T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3 在肿瘤免疫中的作用和机制

应用单克隆抗体阻断PD-1、CTLA-4 等免疫检查点已在肿瘤免疫治疗中取得了一定成效,但尚有部分患者对免疫检查点阻断剂疗效不佳,其机制可能为存在其他抑制性旁路。T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(T cell immunolobulin and mucin-containing protein-3,TIM-3)是一种可表达于多种免疫细胞,并具有重要调控作用的免疫检查点分子。已有研究报道多种肿瘤外周血和肿瘤浸润性T细胞中存在TIM-3 高表达,并与预后不良相关。抗肿瘤免疫中,高表达TIM-3 的T细胞、DC及单核巨噬细胞,可抑制肿瘤免疫应答。临床前研究显示,抗TIM-3 单抗联合抗PD-1 单抗可发挥协同抗肿瘤效应。TIM-3 单克隆抗体已进入临床试验阶段。然而,TIM-3 在调控免疫细胞中的部分功能尚待阐明,进一步理解TIM-3 的免疫调节机制有助于推动基于阻断TIM-3 抗肿瘤免疫治疗的临床应用。     

信号淋巴细胞活化分子受体家族作用机制及研究进展

信号淋巴细胞活化分子受体(SLAMF)表达于众多免疫细胞中,通过共刺激参与免疫调节,在自身免疫性疾病、感染性疾病、造血系统疾病及恶性肿瘤中发挥重要作用,其通过调节肿瘤微环境及免疫细胞的功能,最终影响着免疫细胞的抗肿瘤作用.SLAMF在正常组织与肿瘤组织中的表达差异使其具有作为肿瘤诊断标志物的潜力,肿瘤免疫抑制剂通过逆转免疫检查点途径相关的"免疫逃逸"来使得肿瘤患者获益,其中许多抑制剂已在临床恶性肿瘤治疗中取得良好疗效,但仍有部分患者无法从中获益,寻求新的免疫治疗靶点已成为当下热门话题.本文将对SLAMF的作用机制及其在诊断与治疗中的研究进展进行综述.     

乳腺肿瘤免疫微环境及其在临床免疫治疗中的应用

免疫微环境中存在不同激活状态的免疫细胞。不同分子表型的乳腺肿瘤中免疫细胞浸润程度不同,其免疫细胞的数量和状态可作为预测乳腺肿瘤患者预后和疗效的重要指标。因此,研究免疫细胞之间及其与肿瘤细胞之间的相互作用机制以及免疫细胞作为诊断标志物和治疗靶点的临床应用价值,是当今肿瘤领域的热点。笔者总结了肿瘤免疫微环境在乳腺肿瘤发生、发展中的作用及其作为免疫治疗靶点的临床应用潜能。     

免疫检查点在肿瘤微环境中对DC成熟和功能调控的研究进展

[摘要] 树突状细胞（DC）是体内功能强大的抗原提呈细胞（APC）,在机体抗肿瘤免疫反应的过程中起着关键的作用。成熟DC具有激活T淋巴细胞并激活抗肿瘤免疫反应的功能,以DC为基础的抗肿瘤免疫疗法显示出良好的应用前景。免疫检查点疗法是肿瘤免疫治疗的另一强有力手段,以PD-1 和CTLA-4 为代表的免疫检查点分子在肿瘤微环境中起着免疫调节的作用,同时也对DC的成熟和功能起着重要的调控作用。肿瘤微环境中的未成熟DC和免疫检查点分子是肿瘤免疫逃逸的重要因素。因此探究免疫检查点分子对DC成熟及功能的调控机制对于抗肿瘤治疗的研究具有非常重要的意义。本文从DC的视角,阐述了肿瘤微环境中免疫检查点分子对DC成熟及功能的调控机制以及免疫检查点靶向药物联合DC疫苗应用于肿瘤临床实验的最新研究进展。     

肿瘤细胞免疫治疗进展

过继免疫治疗在恶性肿瘤免疫治疗中发挥了重要的作用,免疫活性细胞回输是外科手术后消灭微小残留病灶的最佳方法,甚至可以使晚期肿瘤得到完全缓解,在抗肿瘤免疫治疗中起着重要的作用。过继免疫治疗采用合适的免疫细胞是关键,在基础研究及临床研究中对免疫细胞的探讨不断深入,期望能得到更好、更有效的免疫治疗方法。现综述这些免疫活性细胞的特点及其肿瘤免疫治疗的研究现状。     

锌指蛋白调控肿瘤免疫原性的作用及其机制的研究进展

寻找对肿瘤免疫原性具有关键调控作用的生物治疗靶点是抑制肿瘤免疫逃逸、提高肿瘤免疫治疗效果的关键。锌指蛋白（ZFP）通过与DNA、RNA、蛋白质的相互作用,调控肿瘤抗原的形成、肿瘤表面MHC分子及其共刺激分子的表达、损伤相关分子模式的释放等,影响肿瘤细胞的免疫原性及肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的分布和功能,进而在调节抗肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。近年来,临床前及临床研究探索将ZFP 相关的生物治疗方法应用于肿瘤免疫治疗,主要聚焦在免疫检查点阻断治疗、免疫细胞治疗,以及免疫治疗联合治疗策略展现出了可喜的应用前景。     

肿瘤细胞免疫治疗进展

过继免疫治疗在恶性肿瘤免疫治疗中发挥了重要的作用，免疫活性细胞回输是外科手术后消灭微小残留病灶的最佳方法，甚至可以使晚期肿瘤得到完全缓解，在抗肿瘤免疫治疗中起着重要的作用。过继免疫治疗采用合适的免疫细胞是关键，在基础研究及临床研究中对免疫细胞的探讨不断深入，期望能得到更好、更有效的免疫治疗方法。现综述这些免疫活性细胞的特点及其肿瘤免疫治疗的研究现状。     

PD-L1顺式互作网络及其对抗肿瘤免疫治疗的影响

近年来 ，免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗方面取得了令人振奋的进展 ，通过不断探索 ，对 PD-L1、PD-1、CD80、CTLA-4等免疫分子间相互作用模式有了更深入的了解。除经典地作为T细胞抑制性受体外，研究者发现PD-L1可与PD-1或CD80分子在同一细胞上共表达并通过顺式相互作用发挥正性免疫调节功能，显著影响肿瘤细胞与免疫细胞间互作网络及免疫治疗疗效，为肿瘤免疫治疗作用机制的认识带来新的变革。本文对顺式PD-L1/PD-1、顺式PD-L1/CD80通路及其与CTLA-4、CD28分子组成的复杂网络间的相互作用进行了深入分析，并概述了这种顺式互作通路的阻断对T细胞信号、细胞毒性功能和抗肿瘤免疫治疗疗效的影响。     

免疫检查点分子联合CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究进展

免疫检查点分子是一组表达于免疫细胞表面,主要调控免疫细胞稳态的分子。嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）免疫疗法是通过生物技术构建表达特异性抗原的人工合成T细胞,实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。CAR-T治疗策略已在血液肿瘤临床治疗中取得了较好的疗效,但针对实体肿瘤的CAR-T免疫治疗技术有待进一步研究完善。本文就免疫检查点分子联用CAR-T免疫疗法在实体肿瘤治疗中面临的问题及新进展进行综述。     

脂肪酸代谢影响肿瘤免疫微环境与免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞周围的微小结构,对肿瘤的发生、发展起着重要作用,也是多种免疫治疗靶向的核心区域, 其调控因素非常复杂。肿瘤免疫微环境中存在促进免疫耐受和肿瘤免疫逃逸的多种调控机制,除免疫检查点分子上调、抗原提 呈丢失等过程外,还包括免疫细胞的代谢重编程。免疫细胞的脂肪酸代谢是肿瘤免疫微环境的关键代谢过程,受肿瘤细胞的信 号调控和营养争夺影响可发生重编程,其在肿瘤免疫治疗中的调控规律是目前新兴的研究热点。本文集中回顾了脂肪酸代谢对 肿瘤免疫微环境中效应T细胞、记忆T细胞、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞生存和功能的调节机制,讨论了近年来 免疫细胞脂肪酸代谢重编程影响免疫检查点阻断治疗、过继细胞治疗、肿瘤治疗性疫苗等免疫治疗效果的最新进展,总结了新近 出现的免疫相关的脂肪酸代谢调控靶点和相关药物,指出肿瘤相关免疫细胞脂肪酸代谢的独有特点和研究难点,为肿瘤免疫治 疗提供新的思路和见解。     

Breast cancer cells secreted platelet-derived growth factor-induced motility of vascular smooth muscle cells is mediated through neuropilin-1

Motility of vascular smooth muscle cells (SMCs) is an essential step for both normal and pathologic angiogenesis. We report here that breast tumor cells, such as MCF-7 and MDA-MB-231, can modulate this SMC migration. We present evidence that the tumor cell-derived platelet-derived growth factor (PDGF) is the key regulator of vascular SMCs motility induced by breast cancer cells. PDGF significantly upregulates neuropilin-1 (NRP-1) mRNA expression and protein production in aortic smooth muscle cells (AOSMCs) and depletion of NRP-1 production by AOSMCs with specific short hairpin RNA (shRNA) prevents the PDGF-dependent migration of vascular SMCs. Moreover, we demonstrate that PDGF physically interacts with NRP-1. We propose that tumor-derived PDGF and NRP-1 of AOSMCs function as a relay system that promotes motility of vascular SMCs.     

Tim-3在女性生殖系统相关疾病中的研究进展

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin mucin-3,Tim-3）是一种负性调控因子,表达于多种免疫细胞及肿瘤细胞表面,参与负性免疫调控,与肿瘤的发生发展有关。Tim-3在女性妇科常见肿瘤中的作用被逐渐发现,除此之外在子宫内膜异位症中的异常表达和对妊娠的维持中也发挥着作用,本文就Tim-3在女性生殖系统疾病中的研究进展进行综述。     

NRP-1在乳腺癌患者血清中的表达及临床意义

目的:研究神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）在乳腺癌患者血清中的表达及意义。方法:选取50例乳腺癌患者，25例良性乳腺疾病患者作为研究对象。应用酶联免疫吸附试验检测血清NRP-1的表达水平，采用ROC曲线评价血清NRP-1对于乳腺癌的临床诊断价值，并以癌胚抗原（CEA）、糖类抗原-125（CA-125）、糖类抗原-153（CA-153）做为参照指标，以Youden指数作为临床诊断实验准确度评价指标，预测患者血清中NRP-1的诊断界值。分析血清NRP-1表达与乳腺癌病理学特征的关系，另将收到的乳腺癌组中25例患者的术后短期内的血清与该部分患者术前血清NRP-1比较术前及术后变化情况。结果:乳腺癌患者血清NRP-1水平高于乳腺良性疾病组（P=0.025），血清NRP-1的表达与TNM分期、肿瘤大小及有无淋巴结转移具有明显相关性（P均<0.05），而与患者的年龄、病理分子亚型及病理分级无明显相关性（P均>0.05）。术前与术后NRP-1变化无明显统计学意义（P>0.05）。结论:NRP-1有望成为早期乳腺癌的血清学诊断指标。     

NRP-1介导的非依赖VEGF-VEGFR2通路在肿瘤发生发展中的作用

神经纤毛蛋白（NRP）-1作为NRP家族中重要成员之一,常表达于内皮细胞及部分肿瘤细胞。近年来越来越多研究证实NRP-1主要通过VEGF-VEGFR2通路在肿瘤发生发展中起重要作用。除此之外,NRP-1还可以与其他生长因子及其受体结合,如血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体。另外,最近有研究表明NRP-1通过NRP-1-ABL通路促进血管形成,而不依赖VEGF-VEGFR2。并且NRP-1-ABL和PDGF通路下游都涉及Rad51蛋白,而Rad51蛋白则是体内催化同源重组性DNA修复最主要的关键酶。Rad51过表达可使肿瘤细胞对放化疗产生耐受。抑制NRP-1也许可以弥补单纯抑制VEGF-VEGFR2通路在肿瘤治疗中的不足,为肿瘤的治疗提供新思路。因此本文就NRP-1不依赖VEGF-VEGFR2通路在肿瘤发生发展中的作用作一综述。     

Neuropilin-1 suppresses tumorigenic properties in a human pancreatic adenocarcinoma cell line lacking neuropilin-1 coreceptors

Neuropilin-1 (NRP-1) was first described as a coreceptor implicated in neuronal guidance that bound members of the semaphorin/collapsin family. NRP-1 is also expressed in endothelial cells and is believed to promote angiogenesis by acting as a coreceptor with vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 2. Recent studies suggest that NRP-1 can function through both a VEGF-dependent and VEGF-independent fashion. Expression of NRP-1 has been shown in many human tumors, including pancreatic adenocarcinomas. The exact role of NRP-1 in tumor cells is unknown, particularly in cells that lack the NRP-1 coreceptors VEGF receptor 2 and Plexin-A1. To discern the regulatory role(s) of NRP-1 in pancreatic adenocarcinoma that lack these coreceptors, we overexpressed both full-length NRP-1 and a deletion form of NRP-1 that does not interact with semaphorin or VEGF. Overexpression of either isoform reduced several key tumorigenic properties, including anchorage-independent cell growth and migration in vitro, and resulted in reduced tumor incidence and tumor volume in vivo. Conversely, reduction of NRP-1 expression by small interfering RNA targeting led to enhanced tumor growth. Thus, NRP-1 may play distinct growth regulatory roles in different tumor types, and altering NRP-1 expression or function may be a means of influencing the growth of pancreatic cancers.     

Neuropilin-1在非小细胞肺癌患者外周血Treg、PDC细胞中的表达及临床意义

目的 探讨NRP-1在非小细胞肺癌患者外周血Treg、PDC细胞中的表达及临床意义。方法 收集49例确诊为非小细胞肺癌患者的外周血，33例健康体检者作为对照组，流式细胞仪检测Treg、PDC细胞上NRP-l的表达。结果 NRP-1在NSCLC患者外周血Treg细胞的表达率明显高于健康体检者（P<0.05）；NRP-1在NSCLC患者外周血Treg中的表达与肿瘤最大径、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度有关（P<0.05）；NRP-1在NSCLC患者外周血PDC中的表达与肿瘤最大径、有无淋巴结转移、TNM分期有关（P<0.05）。结论 NRP-1在外周血Treg、PDC细胞的表达可能与非小细胞肺癌免疫调节相关，可能作为用于预测NSCLC患者预后的肿瘤标志物，并有可能成为肺癌治疗的新靶点。     

Expression and regulation of the novel vascular endothelial growth factor receptor neuropilin-1 by epidermal growth factor in human pancreatic carcinoma

BACKGROUND: It was recently shown that neuropilin-1 (NRP-1), which was described originally as a receptor for the semaphorins/collapsins (ligands involved in neuronal guidance), is a coreceptor for vascular endothelial growth factor (VEGF) and increases the affinity of specific isoforms of VEGF to its receptor, VEGF-R2. METHODS: The authors investigated the expression and regulation of NRP-1 in human pancreatic adenocarcinoma specimens and cell lines. RESULTS: Immunohistochemical analysis revealed that NRP-1 was expressed in 12 of 12 human pancreatic adenocarcinoma specimens but was absent in nonmalignant pancreatic tissue. Northern blot analysis revealed NRP-1 mRNA expression in 8 of 11 human pancreatic adenocarcinoma cell lines. NRP-1 mRNA expression was increased by epidermal growth factor (EGF) but not by tumor necrosis factor alpha in several of the human pancreatic adenocarcinoma cell lines studied. Treating human Panc-48 adenocarcinoma cells with EGF activated Akt and Erk but not P-38. Blockade of the phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K)/Akt, mitogen-activated protein kinase (MAPK)/Erk, or P-38 pathways abrogated EGF-induced NRP-1 expression. Finally, EGF receptor blockade in vivo led to a decrease in NRP-1 expression in an orthotopic model of human pancreatic carcinoma. CONCLUSIONS: NRP-1 is expressed in most human pancreatic adenocarcinomas and cell lines but not in nonmalignant pancreatic tissue. EGF regulates NRP-1 expression through the PI-3K/Akt and MAPK/Erk signaling pathways, and blockade of the EGF receptor is associated with decreased expression of NRP-1 in vivo. NRP-1 may act as a coreceptor for VEGF in pancreatic carcinoma, as it does in other tumor systems, thereby enhancing angiogenesis and the effect of VEGF on the growth of pancreatic adenocarcinoma.     

SETD8在肿瘤发生发展和免疫调节中作用及机制的研究进展

SETD8/SET8/Pr-SET7/KMT5A是唯一已知的催化组蛋白H4K20甲基化的赖氨酸单甲基转移酶（H4K20me1），参与组蛋白翻译后修饰，染色质和细胞核功能的调节，对多种细胞生命活动产生了重要影响。临床上越来越多的证据表明，SETD8与癌症分期和不良预后密切相关，并参与免疫调节。因此，明确SETD8在肿瘤与免疫调节中的作用，将为肿瘤治疗提供更多理论依据。现对SETD8在肿瘤发生发展和免疫调节中的作用机制予以综述。     

炎症相关细胞因子在弥漫大B细胞淋巴瘤中作用的研究进展

IL-6由肿瘤细胞自分泌，与肿瘤侵袭性密切相关；TNF-α在机体肿瘤免疫应答中起到了重要作用，可引起肿瘤细胞坏死，且可诱导IL-6的表达；IFN-γ具有抗病毒，抗肿瘤和免疫调控的作用；IL-10 具有双向免疫调节作用，在肿瘤环境中对免疫应答具有负向调节作用，同时也能发挥刺激作用。上述细胞因子在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）的发生发展中或起到协同作用，并可能作为DLBCL诊断及预后的指标。     

Pleiotrophin Exerts Its Migration and Invasion Effect through the Neuropilin-1 Pathway

Pleiotrophin (PTN) is a pleiotropic growth factor that exhibits angiogenic properties and is involved in tumor growth and metastasis. Although it has been shown that PTN is expressed in tumor cells, few studies have investigated its receptors and their involvement in cell migration and invasion. Neuropilin-1 (NRP-1) is a receptor for multiple growth factors that mediates cell motility and plays an important role in angiogenesis and tumor progression. Here we provide evidence for the first time that NRP-1 is crucial for biological activities of PTN. We found that PTN interacted directly with NRP-1 through its thrombospondin type-I repeat domains. Importantly, binding of PTN to NRP-1 stimulated the internalization and recycling of NRP-1 at the cell surface. Invalidation of NRP-1 by RNA interference in human carcinoma cells inhibited PTN-induced intracellular signaling of the serine-threonine kinase, mitogen-activated protein MAP kinase, and focal adhesion kinase pathways. Accordingly, NRP-1 silencing or blocking by antibody inhibited PTN-induced human umbilical vein endothelial cell migration and tumor cell invasion. These results suggest that NRP-1/PTN interaction provides a novel mechanism for controlling the response of endothelial and tumoral cells to PTN and may explain, at least in part, how PTN contributes to tumor angiogenesis and cancer progression.