Wnt信号通路与乳腺癌

Wnt信号通路在某些肿瘤的发生中具有重要的作用，全文主要论述Wnt信号通路与乳腺癌之间的关系及目前针对Wnt信号通路所开展的乳腺癌相关研究。     

乳腺癌TGF-β信号通路相关转录因子研究进展

目的 总结与转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路相关的转录因子在乳腺癌发生发展过程中的作用,分析它们与TGF-β信号通路之间的网络调控机制.方法 应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“乳腺癌、转录因子和TGF-β”等为关键词,检索2011-01-01-2015-12 31的相关文献.纳入标准:(1)乳腺癌侵袭转移;(2)转录因子与TGF-β信号通路存在联系.剔除标准:(1)未阐明转录因子与TGF-β信号通路作用的具体机制;(2)实验设计不严谨.符合纳入标准的英文文献146篇,中文文献35篇,根据剔除标准剔除英文文献50篇,中文文献34篇,最后纳入分析文献88篇.结果 TGF-β信号通路是一条极为重要的细胞内信号转导途径,能调控细胞增殖、分化、迁移、粘附及凋亡等生理活动.在乳腺癌中,TGF-β信号通路起着双重作用,即在肿瘤发生的早期阶段,TGF-β信号通路起着一种预防性或肿瘤抑制的作用,但随着肿瘤的发展,TGF-β能够通过影响肿瘤微环境、增强侵袭性及抑制免疫细胞功能来促进肿瘤细胞的转移.多个转录因子c-Myc、p53、C/EBPβ、14-3-3ξ、Blimp-1、Oct-4和Nanog、Foxq1、TBX3、FOXM1、GATA3、HOXB9、Six1、Pokemon、Snail、Slug和SOX4已证实与TGF-β信号通路发生相互作用,共同参与调控乳腺癌发生发展过程.结论 乳腺癌发生过程中转录因子与TGF-β信号通路形成复杂的调控网络,对乳腺癌的进程起着双向调节作用.     

Notch信号通路在乳腺癌干细胞中的研究进展

乳腺癌干细胞是一群具有自我更新及多向分化潜能的细胞,在乳腺癌的发生、发展以及转移、复发中起着极其重要的作用。正常情况下,乳腺干细胞的分化、更新能力受相关信号转导通路的严格调控,当这些信号通路发生异常干细胞将会异常分化,形成乳腺癌干细胞,并无限增殖形成肿瘤。随着人们对乳腺癌干细胞的深入研究,Notch信号通路与其他信号通路的相互作用对乳腺癌干细胞的调控逐渐被人们所重视。本文为进一步了解Notch信号通路在乳腺癌的发生、发展以及靶向治疗中的重要意义,结合乳腺癌干细胞信号通路的最新研究进展进行综述。      

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在乳腺癌中的研究进展

目的:总结PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗在乳腺癌中的研究进展.方法:以“PI3K/Akt/mTOR、信号通路和乳腺癌”等为关键词,检索2000-01-2011-06 PubMed、Ovid和Springer等数据库的相关文献.纳入标准:1)关于PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成、功能特点;2)PI3K/Akt/mTOR信号通路与乳腺癌的关系研究;3)以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的乳腺癌治疗.根据纳入标准,符合分析的文献40篇.结果:信号转导通路的异常是肿瘤发生、发展的重要步骤,PI3K/Akt/mTOR信号通路与人类多种肿瘤密切相关,其在肿瘤细胞的增殖、存活、抵抗凋亡、血管发生和转移以及对放化疗抵抗中发挥了重要作用.乳腺癌中常见PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活,以此通路为靶点的药物已成为乳腺癌治疗的研究热点.结论:靶向PI3K/Akt/mTOR通路中关键分子的众多药物在乳腺癌开展了一系列相关的临床试验研究,一部分显示出较好的安全性和有效性.随着对PI3K/Akt/mTOR通路的分子生物学机制的深入研究,期待靶向此通路的抑制剂将会在乳腺癌治疗中发挥巨大的作用,进一步提高乳腺癌患者的疗效和改善预后.     

乳腺癌脑转移的信号通路和分子机制的研究进展

乳腺癌是女性发病率较高的癌症之一,经常发生转移的部位是肺、骨、肝脏和中枢神经系统,其中中枢神经系统转移的发生率大约为15%.目前已知乳腺癌发生脑转移的信号通路可能有Wnt和Notch通路、EGFR和PTEN通路,与乳腺癌脑转移相关的受体可能有VEGF和STAT3、微管蛋白和TOP2A、BNC1、GALNT9、CCDC8、HER2、HER3、MMP、FBPS、肌氨酸等.本文对可能导致乳腺癌脑转移的信号通路和分子机制进行综述,希望为乳腺癌脑转移的靶向治疗提供新的思路.     

乳腺癌中ErbB/HER家族和胰岛素样生长因子1受体信号转导通路的交互作用

正胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)是受体酪氨酸激酶家族成员,可被胰岛素样生长因子(IGF)1z和2激活,该受体过度活化或信号转导通路增强与乳腺癌的发生发展、化疗和放疗耐药性的产生及预后不良密切相关,目前已被作为治疗乳腺癌的潜在靶点。已有实验证实IGF-1R过表达可诱导小鼠乳腺细胞迅速转化,而当IGF-1R表达下调时,大部分肿瘤细胞可逆转。因此,针对IGF的靶向     

Hedgehog信号通路在胰腺癌中的研究进展

Hedgehog(HH)信号通路是一个信号级联放大反应,对大多数动物胚胎的正常发育至关重要,在成人组织中的异常激活能导致肿瘤的发生.研究发现,HH信号通路与胰腺胚胎发育密切相关,其传导异常可导致胰腺癌的发生.探讨HH信号通路在胰腺癌中的作用将为研究胰腺癌的发病机制和治疗方法提供新的思路.     

Notch信号通路与乳腺肿瘤发生关系的研究进展

目的：探讨Notch信号通路的组成，及近年来Notch通路与乳腺肿瘤形成关系的研究进展。方法：PubMed全文数据库和雏普资讯-中文科技期刊数据库中搜索关键字为“Notch”，截选并通读2004年至今的综述以全面了解Notch信号系统的基本概念，并由此追溯至Notch的首次发现；分别以“Notch and mammary tumor”和“Notch、乳腺癌”为检索词，搜索PubMed和维普科技期刊数据库中近10年间国内外学者在乳腺癌的形成与Notch信号的联系这一领域的研究报道，按Notch受体家族不同成员在乳腺癌中所发挥的作用归类为“Notch4与乳腺癌”、“Notch1与乳腺癌”等。结果：Notch4作为首次证明乳腺肿瘤发生与Notch信号相关的证据，研究的较多，转基因小鼠实验验证了其在乳腺癌发生过程中的致癌作用；后来鉴定出Notch1也可以作为MMTV的插入位点，其在乳腺肿瘤发生中的作用越来越受关注；Notch受体家族其他成员在乳腺癌发生中发挥作用的证据较少，Notch3可能在肿瘤发生时血管形成中起一定作用。Notch信号在乳腺癌形成过程中与其他信号发生对话。结论：Notch信号通路与乳腺癌的发生存在着密切的联系并且可能在乳腺癌发生过程中与其他信号产生协同作用。     

乳腺癌干细胞相关信号通路和生物标志物的研究进展

乳腺癌患者死亡率较高的主要原因为放化疗耐药导致癌症复发与转移,研究发现,乳腺癌复发转移与乳腺癌干细胞的存在相关,肿瘤内的乳腺癌干细胞具有自我更新和分化能力,且对传统放化疗具有一定抵抗性。而乳腺癌干细胞相关的信号通路和生物标志物可为乳腺癌靶向治疗提供有力依据。目前已知乳腺癌干细胞与Wnt/β-catenin、Notch、NRF2、PI3K/AKT/mTOR和Hedgehog/Sonic Hedgehog等信号通路相关并有CD24、CD44、CD49、钙黏蛋白3、CD133、EpCAM、Erbb2/HER-2、CXCR1等标志物,这些标志物及信号通路有望用作生物标记,作为乳腺癌诊疗、复发进展及转移倾向性等方面的标志,但在未来研究中仍存在一定挑战。因此,综述与乳腺癌干细胞相关信号通路和生物标志物并进行展望,以期为乳腺癌治疗药物研究提供理论支持。     

乳腺癌干细胞相关信号通路及其抑制剂的研究进展

摘 要：乳腺癌干细胞是乳腺癌组织中少数具备自我更新能力与多向分化潜能的细胞，与乳腺癌的发生发展密切相关。目前，乳腺癌治疗后易转移、易复发与乳腺癌干细胞的存在相关。乳腺癌干细胞信号通路在激活乳腺癌细胞功能、乳腺癌调控细胞分化以及控制乳腺癌细胞分裂方面起着关键作用，打破其平衡状态将导致乳腺癌细胞失控性增长及肿瘤发生。针对相应通路进行阻断性靶向治疗可能成为乳腺癌治疗的新视角。全文主要就乳腺癌干细胞相关信号通路及其抑制剂的研究进展进行阐述，以期为乳腺癌患者获得更加有效的临床治疗提供参考。     

IGF-1R基因在伴或不伴糖尿病的乳腺癌组织中的表达及其相关因素

目的:检测IGF-1R基因在伴或不伴糖尿病的乳腺癌组织中的表达,并探讨其与乳腺癌临床病理因素的关系。方法:利用免疫组织化学SP法检测68例不伴糖尿病的乳腺癌组织及相应的癌旁组织中IGF-1R蛋白的表达情况,与34例伴糖尿病的乳腺癌组织及相应的癌旁组织中IGF-1R蛋白的表达情况,并分析其与病人年龄、TNM分期、肿瘤大小及淋巴结转移等临床病理特征之间的相关性。结果:伴或不伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R蛋白的表达水平明显高于其相应的癌旁组织(P＜0.05)。伴或不伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R的表达与肿瘤的大小及TNM分期有关(P＜0.05),而与患者年龄无关。不伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R的表达与患者淋巴结转移状态有关(P＜0.05),而伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R的表达与患者淋巴结转移状态无关(P＞0.05)。结论:IGF-1R基因在乳腺癌组织中的表达显著上调;IGF-1R基因的表达与肿瘤大小、TNM分期有关,而与年龄无关。不伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R的表达与患者淋巴结转移状态有关,而伴糖尿病的乳腺癌组织中IGF-1R的表达与患者淋巴结转移状态无关。     

RAB1A在肿瘤发生发展中的作用研究进展

RAB1A是一种小三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）酶，是内质网和高尔基体之间囊泡转运的重要调节成分，可以在非活性GDP结合形式和活性GTP结合形式之间转化。RAB1A除了在囊泡转运中的作用外，还参与营养感应、信号转导、细胞迁移和自噬调节。RAB1A更多是作为癌基因发挥作用，主要通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）信号通路，调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移。研究表明，RAB1A的异常激活与结直肠癌、HCC、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。本文主要就RAB1A的结构与功能、在肿瘤发生发展中的作用及相关信号通路进行综述。     

Hedgehog信号通路通过协同抑制Cyclin D1增强Let-7a对三阴性乳腺癌肿瘤细胞的抑制作用

目的:研究Hedgehog信号通路在Let-7a抑制三阴性乳腺癌肿瘤进展过程中的作用。方法:应用MTT实验及流式实验检测Hedgehog通路对Let-7a所引起的乳腺癌细胞凋亡的影响。以Western blot实验,luc-assay实验验证Hedgehog信号通路所引起的和Let-7a有关的下游信号通路的变化。免疫荧光实验检测Hedgehog信号通路抑制剂环巴胺引起的Let-7a对乳腺癌干细胞表型改变的影响,免疫组化实验检测Hedgehog通路激活的和Let-7a有关的下游分子在不同分期的乳腺癌组织中的表达。结果:抑制Hedgehog信号通路可以抑制MDA-MB-231细胞和BT-20细胞的增殖,并且有助于增敏Let-7对MDA-MB-231和BT-20细胞的相关作用。Let-7a对TNBC细胞中Cyclin D1水平的抑制作用虽然不是十分显著,但Hedgehog通路抑制剂可以明显增强其相关作用,我们通过Western blot,luc-assay和免疫荧光实验对这一作用进行了验证。此外,研究结果还显示环巴胺可以抑制MDA-MB-231和BT-20细胞中的ALDH1(+)亚群细胞,并可以加强Let-7a对TNBC细胞自我更新能力的抑制作用。结论:Hedgehog通路的抑制剂可以增强Let-7 miRNA在三阴性乳腺癌中所引起的肿瘤抑制作用。     

GIPC mediates the generation of reactive oxygen species and the regulation of cancer cell proliferation by insulin-like growth factor-1/IGF-1R signaling

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)/IGF-1 receptor signaling participates in a variety of cellular processes, including cell survival, growth, and proliferation. Increased expression of IGF-1R and activation of its downstream signaling components have been implicated in human cancers. Although a regulatory role for IGF-1R has been established, the relationship between IGF-1R and its binding partner, GAIP-interacting protein C-terminus (GIPC), in terms of promoting cell proliferation, remains unclear. We found that siRNA-mediated silencing of GIPC expression decreased IGF-1-mediated IGF-1R phosphorylation and cellular proliferation in breast cancer models. IGF-1-mediated cellular proliferation was also inhibited by N-acetylcysteine, which implicates reactive oxygen species generation. siRNA-mediated silencing of GIPC expression also decreased IGF-1-mediated reactive oxygen species generation. Taken together, these data suggest that GIPC contributes to IGF-1-induced cancer cell proliferation via the regulation of reactive oxygen species production.     

三阴性乳腺癌组织中AIF1L低表达及其抑制癌细胞增殖、迁移、侵袭的机制探讨

目的:探究三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）组织中同种异体移植炎症因子 1 样（allograft inflammatory factor-1 like,AIF1L）的表达及其对癌细胞增殖、迁移、侵袭的影响和分子机制。方法:分别选取132例乳腺癌组织和39例癌旁组织标本以及TNBC细胞系MDAMB231进行研究。采用免疫组化染色法验证乳腺癌不同分子分型中AIF1L表达情况。通过构建过表达AIF1L腺病毒载体转染MDAMB231细胞系,采用MTT实验、细胞划痕愈合实验、Transwell实验、细胞伸展实验分别检测AIF1L对TNBC细胞增殖、迁移、侵袭及伸展能力的影响;采用Western blot 法检测AIF1L对FAK-RhoA 信号通路及上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition,EMT）的影响,探究其分子作用机制。结果:乳腺癌组织中AIF1L阳性表达率低于癌旁组织,TNBC组织中AIF1L阳性表达率最低。AIF1L抑制MDAMB231细胞的增殖、迁移、侵袭及伸展能力。AIF1L抑制FAK-RhoA信号通路相关蛋白表达及活性,逆转癌细胞EMT表型。结论:AIF1L在TNBC组织中极低表达,对TNBC细胞生物学功能具有抑制作用,其可能是通过抑制FAK-RhoA信号通路和（或）EMT相关通路进而抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭。     

The metabolic regulator ERRα, a downstream target of HER2/IGF-1R, as a therapeutic target in breast cancer

A genomic signature designed to assess the activity of the estrogen-related receptor alpha (ERRα) was used to?profile more than 800 breast tumors, revealing a shorter disease-free survival in patients with tumors exhibiting elevated receptor activity. Importantly, this signature also predicted the ability of an ERRα antagonist, XCT790, to inhibit proliferation in cellular models of breast cancer. Using a chemical genomic approach, it was determined that activation of the Her2/IGF-1R signaling pathways and subsequent C-MYC stabilization upregulate the expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 beta (PGC-1β), an obligate cofactor for ERRα activity. PGC-1β knockdown in breast cancer cells impaired ERRα signaling and reduced cell proliferation, implicating a functional role for PGC-1β/ERRα in the pathogenesis of breast cancers.     

The GH1/IGF-1 axis polymorphisms and their impact on breast cancer development

The growth hormone 1/insulin-like growth factor-1 (GH1/IGF-1) axis plays an essential role in the development of the breast by regulating cell proliferation, differentiation and apoptosis. Imbalances within this axis lead to an aberrant signalling and recent research has focussed on the overexpression of these growth factors and their involvement in breast cancer development. The increased understanding of the molecular mechanisms and signalling pathways connected to the GH1/IGF-1 axis has provided important insights into aetiology, prevention and therapy for breast cancer. However, to identify the contribution of the GH1/IGF-1 signalling pathway to cancer risk still remains a challenge since the results of various studies are controversial. Here, we discuss the influence of low-penetrance polymorphisms in the genes along the GH1/IGF-1 axis and their impact on hormone levels and cancer risk, especially breast cancer. We point out what is known about the effects of the variants and show how the interaction of genetic variants affects breast cancer risk.     

CDO1通过PI3K/AKT信号通路调控胃癌细胞增殖及细胞周期

目的:探讨半胱氨酸双加氧酶1(CDO1)对胃癌细胞增殖、细胞周期的调控机制。方法:用脂质体法将si-NC组（转染si-NC）、si-CDO1组（转染si-CDO1）、pcDNA组（转染pcDNA）、pcDNA-CDO1组（转染pcDNA-CDO1）、pcDNA-CDO1+DMSO组（转染pcDNA-CDO1并用DMSO处理）、pcDNA-CDO1+IGF-1组（转染pcDNA-CDO1并用IGF-1处理）转染至AKG细胞。用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫印迹（Western blot）、细胞计数试剂盒（CCK-8）、流式细胞术检测细胞CDO1、PI3K、Akt、p-Akt蛋白的表达、细胞增殖、细胞周期。结果:与人胃黏膜上皮细胞GES-1相比，胃腺癌细胞AKG中CDO1的表达明显降低（P<0.05）；与si-NC组相比，si-CDO1组AKG细胞的增殖明显上调，细胞发生明显的S期、G2/M期阻滞，过表达CDO1则具有相反的作用。重要的是，敲减CDO1可上调PI3K/AKT信号通路关键基因PI3K、p-Akt的表达，而过表达CDO1具有相反的作用。激活PI3K/AKT信号通路后，过表达CDO1对胃癌细胞的增殖、细胞周期的调控作用可被部分逆转。结论:CDO1可抑制胃癌细胞的增殖，调控细胞周期，其机制与抑制PI3K/AKT信号通路的活性有关，将为胃癌的治疗提供参考。