制，致使肿瘤细胞逃避免疫系统的监测，导致肿瘤细胞免疫逃逸产生耐药。因此，揭示肿瘤免疫治疗耐药机制及克服耐药至关重要。本文主要从肿瘤免疫编辑过程背后的机制对肿瘤免疫治疗耐药作一具体阐述，为临床中克服免疫耐药取得更好疗效提供参考。     

肿瘤免疫治疗的耐药机制

[摘要] 近年来,免疫治疗在肿瘤治疗中取得了突破性的进展,为晚期肿瘤患者带来生存获益。在免疫治疗的应用中,部分患者可以获得显著的疗效,仍有部分患者在疾病缓解的一段时间后出现疾病进展,提示存在免疫耐药。本文主要从原发性耐药及获得性耐药两方面对肿瘤免疫治疗的耐药机制进行综述,同时分析了目前应用较为广泛的两种免疫治疗方法：免疫检查点抑制剂及CAR-T 细胞治疗,为克服耐药取得更好疗效提供参考。     

免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究进展

肿瘤免疫治疗因其显著的生存获益已成为除手术、化疗、放疗及靶向治疗之外有效的新型肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的方法之一,目前已被批准用于多种晚期肿瘤的治疗。尽管部分肿瘤患者能从中获益,但该抑制剂临床使用过程中的免疫相关不良反应、原发性耐药和继发性耐药等问题限制了其在临床上的广泛应用。免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究有助于患者筛查及个体化治疗,对规范免疫抑制剂单药治疗或联合治疗具有重要意义。     

KRAS突变与胰腺癌个体化免疫治疗的研究进展

胰腺癌是病死率极高的消化系统恶性肿瘤,其发病隐匿且进展迅速,多数患者确诊时已为晚期,常规化疗、放疗效果 不佳,患者5年生存率不到10%。近年来肿瘤免疫治疗已成为肿瘤精准治疗的热门方向,主要包括过继性细胞治疗、肿瘤疫苗及 免疫检查点抑制剂等。基因指导下的个体化免疫治疗是进一步提高免疫治疗效果的主要方法。在众多致病因素中,KRAS突变 是胰腺癌发生发展和耐药的主要驱动因素,接近90%的胰腺癌患者存在KRAS突变,到目前为止仍然没有一种针对KRAS突变 的靶向药物或者免疫治疗获得大样本临床研究阳性数据。近几年随着免疫学机制和免疫治疗基础研究的深入,针对KRAS突变 的个体化免疫治疗获得了一些可喜的结果,包括TIL、TCR-T、CAR-T、个体化肿瘤疫苗以及免疫检查点抑制剂等。本文就近几年 针对KRAS突变的个体化免疫治疗在胰腺癌中的研究进展作一综述。     

基于免疫检查点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再治疗的策略

免疫治疗被认为是继手术、放疗和化疗后的第四种肿瘤治疗方法。近年来随着对免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂研究的深入,PD-1/PD-L1通路抑制剂被批准用于许多癌种的治疗,但由于肿瘤细胞通过多种耐药机制规避免疫应答,免疫检查点阻断存在整体应答率低、原发或继发性耐药等难题。本文阐述了肿瘤免疫耐药的机制,探讨了耐药后再治疗的策略,为提高免疫检查点抑制剂的应答率、降低免疫耐药发生的概率提供理论和临床依据。     

肿瘤免疫治疗耐药机制与克服策略

免疫治疗已成为肿瘤治疗的主要手段之一,但耐药率高是限制其临床应用的主要因素。尽管大量研究已揭示了免疫治疗耐药发生的众多机制,但面对错综复杂的肿瘤免疫微环境,仍是冰山一角。如何判定不同肿瘤类型免疫治疗耐药的主要机制,并精准制定逆转免疫治疗耐药的高效策略是当前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的关键问题。本文系统阐述免疫治疗耐药机制及应对策略的相关研究进展,以期为临床清晰地认识免疫治疗耐药发生过程,以及发掘新型逆转耐药策略提供新的思路。     

头颈部鳞状细胞癌的肿瘤微环境及免疫治疗研究进展

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是最常见的一类异质性恶性肿瘤。超过60%的HNSCC患者在确诊时已处在肿瘤晚期 或转移阶段，针对复发性或转移性HNSCC（R/MHNSCC）患者可选择的治疗方式及其疗效有限。肿瘤免疫治疗是治疗HNSCC的 重要手段之一，尽管免疫治疗持久的反应率较高，但目前只有很低比例的HNSCC患者作出反应，临床上仍存在免疫治疗耐药等 挑战。HNSCC肿瘤微环境（TME）的生物学特征、动态抑制性变化和异质性等特点，在HNSCC的发生与发展、免疫逃逸和治疗耐 药中起重要的作用。在综述中，论述了抗肿瘤免疫细胞以及细胞外成分在HNSCC的TME中的作用及其机制，总结了HNSCC相 关免疫治疗策略，并展望了免疫治疗与放射或化学治疗等传统肿瘤治疗方式组合提高HNSCC个体精准化免疫治疗的疗效。     

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

免疫治疗的革命性进展开创了肿瘤精准化治疗的新时代，为肿瘤患者带来了长期生存获益。然而，在临床实践中仍存在免疫治疗耐药等诸多挑战。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的动态抑制性变化、异质性等特点在肿瘤发生发展、恶性进展、免疫逃逸和治疗耐药中发挥重要作用。因此，了解免疫治疗与TME之间的相互作用不仅对剖析其作用机制至关重要，而且有助于为提高免疫治疗疗效提供新的途径。本综述就TME的起源、动态抑制性变化、异质性特点进行总结，介绍关于TME如何影响免疫疗效的研究进展，以期通过靶向TME角度或联合治疗方式寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。     

胃癌的免疫治疗研究进展

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率和死亡率仅次于肺癌。目前胃癌的主要治疗手段有手术、化疗及放疗，尽管综合治疗有可能治愈早期的胃癌患者，但大多数患者在就诊时已经处于晚期。随着医学免疫学和分子生物学技术的发展，免疫治疗作为一种新兴治疗手段，在肿瘤治疗领域受到广泛关注。肿瘤免疫治疗通过利用并调控机体免疫系统，识别并杀伤肿瘤细胞，达到肿瘤治疗的目的。肿瘤免疫治疗方案包括非特异性免疫增强剂、细胞因子、免疫细胞的过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗等。在过去的10余年中，免疫治疗在肿瘤的治疗方面取得了较好的效果，尤其是针对免疫检查点的抗体方面。本文针对近年来免疫治疗在胃癌领域的进展进行综述。      

实体瘤局部免疫治疗的探索与发展现状

免疫治疗已被证实为极具前景的晚期恶性实体瘤治疗方式之一。肿瘤所致免疫激活和免疫效应主要来自肿瘤抗原与肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的相互作用,而肿瘤抗原的免疫原性减弱与免疫应答通路缺陷是产生免疫逃逸的主要原因。免疫治疗通过不同途径增强抗原提呈能力,激活免疫应答及改善TME的免疫抑制状态,提高患者生存获益。由于免疫治疗疗效与药物浓度呈正相关,往往较高的治疗剂量才有效,但这对机体将造成不同程度的免疫相关毒性反应及诱导耐药产生。因此,一种新的治疗方式-局部免疫治疗,被探索并取得了早期临床疗效。本文就几种常见的不同类型免疫药物在局部治疗中的作用机制、应用特点及临床发展现状进行综述。      

免疫检查点抑制剂疗效相关生物标志物的研究进展

近年来，以免疫检查点为靶点的免疫疗法在多种晚期实体肿瘤中取得了革命性的突破，尽管长期疗效非常显著，但仅限于一小部分肿瘤患者。有些患者会产生耐药及免疫相关不良事件（irAEs）。免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的抗体以及靶向程序性细胞死亡受体-1及其配体的抗体。因此，筛选可能受益于免疫疗法人群的潜在生物标志物，以最大程度提高治疗效益是重中之重。本文就ICIs作用机制及其相关疗效生物标志物方面进行综述，以更好地指导免疫治疗在临床中的应用。     

免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的疗效及肠道菌群对其疗效影响的研究进展

随着免疫治疗领域的快速发展,越来越多的免疫检查点抑制剂被应用于临床。免疫治疗为结直肠癌晚期转移患者提供了一种新的治疗选择。研究证实,错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）状态的晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗更敏感,有较为客观及持续的临床反应。在肿瘤免疫治疗的应答中,肠道菌群被证实有一定的调节作用,部分细菌可通过免疫系统或机体代谢功能来影响免疫检查点抑制剂的疗效。随着研究的进展,肠道菌群不仅有望成为结直肠癌免疫治疗的疗效预测性生物标志物,也可能成为影响结直肠癌免疫治疗结果的关键调控因素,在今后的临床治疗中,为更多的晚期结直肠癌患者使用免疫检查点抑制剂获益带来可能性。     

非小细胞肺癌肝转移免疫微环境及未来干预策略

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约有75%以上患者在诊断时已是晚期。肝转移是肺癌患者预后差的重要原因，约有20%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者会发生肝转移。近几年，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）单药和联合治疗在晚期NSCLC患者取得了突破性进展。临床研究提示，肝转移患者亦可从ICI治疗中获益，但相较于整体人群，肝转移仍然是免疫治疗效果差的独立预后因素。因此，深入探索肝转移患者的免疫微环境，对提高这部分人群的生存预后具有重要意义。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）表型是决定免疫治疗效果的关键因素，不同器官的TME具有特异性，可能是其免疫疗效差异的重要原因所在。肝脏中的多种细胞成分相互作用，构成了复杂的免疫微环境，共同参与肝脏的免疫调节。因此，聚焦于肝脏免疫微环境，并结合免疫治疗最新进展，对NSCLC肝转移的国内外研究进展进行总结，以期为确立肝转移患者治疗新策略提供线索。     

Immunotherapy in cervix cancer

The treatment approach to cervix cancer has remained unchanged for several decades and new therapeutic strategies are now required to improve outcomes, as the prognosis is still poor. In the last years, a better understanding of HPV tumor–host immune system interactions and the development of new therapeutics targeting immune checkpoints generated interest in the use of immunotherapy in cervix cancer. Preliminary phase I–II trials demonstrated the efficacy, the duration of responses and the manageable safety of this approach. Currently, many phase II and III studies are ongoing in both locally advanced and metastatic cervical cancer, assessing immunotherapy as a single agent or in combination with chemotherapy and radiotherapy. We reviewed the published data and the therapeutic implications of the most promising novel immunotherapeutic agents under investigation in cervix cancer.     

Acquired and intrinsic resistance in cancer immunotherapy

A number of immunotherapies, in particular immune checkpoint targeting antibodies and adoptive T‐cell therapies, are starting to transform the treatment of advanced cancers. The likelihood to respond to these immunotherapies differs strongly across tumor types, with response rates for checkpoint targeting being the highest in advanced melanoma, renal cell cancer and non‐small cell lung cancer. However, also non‐responsiveness is observed, indicating the presence of intrinsic resistance or naturally acquired resistance. In addition, a subgroup of patients that do initially respond to immunotherapy will later recur, thereby also pointing towards a role of therapy‐induced acquired resistance.Here, we review our current understanding of both intrinsic and acquired resistance mechanisms in cancer immunotherapy, and discuss potential strategies to overcome them.     

食管癌的免疫治疗

肿瘤进展通常与免疫抑制或癌细胞逃避免疫监视相关.免疫治疗可提高免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力,且对正常组织影响轻微,是目前晚期食管癌研究的热点.食管癌的免疫治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和抗体治疗.目前大量临床试验正在进行中,以评价免疫治疗在食管癌中的作用.以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗中已取得初步成功,为食管癌患者改善预后和生命质量带来希望.未来还需要对肿瘤异质性、疗效预测靶点、免疫治疗耐受等影响免疫治疗疗效的问题展开进一步的研究.     

Interventional therapy combined with immune checkpoint inhibitors: Emerging opportunities for cancer treatment in the era of immunotherapy

Immune checkpoint inhibitors-based immunotherapy offers a new effective modality in the treatment of advanced malignancies. Considering the remarkable efficacy of immune checkpoint inhibitors in clinical trials, the FDA has approved a variety of immune checkpoint inhibitors for the treatment of advanced tumors. However, only limited patients with certain cancers can benefit from monotherapy of immune checkpoint inhibitors. Interventional therapy for cancer can not only destroy the primary tumors, but also regulate the immune system through different mechanisms, which provides a potential possibility for the combination of immune checkpoint inhibitors and interventional modalities in cancer treatment. This article reviews the possible synergistic mechanisms of interventional therapy combined with immune checkpoint inhibitors and summarizes the research progress of the combined therapy in cancer treatment.